Современные аспекты лечебного питания при болезни Вильсона-Коновалова: реалии и перспективы

Резюме

Болезнь Вильсона-Коновалова - наследственное нарушение обмена меди, в основе которого лежит нарушение процесса выведения меди из организма, приводящее к ее избыточному накоплению в печени и головном мозге; относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний. При отсутствии лечения заболевание приводит к ранней инвалидизации и летальному исходу. В статье сравниваются отечественные и зарубежные подходы к диетотерапии при болезни Вильсона-Коновалова. Диета с ограничением продуктов, содержащих медь, не рекомендована как единственный метод терапии. Вопрос о степени ограничения поступления меди с пищевыми продуктами остается спорным. Согласно российским Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова, больным рекомендуется исключение продуктов, содержание меди в которых превышает 0,5 мг/100 г (субпродукты, моллюски, орехи, какао-продукты, грибы, бобовые и некоторые крупы - гречневая, овсяная), в то время как в клинических рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени отсутствуют какие-либо указания на ограничение поступления меди с пищей. Необходимо уделять внимание не только содержанию меди в суточном рационе, но и его качественному составу. Белок - важный компонент диеты пациентов с заболеваниями печени. Согласно рекомендациям ESPEN, рекомендуемое количество белка при хроническом гепатите и циррозе печени - 1,2-1,5 г/кг в сутки. Молочные продукты и белок молочной сыворотки являются хорошими источниками полноценного белка, практически не содержат медь, в связи с чем их можно употреблять без ограничений при болезни Вильсона-Коновалова (при условии нормальной переносимости лактозы и белка молока). Больным следует сократить потребление сахара, рафинированных углеводов и трансжиров. Рацион должен быть подобран в соответствии с пищевым статусом пациента (недостаточность питания, нормальная масса тела, ожирение) и степенью поражения печени (хронический гепатит, цирроз печени). Необходимы дальнейшие поиски индивидуализированной диетотерапии для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова, повышающей эффективность лекарственного лечения.

Ключевые слова:болезнь Вильсона-Коновалова, медь, недостаточность питания

Для цитирования: Барановский А.Ю., Белодедова А.С., Федорова Т.Ф., Пальгова Л.К., Григорьева Е.Ю. Современные аспекты лечебного питания при болезни Вильсона-Коновалова: реалии и перспективы // Вопр. питания. 2019. Т. 88, № 4. С. 12-17. doi: 10.24411/0042-8833-2019-10036

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) - тяжелое наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение процесса выведения меди из организма, приводящее к избыточному накоплению ее в тканях и внутренних органах (прежде всего в печени и головном мозге). Болезнь Вильсона-Коновалова относится к числу наиболее трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим полиморфизмом клинической симптоматики [1]. При отсутствии лечения заболевание приводит к ранней инвалидизации и летальному исходу. Распространенность заболевания, по данным Orphanet, составляет 1-9 случаев на 100 тыс. населения [2].

Этиология

Заболевание обусловлено мутацией гена ATP7B, кодирующего медь-транспортирующую АТФазу 7B, в результате чего нарушается выведение меди из организма. В настоящее время описано более 800 различных мутаций гена ATP7B [3]. В Российской Федерации наиболее распространена мутация His1069Gln. Большинство пациентов являются компаунд-гетерозиготами, т.е. имеют 2 различные мутации в гомологичных хромосомах [2].

Патогенез

Медь - важнейший микроэлемент, кофактор таких ферментов, как цитохром С оксидаза, супероксиддис-мутаза, тирозиназа, моноаминооксидаза и др. [3] Как избыток, так и недостаток меди вреден для организма. В связи с этим обмен меди в организме жестко регулируется. Центральную роль в метаболизме меди занимают медь-транспортирующие АТФазы 7А и 7В, а также белки - транспортеры меди CTR1 и CTR2 [4, 5].

Поступая с пищей в кишечник, медь транспортируется в энтероцит с помощью белка CTR1. Далее, с помощью АТФазы 7А, медь выводится из кишечника в кровоток и поступает сначала в печень, а затем и в головной мозг. В норме избыток меди в печени выводится из организма при помощи АТФазы 7B, которая также участвует в связывании меди с белком церулоплазмином (т.е. в образовании из апоцерулоплазмина функциональноактивного церулоплазмина) [5]. При болезни Вильсона-Коновалова в результате мутации гена АТР7В нарушается процесс выведения меди из организма, в результате она накапливается сначала в ткани печени, а затем и в головном мозге. Также медь накапливается в других органах: почках, селезенке, роговице и хрусталике глаза. В крови повышается уровень свободной меди, не связанной с церулоплазмином; увеличивается экскреция меди с мочой [5].

Клиническая картина

В детском возрасте заболевание проявляется поражением печени, которое может протекать по типу острого или хронического гепатита, цирроза печени и фульминантной печеночной недостаточности (печеночная или абдоминальная форма заболевания).

Неврологическая форма заболевания характерна для взрослых, но может манифестировать и в детском возрасте, проявляется различным спектром неврологических (дизартрия, дисфония, дисфагия, гиперкинезы, наиболее часто - тремор, мозжечковые нарушения), поведенческих и/или психиатрических нарушений, которые могут быть возникать первыми либо одновременно с печеночными симптомами или несколькими годами позже [6].

Диагностика

В 2001 г. на 8-й Международной конференции по болезни Вильсона-Коновалова в Лейпциге была предложена балльная диагностическая шкала для диагностики этого заболевания [7]. Она включает следующие диагностические элементы:

1) определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови;

2) определение экскреции меди с мочой;

3) оценка наличия или отсутствия гемолитической анемии с отрицательной пробой Кумбса;

4) определение содержания меди в ткани печени;

5) оценка наличия колец Кайзера-Фляйшера на роговице глаза;

6) оценка наличия неврологических симптомов или характерных проявлений при магнитно-резонансной томографии головного мозга;

7) молекулярно-генетическая диагностика (обнаружение мутаций гена ATP7B).

Каждому пункту в зависимости от степени выраженности присваивается от 0 до 2 баллов. Диагноз считается подтвержденным при сумме баллов >4.

Лечение

Основными принципами лечения заболевания в настоящее время являются применение медьэлиминирующих препаратов (D-пеницилламин, препараты цинка, триентин), соблюдение строгой диеты со сниженным количеством меди в рационе (≤1 мг/сут) и при необходимости проведение трансплантации печени [8]. Диета с ограничением продуктов, содержащих в существенных количествах медь, не рекомендована как единственный метод терапии [8].

В России для лечения болезни Вильсона-Коновалова в качестве лекарственных препаратов используют D-пеницилламин (купренил) и препараты цинка (цинктерал). Триентин в настоящее время в России не зарегистрирован [2]. При своевременной диагностике и назначении адекватной патогенетической терапии можно достичь длительной ремиссии заболевания.

Подходы к диетотерапии пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова

Большая часть рекомендаций по диете при болезни Вильсона-Коновалова базируется лишь на ограничении меди в рационе, при этом качественному составу рациона питания уделяется крайне мало внимания. Поскольку медь содержится практически во всех пищевых продуктах, полное исключение поступления ее с пищей невозможно. Согласно российским Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова [2], рекомендуется исключение продуктов, в которых содержание меди >0,5 мг/ 100 г (субпродукты, моллюски, орехи, какао-продукты, грибы, бобовые и некоторые крупы - гречневая, овсяная) (см. таблицу). В Клинических рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) отсутствуют какие-либо указания на ограничение поступления меди с пищей, основная роль отводится патогенетической терапии [9]. Согласно клиническим рекомендациям по лечению болезни Вильсона-Коновалова Американской ассоциации по изучению печени (AASL), ограничение продуктов с высоким содержанием меди рекомендуется только в 1-й год терапии [10]. Некоторые зарубежные авторы рекомендуют исключить из рациона питания лишь моллюски и субпродукты [8].

По данным как отечественных [2], так и зарубежных авторов [8], особое внимание уделяется контролю поступления меди с питьевой водой. Если при наличии централизованного водоснабжения контролировать содержание меди в воде не требуется, то при использовании колодцев, скважин и других индивидуальных источников водоснабжения необходимо определять концентрацию меди в воде и при необходимости применять соответствующие фильтры. Следует также избегать приготовления и хранения пищи в медьсодержащей посуде [2].

По данным некоторых авторов, медь хуже усваивается из растительных источников [8]. В частности, фитиновая кислота, содержащаяся в крупах и орехах, мешает усвоению меди. G. Brewer и соавт. еще в 1993 г. высказали потенциальную возможность применения вегетарианской диеты (без исключения из рациона яиц и молочных продуктов) [12]. Однако уже 2001 г. в книге "Болезнь Вильсона" G. Brewer пишет, что строгая диета с ограничением меди в рационе не так важна, и при болезни Вильсона-Коновалова следует исключить из рациона только печень и моллюски [13]. Печень не рекомендуется употреблять в 1-й год начала терапии, далее возможно ее употребление в небольших количествах в течение всей жизни (например, в виде паштета). Моллюски содержат медь в меньшем количестве, чем печень, однако в большем количестве, чем другие продукты, поэтому строгое исключение моллюсков из рациона необходимо в течение 6 мес после начала терапии. Далее возможно их употребление не чаще 1 раза в неделю. Гораздо большее внимание G. Brewer уделяет контролю поступления меди с питьевой водой [13].

Но только ли на ограничении поступления меди с пищей следует делать акцент при подборе диеты для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова? Исследование болезни Вильсона-Коновалова в модели на животных показало, что высококалорийная диета, богатая насыщенными жирами (в том числе трансжирами) и сахаром, значительно увеличивает митохондриальное и гепатоцеллюлярное повреждение клеток печени крыс с выключенным геном АТР7В [14]. Высококалорийная диета, богатая насыщенными жирами и рафинированными углеводами способствует накоплению меди в печени и развитию стеатоза, что приводит к повреждению митохондрий, повышению уровня меди и реактивных форм кислорода, снижению продукции АТФ, а в конечном итоге - к некрозу гепатоцитов и развитию воспаления [14].

Для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова потенциально важно соблюдение диеты с низким содержанием сахара и фруктозы. Фруктоза способствует аккумуляции жира в печени и может усугубить стеатоз, который характерен для поражения печени при болезни Вильсона-Коновалова [15]. Также немаловажно качество употребляемых жиров - избыточное потребление трансжиров может индуцировать повышение печеночных ферментов при болезни Вильсона-Коновалова [15]. Напротив, включение в рацион источников качественных жиров - нерафинированного кокосового [16, 17], нерафинированного оливкового масла [18] и ω-3 полиненасыщенных жирных кислот [19] может быть потенциально полезно для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова. Так, в опытах на животных нерафинированное кокосовое масло уменьшало стеатоз [16] и оказывало гепатопротективное действие [18]. Оливковое масло за счет содержания в нем мононенасыщенных жирных кислот уменьшает стеатоз печени, особенно в сочетании с ω-3 жирными кислотами [19]; оказывает антифибротическое действие [18].

Белок - важный компонент диеты пациентов с заболеваниями печени. Согласно рекомендациям ESPEN, количество белка, рекомендуемое при хроническом гепатите и циррозе печени, - 1,2-1,5 г/кг в сутки [20]. При мальнутриции на фоне хронических заболеваний печени показано применение специальных смесей для энтерального питания (типа "Гепа"), особенно при наличии печеночной энцефалопатии. Смеси типа "Гепа" содержат аминокислоты с разветвленной цепью (ВССА) - валин, лейцин и изолейцин. Разветвленные аминокислоты стимулируют синтез белка и тормозят его распад, вследствие чего уменьшается катаболизм белка и снижается образование аммиака [21]. На российском рынке в настоящее время представлены 2 смеси типа "Гепа": сухая смесь "Нутриэн Гепа" (Нутритек, Россия) и жидкая смесь "Нутрикомп Гепа ликвид" (B. Braun, Германия). Однако применение этих смесей для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова ограничено, так как они содержат медь.

Белковый компонент смесей для энтерального питания может быть представлен белком молочной сыворотки или белками сои. Однако в исследовании на животных показано отрицательное влияние соевого белка на печень крыс с выключенным геном ATP7B - изолят соевого белка индуцировал повреждение клеток печени. Таким образом, включение в рацион продуктов и смесей для энтерального питания, имеющих в своем составе соевый белок, не может быть рекомендовано при болезни Вильсона-Коновалова [22]. Напротив, молочные продукты и белок молочной сыворотки являются источниками полноценного белка и практически не содержат медь [2], в связи с чем их можно употреблять без ограничений при болезни Вильсона-Коновалова (при условии нормальной переносимости лактозы и белка молока).

Ввиду необходимости исключения из рациона продуктов с высоким содержанием меди, тяжелого поражения печени и нервной системы, затруднения глотания вследствие экстрапирамидных нарушений большинство пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова имеют признаки недостаточности питания. Однако изучению пищевого статуса пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова посвящено крайне мало работ. Исследование пищевого статуса 28 пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова продемонстрировало высокую распространенность у них недостаточности питания и необходимость коррекции статуса питания [23].

У 7 из 8 пациентов с хроническим гепатитом и 18 из 20 пациентов с циррозом печени были признаки недостаточности питания.

Заключение

В настоящее время отсутствуют убедительные доказательства целесообразности ограничения в рационе питания при болезни Вильсона-Коновалова растительных источников меди, таких как крупы (гречневая, овсяная), овощи, хлеб из муки грубого помола, макаронные изделия. Необходимо уделять внимание не только содержанию меди в суточном рационе, исключая продукты с очень высоким содержанием меди (субпродукты, моллюски), но и качественному составу рациона. В ежедневный рацион пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова следует включать качественный животный белок (преимущественно за счет молочных продуктов), качественные жиры (кокосовое, оливковое масло и омега-3 жирные кислоты), источники сложных углеводов (картофель, макароны, крупы, хлеб), овощи. Следует сократить потребление сахара, рафинированных углеводов и трансжиров (кондитерские изделия, выпечка на основе маргарина). Рацион должен быть подобран в зависимости от пищевого статуса пациента (недостаточность питания, нормальная масса тела, ожирение) и степени поражения печени (хронический гепатит, цирроз печени). Необходимы дальнейшие поиски индивидуализированной диетотерапии для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова, повышающей эффективность лекарственного лечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Храмова Е. Б., Хорошева Е. Ю., Горохова Н. Е. Трудный диагноз : пациент с болезнью Вильсона-Коновалова // Мед. наука и образование Урала. 2017. № 2. С. 128-131.

2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова (гепатолентику-лярная дегенерация). М., 2015. URL: https://mosgorzdrav.ru/ 6. ru-RU/science/default/download/79.html

3. Балашова М.С., Соловьева О.В., Фастовец С.В., Тулузановс-кая И.Г., Филимонов М.И., Баязутдинова Г.М. и др. Клиническая ценность секвенирования гена ATP7B в диагностике болезни Вильсона-Коновалова // Мед. генетика. 2016. Т. 15, № 7. C. 14-16.

4. Gupta A., Lutsenko S. Human copper transporters: mechanism, role in human diseases and therapeutic potential // Future Med. Chem. 2009. Vol. 1, N 6. P. 1125-1142.

5. Cztonkowska A., Schilsky M.L. Wilson Disease. Handbook of Clinical Neurology. Elsevier, 2017. 248 p.

6. Корой П.В. Болезнь Вильсона-Коновалова. Часть I: Этиология, патогенез, клинические проявления и скрининг // Вестн. молодого ученого. 2014. Т. 7, № 3-4. С. 56-63.

7. Ferenci P., Caca K., Loudianos G., Mieli-Vergani G., Tanner S., Sternlieb I. et al. Diagnosis and phenotypic classification ofWilson disease // Liver Int. 2003. Vol. 23. P. 139-142.

8. Kathawala M., Hirschfield G.M. Insights into the management of Wilson's disease // Ther. Adv. Gastroenterol. 2017. Vol. 10, N 11. P. 889-905.

9. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease // J. Hepatol. 2012. Vol. 56, N 3. P. 671-685. URL: https://doi.org/10.1016/j. jhep.201U1.007

10. Roberts E.A., Schilsky M.L. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update // Hepatology. 2008. Vol. 47. P. 2089-2111.

11. Скурихин И.М., Волгарев М.Н. Химический состав пищевых продуктов. Кн. 2: Справочные таблицы содержания аминокислот, жирных кислот, витаминов, макро- и микроэлементов, органических кислот и углеводов. М. : Агропромиздат, 1987. 360 с.

12. Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurkan V., Dick R., Wang Y., Johnson V. Does a vegetarian diet control Wilson's disease? // J. Am. Coll. Nutr. 1993. Vol. 12. P. 527-530.

13. Brewer G.J. Wilson's Disease: a Clinician's Guide to Recognition, Diagnosis, and Management. Springer, 2001. 190 p.

14. Einer C., Leitzinger C., Lichtmannegger J., Eberhagen C., Rieder T., Borchard S. et al. A high-calorie diet aggravates mitochondrial dysfunction and triggers severe liver damage in Wilson disease rats // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 7, N 7. P. 571-596. URL: https://doi.org/10.1016/jjcmgh.2018.12.005

15. Kieffer D.A., Medici V. Wilson disease: at the crossroads between genetics and epigenetics - a review of the evidence // Liver Res. 2017. Vol. 1. P. 121-130.

16. Narayanankutty A., Palliyil D.M., Kuruvilla K., Raghavamenon A.C. Virgin coconut oil reverses hepatic steatosis by restoring redox homeostasis and lipid metabolism in male Wistar rats // J. Sci. Food Agric. 2018. Vol. 98. P. 1757-1764.

17. Otuechere C.A., Madarikan G., Simisola T., Bankole O., Osho A. Virgin coconut oil protects against liver damage in albino rats challenged with the anti-folate combination, trimethoprim-sulfamethoxazole // J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2014. Vol. 25. P. 249-253.

18. Soto-Alarcon S.A., Valenzuela R., Valenzuela A., Videla L.A. Liver protective effects of extra virgin olive oil: interaction between its chemical composition and the cell-signaling pathways involved in protection // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2018. Vol. 18. P. 75-84.

19. Valenzuela R., Espinosa A., Llanos P., Hernandez-Rodas M.C., Barrera C., Vergara D. et al. Anti-steatotic effects of an n-3 LCPU-FA and extra virgin olive oil mixture in the liver of mice subjected to high-fat diet // Food Funct. 2016. Vol. 7. P. 140.

20. Plauth M., Cabre E., Riggio O. et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: liver disease // Clin. Nutr. 2006. Vol. 25, N 2. P. 285-294.

21. Лященко Ю.Н. Смеси для энтерального питания в России // Экспер. и клин. гастроэнтерология. 2009. № 2. C. 134-147.

22. Yonezawa K., Nakagama H., Tajima R. Effects of soy protein isolate on LEC rats, a model of Wilson disease: mechanisms underlying enhancement of liver cell damage // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. Vol. 302, N 2. P. 271-274.

23. Жигальцова О.А., Лихачев С.А., Плешко И.В. Статус питания у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова// Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2011. № 4. C. 10.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»