Современные аспекты лечебного питания при болезни Вильсона-Коновалова: реалии и перспективы

Резюме

Болезнь Вильсона-Коновалова - наследственное нарушение обмена меди, в основе которого лежит нарушение процесса выведения меди из организма, приводящее к ее избыточному накоплению в печени и головном мозге; относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний. При отсутствии лечения заболевание приводит к ранней инвалидизации и летальному исходу. В статье сравниваются отечественные и зарубежные подходы к диетотерапии при болезни Вильсона-Коновалова. Диета с ограничением продуктов, содержащих медь, не рекомендована как единственный метод терапии. Вопрос о степени ограничения поступления меди с пищевыми продуктами остается спорным. Согласно российским Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова, больным рекомендуется исключение продуктов, содержание меди в которых превышает 0,5 мг/100 г (субпродукты, моллюски, орехи, какао-продукты, грибы, бобовые и некоторые крупы - гречневая, овсяная), в то время как в клинических рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени отсутствуют какие-либо указания на ограничение поступления меди с пищей. Необходимо уделять внимание не только содержанию меди в суточном рационе, но и его качественному составу. Белок - важный компонент диеты пациентов с заболеваниями печени. Согласно рекомендациям ESPEN, рекомендуемое количество белка при хроническом гепатите и циррозе печени - 1,2-1,5 г/кг в сутки. Молочные продукты и белок молочной сыворотки являются хорошими источниками полноценного белка, практически не содержат медь, в связи с чем их можно употреблять без ограничений при болезни Вильсона-Коновалова (при условии нормальной переносимости лактозы и белка молока). Больным следует сократить потребление сахара, рафинированных углеводов и трансжиров. Рацион должен быть подобран в соответствии с пищевым статусом пациента (недостаточность питания, нормальная масса тела, ожирение) и степенью поражения печени (хронический гепатит, цирроз печени). Необходимы дальнейшие поиски индивидуализированной диетотерапии для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова, повышающей эффективность лекарственного лечения.

Ключевые слова:болезнь Вильсона-Коновалова, медь, недостаточность питания

Для цитирования: Барановский А.Ю., Белодедова А.С., Федорова Т.Ф., Пальгова Л.К., Григорьева Е.Ю. Современные аспекты лечебного питания при болезни Вильсона-Коновалова: реалии и перспективы // Вопр. питания. 2019. Т. 88, № 4. С. 12-17. doi: 10.24411/0042-8833-2019-10036

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) - тяжелое наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение процесса выведения меди из организма, приводящее к избыточному накоплению ее в тканях и внутренних органах (прежде всего в печени и головном мозге). Болезнь Вильсона-Коновалова относится к числу наиболее трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим полиморфизмом клинической симптоматики [1]. При отсутствии лечения заболевание приводит к ранней инвалидизации и летальному исходу. Распространенность заболевания, по данным Orphanet, составляет 1-9 случаев на 100 тыс. населения [2].

Этиология

Заболевание обусловлено мутацией гена ATP7B, кодирующего медь-транспортирующую АТФазу 7B, в результате чего нарушается выведение меди из организма. В настоящее время описано более 800 различных мутаций гена ATP7B [3]. В Российской Федерации наиболее распространена мутация His1069Gln. Большинство пациентов являются компаунд-гетерозиготами, т.е. имеют 2 различные мутации в гомологичных хромосомах [2].

Патогенез

Медь - важнейший микроэлемент, кофактор таких ферментов, как цитохром С оксидаза, супероксиддис-мутаза, тирозиназа, моноаминооксидаза и др. [3] Как избыток, так и недостаток меди вреден для организма. В связи с этим обмен меди в организме жестко регулируется. Центральную роль в метаболизме меди занимают медь-транспортирующие АТФазы 7А и 7В, а также белки - транспортеры меди CTR1 и CTR2 [4, 5].

Поступая с пищей в кишечник, медь транспортируется в энтероцит с помощью белка CTR1. Далее, с помощью АТФазы 7А, медь выводится из кишечника в кровоток и поступает сначала в печень, а затем и в головной мозг. В норме избыток меди в печени выводится из организма при помощи АТФазы 7B, которая также участвует в связывании меди с белком церулоплазмином (т.е. в образовании из апоцерулоплазмина функциональноактивного церулоплазмина) [5]. При болезни Вильсона-Коновалова в результате мутации гена АТР7В нарушается процесс выведения меди из организма, в результате она накапливается сначала в ткани печени, а затем и в головном мозге. Также медь накапливается в других органах: почках, селезенке, роговице и хрусталике глаза. В крови повышается уровень свободной меди, не связанной с церулоплазмином; увеличивается экскреция меди с мочой [5].

Клиническая картина

В детском возрасте заболевание проявляется поражением печени, которое может протекать по типу острого или хронического гепатита, цирроза печени и фульминантной печеночной недостаточности (печеночная или абдоминальная форма заболевания).

Неврологическая форма заболевания характерна для взрослых, но может манифестировать и в детском возрасте, проявляется различным спектром неврологических (дизартрия, дисфония, дисфагия, гиперкинезы, наиболее часто - тремор, мозжечковые нарушения), поведенческих и/или психиатрических нарушений, которые могут быть возникать первыми либо одновременно с печеночными симптомами или несколькими годами позже [6].

Диагностика

В 2001 г. на 8-й Международной конференции по болезни Вильсона-Коновалова в Лейпциге была предложена балльная диагностическая шкала для диагностики этого заболевания [7]. Она включает следующие диагностические элементы:

1) определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови;

2) определение экскреции меди с мочой;

3) оценка наличия или отсутствия гемолитической анемии с отрицательной пробой Кумбса;

4) определение содержания меди в ткани печени;

5) оценка наличия колец Кайзера-Фляйшера на роговице глаза;

6) оценка наличия неврологических симптомов или характерных проявлений при магнитно-резонансной томографии головного мозга;

7) молекулярно-генетическая диагностика (обнаружение мутаций гена ATP7B).

Каждому пункту в зависимости от степени выраженности присваивается от 0 до 2 баллов. Диагноз считается подтвержденным при сумме баллов >4.

Лечение

Основными принципами лечения заболевания в настоящее время являются применение медьэлиминирующих препаратов (D-пеницилламин, препараты цинка, триентин), соблюдение строгой диеты со сниженным количеством меди в рационе (≤1 мг/сут) и при необходимости проведение трансплантации печени [8]. Диета с ограничением продуктов, содержащих в существенных количествах медь, не рекомендована как единственный метод терапии [8].

В России для лечения болезни Вильсона-Коновалова в качестве лекарственных препаратов используют D-пеницилламин (купренил) и препараты цинка (цинктерал). Триентин в настоящее время в России не зарегистрирован [2]. При своевременной диагностике и назначении адекватной патогенетической терапии можно достичь длительной ремиссии заболевания.

Подходы к диетотерапии пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова

Большая часть рекомендаций по диете при болезни Вильсона-Коновалова базируется лишь на ограничении меди в рационе, при этом качественному составу рациона питания уделяется крайне мало внимания. Поскольку медь содержится практически во всех пищевых продуктах, полное исключение поступления ее с пищей невозможно. Согласно российским Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова [2], рекомендуется исключение продуктов, в которых содержание меди >0,5 мг/ 100 г (субпродукты, моллюски, орехи, какао-продукты, грибы, бобовые и некоторые крупы - гречневая, овсяная) (см. таблицу). В Клинических рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) отсутствуют какие-либо указания на ограничение поступления меди с пищей, основная роль отводится патогенетической терапии [9]. Согласно клиническим рекомендациям по лечению болезни Вильсона-Коновалова Американской ассоциации по изучению печени (AASL), ограничение продуктов с высоким содержанием меди рекомендуется только в 1-й год терапии [10]. Некоторые зарубежные авторы рекомендуют исключить из рациона питания лишь моллюски и субпродукты [8].

По данным как отечественных [2], так и зарубежных авторов [8], особое внимание уделяется контролю поступления меди с питьевой водой. Если при наличии централизованного водоснабжения контролировать содержание меди в воде не требуется, то при использовании колодцев, скважин и других индивидуальных источников водоснабжения необходимо определять концентрацию меди в воде и при необходимости применять соответствующие фильтры. Следует также избегать приготовления и хранения пищи в медьсодержащей посуде [2].

По данным некоторых авторов, медь хуже усваивается из растительных источников [8]. В частности, фитиновая кислота, содержащаяся в крупах и орехах, мешает усвоению меди. G. Brewer и соавт. еще в 1993 г. высказали потенциальную возможность применения вегетарианской диеты (без исключения из рациона яиц и молочных продуктов) [12]. Однако уже 2001 г. в книге "Болезнь Вильсона" G. Brewer пишет, что строгая диета с ограничением меди в рационе не так важна, и при болезни Вильсона-Коновалова следует исключить из рациона только печень и моллюски [13]. Печень не рекомендуется употреблять в 1-й год начала терапии, далее возможно ее употребление в небольших количествах в течение всей жизни (например, в виде паштета). Моллюски содержат медь в меньшем количестве, чем печень, однако в большем количестве, чем другие продукты, поэтому строгое исключение моллюсков из рациона необходимо в течение 6 мес после начала терапии. Далее возможно их употребление не чаще 1 раза в неделю. Гораздо большее внимание G. Brewer уделяет контролю поступления меди с питьевой водой [13].

Но только ли на ограничении поступления меди с пищей следует делать акцент при подборе диеты для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова? Исследование болезни Вильсона-Коновалова в модели на животных показало, что высококалорийная диета, богатая насыщенными жирами (в том числе трансжирами) и сахаром, значительно увеличивает митохондриальное и гепатоцеллюлярное повреждение клеток печени крыс с выключенным геном АТР7В [14]. Высококалорийная диета, богатая насыщенными жирами и рафинированными углеводами способствует накоплению меди в печени и развитию стеатоза, что приводит к повреждению митохондрий, повышению уровня меди и реактивных форм кислорода, снижению продукции АТФ, а в конечном итоге - к некрозу гепатоцитов и развитию воспаления [14].

Для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова потенциально важно соблюдение диеты с низким содержанием сахара и фруктозы. Фруктоза способствует аккумуляции жира в печени и может усугубить стеатоз, который характерен для поражения печени при болезни Вильсона-Коновалова [15]. Также немаловажно качество употребляемых жиров - избыточное потребление трансжиров может индуцировать повышение печеночных ферментов при болезни Вильсона-Коновалова [15]. Напротив, включение в рацион источников качественных жиров - нерафинированного кокосового [16, 17], нерафинированного оливкового масла [18] и ω-3 полиненасыщенных жирных кислот [19] может быть потенциально полезно для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова. Так, в опытах на животных нерафинированное кокосовое масло уменьшало стеатоз [16] и оказывало гепатопротективное действие [18]. Оливковое масло за счет содержания в нем мононенасыщенных жирных кислот уменьшает стеатоз печени, особенно в сочетании с ω-3 жирными кислотами [19]; оказывает антифибротическое действие [18].

Белок - важный компонент диеты пациентов с заболеваниями печени. Согласно рекомендациям ESPEN, количество белка, рекомендуемое при хроническом гепатите и циррозе печени, - 1,2-1,5 г/кг в сутки [20]. При мальнутриции на фоне хронических заболеваний печени показано применение специальных смесей для энтерального питания (типа "Гепа"), особенно при наличии печеночной энцефалопатии. Смеси типа "Гепа" содержат аминокислоты с разветвленной цепью (ВССА) - валин, лейцин и изолейцин. Разветвленные аминокислоты стимулируют синтез белка и тормозят его распад, вследствие чего уменьшается катаболизм белка и снижается образование аммиака [21]. На российском рынке в настоящее время представлены 2 смеси типа "Гепа": сухая смесь "Нутриэн Гепа" (Нутритек, Россия) и жидкая смесь "Нутрикомп Гепа ликвид" (B. Braun, Германия). Однако применение этих смесей для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова ограничено, так как они содержат медь.

Белковый компонент смесей для энтерального питания может быть представлен белком молочной сыворотки или белками сои. Однако в исследовании на животных показано отрицательное влияние соевого белка на печень крыс с выключенным геном ATP7B - изолят соевого белка индуцировал повреждение клеток печени. Таким образом, включение в рацион продуктов и смесей для энтерального питания, имеющих в своем составе соевый белок, не может быть рекомендовано при болезни Вильсона-Коновалова [22]. Напротив, молочные продукты и белок молочной сыворотки являются источниками полноценного белка и практически не содержат медь [2], в связи с чем их можно употреблять без ограничений при болезни Вильсона-Коновалова (при условии нормальной переносимости лактозы и белка молока).

Ввиду необходимости исключения из рациона продуктов с высоким содержанием меди, тяжелого поражения печени и нервной системы, затруднения глотания вследствие экстрапирамидных нарушений большинство пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова имеют признаки недостаточности питания. Однако изучению пищевого статуса пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова посвящено крайне мало работ. Исследование пищевого статуса 28 пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова продемонстрировало высокую распространенность у них недостаточности питания и необходимость коррекции статуса питания [23].

У 7 из 8 пациентов с хроническим гепатитом и 18 из 20 пациентов с циррозом печени были признаки недостаточности питания.

Заключение

В настоящее время отсутствуют убедительные доказательства целесообразности ограничения в рационе питания при болезни Вильсона-Коновалова растительных источников меди, таких как крупы (гречневая, овсяная), овощи, хлеб из муки грубого помола, макаронные изделия. Необходимо уделять внимание не только содержанию меди в суточном рационе, исключая продукты с очень высоким содержанием меди (субпродукты, моллюски), но и качественному составу рациона. В ежедневный рацион пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова следует включать качественный животный белок (преимущественно за счет молочных продуктов), качественные жиры (кокосовое, оливковое масло и омега-3 жирные кислоты), источники сложных углеводов (картофель, макароны, крупы, хлеб), овощи. Следует сократить потребление сахара, рафинированных углеводов и трансжиров (кондитерские изделия, выпечка на основе маргарина). Рацион должен быть подобран в зависимости от пищевого статуса пациента (недостаточность питания, нормальная масса тела, ожирение) и степени поражения печени (хронический гепатит, цирроз печени). Необходимы дальнейшие поиски индивидуализированной диетотерапии для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова, повышающей эффективность лекарственного лечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Храмова Е. Б., Хорошева Е. Ю., Горохова Н. Е. Трудный диа- 4. гноз : пациент с болезнью Вильсона-Коновалова // Мед. наука и образование Урала. 2017. № 2. С. 128-131.

2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике 5. и лечению болезни Вильсона-Коновалова (гепатолентику-лярная дегенерация). М., 2015. URL: https://mosgorzdrav.ru/ 6. ru-RU/science/default/download/79.html

3. Балашова М.С., Соловьева О.В., Фастовец С.В., Тулузановс-кая И.Г., Филимонов М.И., Баязутдинова Г.М. и др. Клиниче- 7. ская ценность секвенирования гена ATP7B в диагностике болезни Вильсона-Коновалова // Мед. генетика. 2016. Т. 15, № 7. C. 14-16.

4. Gupta A., Lutsenko S. Human copper transporters: mechanism, role in human diseases and therapeutic potential // Future Med. Chem. 2009. Vol. 1, N 6. P. 1125-1142.

5. Cztonkowska A., Schilsky M.L. Wilson Disease. Handbook of Clinical Neurology. Elsevier, 2017. 248 p.

6. Корой П.В. Болезнь Вильсона-Коновалова. Часть I: Этиология, патогенез, клинические проявления и скрининг // Вестн. молодого ученого. 2014. Т. 7, № 3-4. С. 56-63.

7. Ferenci P., Caca K., Loudianos G., Mieli-Vergani G., Tanner S., Sternlieb I. et al. Diagnosis and phenotypic classification ofWilson disease // Liver Int. 2003. Vol. 23. P. 139-142.

8. Kathawala M., Hirschfield G.M. Insights into the management of Wilson's disease // Ther. Adv. Gastroenterol. 2017. Vol. 10, N 11. P. 889-905.

9. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease // J. Hepatol. 2012. Vol. 56, N 3. P. 671-685. URL: https://doi.org/10.1016/j. jhep.201U1.007

10. Roberts E.A., Schilsky M.L. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update // Hepatology. 2008. Vol. 47. P. 2089-2111.

11. Скурихин И.М., Волгарев М.Н. Химический состав пищевых продуктов. Кн. 2: Справочные таблицы содержания аминокислот, жирных кислот, витаминов, макро- и микроэлементов, органических кислот и углеводов. М. : Агропромиздат, 1987. 360 с.

12. Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurkan V., Dick R., Wang Y., Johnson V. Does a vegetarian diet control Wilson's disease? // J. Am. Coll. Nutr. 1993. Vol. 12. P. 527-530.

13. Brewer G.J. Wilson's Disease: a Clinician's Guide to Recognition, Diagnosis, and Management. Springer, 2001. 190 p.

14. Einer C., Leitzinger C., Lichtmannegger J., Eberhagen C., Rieder T., Borchard S. et al. A high-calorie diet aggravates mitochondrial dysfunction and triggers severe liver damage in Wilson disease rats // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 7, N 7. P. 571-596. URL: https://doi.org/10.1016/jjcmgh.2018.12.005

15. Kieffer D.A., Medici V. Wilson disease: at the crossroads between genetics and epigenetics - a review of the evidence // Liver Res. 2017. Vol. 1. P. 121-130.

16. Narayanankutty A., Palliyil D.M., Kuruvilla K., Raghavamenon A.C. Virgin coconut oil reverses hepatic steatosis by restoring redox homeostasis and lipid metabolism in male Wistar rats // J. Sci. Food Agric. 2018. Vol. 98. P. 1757-1764.

17. Otuechere C.A., Madarikan G., Simisola T., Bankole O., Osho A. Virgin coconut oil protects against liver damage in albino rats challenged with the anti-folate combination, trimethoprim-sulfamethoxazole // J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2014. Vol. 25. P. 249-253.

18. Soto-Alarcon S.A., Valenzuela R., Valenzuela A., Videla L.A. Liver protective effects of extra virgin olive oil: interaction between its chemical composition and the cell-signaling pathways involved in protection // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2018. Vol. 18. P. 75-84.

19. Valenzuela R., Espinosa A., Llanos P., Hernandez-Rodas M.C., Barrera C., Vergara D. et al. Anti-steatotic effects of an n-3 LCPU-FA and extra virgin olive oil mixture in the liver of mice subjected to high-fat diet // Food Funct. 2016. Vol. 7. P. 140.

20. Plauth M., Cabre E., Riggio O. et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: liver disease // Clin. Nutr. 2006. Vol. 25, N 2. P. 285-294.

21. Лященко Ю.Н. Смеси для энтерального питания в России // Экспер. и клин. гастроэнтерология. 2009. № 2. C. 134-147.

22. Yonezawa K., Nakagama H., Tajima R. Effects of soy protein isolate on LEC rats, a model of Wilson disease: mechanisms underlying enhancement of liver cell damage // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. Vol. 302, N 2. P. 271-274.

23. Жигальцова О.А., Лихачев С.А., Плешко И.В. Статус питания у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2011. № 4. C. 10.

References

1. Hramova E.B., Horosheva E.Yu., Gorohova N.E. Difficult diagnosis: patient with Wilson disease. Meditsinskaya nauka i obrazovaniye Urala [Medical Science and Education of the Urals]. 2017; (2): 128-31. (in Russian)

2. Russian clinical guidelines of diagnosis and treatment of Wilson disease. Moscow, 2015. URL: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/ 15. default/download/79.html (in Russian)

3. Balashova M.S., Solov'eva O.V., Fastovets S.V., Tuluzanovskaya I.G., Filimonov M.I., Bayazutdinova G.M., et al. The clinical value 16. of ATP7B sequencing in the diagnosis of Wilson's disease. Meditsin-skaya genetika [Medical Genetics]. 2016; 15 (7): 14-6. (in Russian)

4. Gupta A., Lutsenko S. Human copper transporters: mechanism, role in human diseases and therapeutic potential. Future Med Chem. 17. 2009; 1 (6): 1125-42.

5. Czfonkowska A., Schilsky M.L. Wilson disease. Handbook of clinical neurology. Elsevier, 2017: 248 p.

6. Koroy P.V. Wilson disease. Part I: Etiology, pathogenesis, clinical manifestations and screening. Vestnik molodogo uchenogo [Bulletin of Young Scientist]. 2014; 7 (3-4): 56-63. (in Russian)

7. Ferenci P., Caca K., Loudianos G., Mieli-Vergani G., Tanner S., Sternlieb I., et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int. 2003; 23: 139-42.

8. Kathawala M., Hirschfield G.M. Insights into the management of Wilson's disease. Ther Adv Gastroenterol. 2017; 10 (11): 889-905.

9. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol. 2012; 56 (3): 671-85. URL: https://doi.org/10.1016/jjhep.2011.11.007

10. Roberts E.A., Schilsky M.L. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008; 47: 2089-111.

11. Skurihin I.M., Volgarev M.N. The chemical composition of food. Book 2: Reference tables of the content of amino acids, fatty acids, vitamins, macro-and microelements, organic acids and carbohydrates. Moscow: Agropromizdat, 1987: 360 p. (in Russian)

12. Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurkan V., Dick R., Wang Y., Johnson V. Does a vegetarian diet control Wilson's disease? J Am Coll Nutr. 1993; 12: 527-30.

13. Brewer G.J. Wilson's disease: a clinician's guide to recognition, diagnosis, and management. Springer, 2001: 190 p.

14. Einer C., Leitzinger C., Lichtmannegger J., Eberhagen C., Rieder T., Borchard S., et al. A high-calorie diet aggravates mitochondrial dysfunction and triggers severe liver damage in Wilson disease rats. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019; 7 (7): 571-96. URL: https:// doi.org/10.1016/j.jcmgh.2018.12.005

15. Kieffer D.A., Medici V. Wilson disease: at the crossroads between genetics and epigenetics - a review of the evidence. Liver Res. 2017; 1: 121-30.

16. Narayanankutty A., Palliyil D.M., Kuruvilla K., Raghavamenon A.C. Virgin coconut oil reverses hepatic steatosis by restoring redox homeostasis and lipid metabolism in male Wistar rats. J Sci Food Agric. 2018; 98: 1757-64.

17. Otuechere C.A., Madarikan G., Simisola T., Bankole O., Osho A. Virgin coconut oil protects against liver damage in albino rats challenged with the anti-folate combination, trimethoprim-sulfamethoxazole. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2014; 25: 249-53.

18. Soto-Alarcon S.A., Valenzuela R., Valenzuela A., Videla L.A. Liver protective effects of extra virgin olive oil: interaction between its chemical composition and the cell-signaling pathways involved in protection. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2018; 18: 75-84.

19. Valenzuela R., Espinosa A., Llanos P., Hernandez-Rodas M.C., Barrera C., Vergara D., et al. Anti-steatotic effects of an n-3 LCPUFA and extra virgin olive oil mixture in the liver of mice subjected to high-fat diet. Food Funct. 2016; 7: 140.

20. Plauth M., Cabre E., Riggio O., et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition: liver disease. Clin Nutr. 2006; 25 (2): 285-94.

21. Ljashhenko Yu.N. Enteral nutrition formulations in Russia. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastoenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology]. 2009; (2): 134-47. (in Russian)

22. Yonezawa K., Nakagama H., Tajima R. Effects of soy protein isolate on LEC rats, a model of Wilson disease: mechanisms underlying enhancement of liver cell damage. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 302 (2): 271-4.

23. Zhigal'cova O.A., Lihachev S.A., Pleshko I.V. Nutritional status of patients with Wilson disease. Gastroenterologiya Sankt-Peterburga [Gastroenterology of Saint Petersburg]. 2011; (4): 10. (in Russian)