Показатели редокс-статуса у подростков-монголоидов при развитии экзогенно-конституционального ожирения и жирового гепатоза

Резюме

Предполагается, что в прогрессировании ожирения, осложненного жировым гепатозом, у подростков значительная роль отводится реакциям окисли­тельного стресса на фоне выраженной недостаточности антиоксидантных факторов. Однако остается вне поля зрения исследователей такой важ­ный фактор, как этническая принадлежность пациента, которая является важным элементом при разработке персонализированного подхода в лечении и профилактике заболеваний. В связи с этим цель настоящего исследования -изучение изменений процессов липопероксидации - антиоксидантной защиты у подростков-монголоидов с экзогенно-конституциональным ожирением, ослож­ненным жировым гепатозом. Обследованы 18 мальчиков-подростков с жировым гепатозом на фоне экзогенно-конституционального ожирения I степени (средний возраст - 13,8±2,2 года); 38 мальчиков-подростков с экзогенно-конституциональным ожирением без изменений печени (средний возраст - 13,4±2,2 года) и 37 практически здоровых подростков (контрольная группа) (средний воз­раст - 15,1±0,9 года). Все обследуемые по этнической принадлежности отно­сились к монголоидам. В работе использовались спектрофотометрические и флюориметрические методы исследования. Результаты исследования свиде­тельствуют о высокой интенсивности липопероксидных реакций у мальчиков-монголоидов с ожирением и жировым гепатозом относительно показателей лиц из контрольной группы: увеличение содержания в плазме крови соединений с ненасыщенными двойными связями (р<0,001), диеновых конъюгатов (p=0,0012), кетодиенов и сопряженных триенов (р<0,0001), при отсутствии значимых различий в уровне ТБК-активных продуктов. В системе антиоксидантной защиты у пациентов данной группы регистрировались увеличенные значения общей антиокислительной активности в плазме крови (р=0,0023), актив­ности супероксиддисмутазы в эритроцитах (р=0,0072), свидетельствующие об активации компенсаторных реакций, при сниженных уровнях жирорас­творимых витаминов - α-токоферола (р<0,0001) и ретинола (р=0,0011) - в плазме крови, окисленной формы глутатиона (р=0,0083) в эритроцитах. Выраженная недостаточность жирорастворимых витаминов - α-токоферола и ретинола - у пациентов с жировым гепатозом отмечалась и в сравнении с пациентами без морфологических изменений печени. Таким образом, подросткам-монголоидам с экзогенно-конституциональным ожирением и жировым гепатозом можно рекомендовать в дополнение к основной метаболической терапии использовать препараты антиоксидантного действия.

Ключевые слова:ожирение, жировой гепатоз, окислительный стресс, а-токоферол, ретинол, подростки

Вопр. питания. 2018. Т. 87, № 5. С. 13-19. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10048.

Приоритетное направление в сохранении здоровья пациента - использование персонализированного подхода, заключающегося в индивидуальной оценке и соответствующей коррекции выявленных метаболи­ческих нарушений [1]. В настоящее время считается доказанным необходимость учета этнической прина­длежности пациента при постановке диагноза, проведе­нии дифференцированных оздоровительных программ и лечебных мероприятий [2-5].

Результаты многочисленных клинических исследова­ний последних лет свидетельствуют о возрастании забо­леваемости экзогенно-конституциональным ожирением в подростковом возрасте [6-8]. Наличие данного за­болевания рассматривают как основной фактор риска развития во взрослом возрасте различных хронических патологий, таких как метаболический синдром, сахар­ный диабет 1 типа, артериальная гипертензия, сердечно­сосудистые расстройства, что в свою очередь возводит в ряд первостепенных задач разработку новых принципов лечения и профилактики ожирения у подростков [9, 10]. Ряд зарубежных исследователей относят избыточную массу тела и ожирение к сложным, многофакторным и мультигенным расстройствам, которые тесно связаны с особенностями психосоциально-культурной среды [11, 12].

Одним из ключевых патогенетических звеньев раз­вития данной нозологии является активация реакций окислительного стресса, снижение поступления в орга­низм экзогенных антиоксидантов алиментарным путем в совокупности с избыточным поступлением жиров и углеводов при недостаточном их расходовании, а также гипокинезия с ее низким уровнем биологичес­кого окисления [13-16].

Неалкогольную жировую болезнь печени рассматри­вают как печеночное проявление метаболического син­дрома, в связи с чем ее распространенность напрямую связывают с ростом ожирения среди населения [17]. Согласно МКБ-10 жировой гепатоз (ЖГ; неалкоголь­ная жировая болезнь печени, стеатоз печени, жировая инфильтрация, жировое перерождение печени) - это состояние, при котором более 5% массы печени состав­ляет жир, преимущественно триглицериды. Наличие активного воспалительного процесса, помимо избыточ­ного накопления жиров, свидетельствует о прогрессировании заболевания - неалкогольном стеатогепатите, который значительно усиливает риск развития цирроза печени, печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [18]. У пациентов с ЖГ регист­рируют характерные для метаболического синдрома инсулинорезистентность и гипертриглицеридемию [19, 20]. С целью уменьшения действия основного патогенети­ческого фактора (инсулинорезистентности) используют различные методики коррекции избыточной массы тела, в том числе с помощью липотропных препаратов и антиоксидантов [21, 22]. В связи с этим для данной категории больных представляется целесообразным не только ис­следование изменений в системе липопероксидация -антиоксидантная защита (ПОЛ-АОЗ), но и применение комплекса антиоксидантов, подобранных строго индиви­дуально, с учетом характера обнаруженного дисбаланса в прооксидантно-антиоксидантной системе [23, 24]. Кроме того, при проведении подобных исследований важным представляется учет этнического фактора, на который обычно не обращают внимания. Между тем этническая разница метаболизма липидов и ПОЛ-АОЗ показана во многих исследованиях [2, 3, 5, 18, 25].

Цель настоящего исследования - изучение изменений процессов липопероксидации - антиоксидантной защиты у подростков-монголоидов с экзогенно-конституциональным ожирением, в том числе с осложненным ЖГ.

Материал и методы

Обследованы 18 мальчиков-монголоидов подрост­кового возраста (13-17 лет, средний возраст - 13,8± 2,2 года) с ЖГ на фоне экзогенно-конституционального ожирения (ЭКОЖ) I степени. Для сравнения были использованы данные 38 мальчиков-монголоидов с ЭКОЖ (средний возраст - 13,4±2,2 года) и 37 прак­тически здоровых подростков-монголоидов с нормаль­ными весо-ростовыми показателями (средний возраст -15,1±0,9 года), составивших контрольную группу. Кон­трольная группа была сформирована в ходе плано­вого ежегодного осмотра детей и подростков, для ее формирования были отобраны практически здоровые дети, не имеющие в анамнезе хронических заболеваний и не болевшие в течение 3 мес, предшествующих ос­мотру и забору крови.

Все пациенты основных групп находились на ста­ционарном лечении ожирения в ГАУЗ "Детская рес­публиканская клиническая больница" Министерства здравоохранения Республики Бурятия (Улан-Удэ). Кри­терии включения подростков в группу с ЭКОЖ: избыток массы тела более 95-го перцентиля для данного роста, возраста и пола; отсутствие на момент включения в исследование и, по меньшей мере, за 1 мес до него острых или обострения хронических заболева­ний. Критериями исключения были симптоматичес­кие и генетические формы ожирения, а также прием лекарственных препаратов, которые могли бы ока­зать влияние на массу тела и оцениваемые метабо­лические параметры. Критерии диагностики ЖГ: экзогенно-конституциональное ожирение, диффузные изменения печени по данным ультразвукового обсле­дования и компьютерной томографии органов брюш­ной полости, отсутствие цитолиза (активность аланин- и аспартатаминотрансферазы не увеличена) и исключе­ние инфекционной этиологии гепатита. Кровь забирали в соответствии с существующими требованиями утром натощак из локтевой вены. Всем подросткам проводили общеклиническое обследование, включающее сбор анамнестических данных, объективное обследование, анализ антропометрических данных [масса тела, рост, индекс массы тела (ИМТ)], выявление ожирения с помо­щью оценки Z-score (программный продукт WHO Anthro, версия 3.2.2, январь 2011), измерение артериального давления, оценку пищевого статуса и определение в сы­воротке крови концентрации общего холестеринаи триглицеридов, проведение теста толерантности к глюкозе.

Исследование проведено в соответствии с Хельсинк­ской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (1964, 2013 ред.) и одобрено Комитетом по биомедицин­ской этике при ФГБНУ "Научный центр проблем здоро­вья семьи и репродукции человека" (выписка из прото­кола заседания № 5 от 16.05.2016).

Интенсивность процессов ПОЛ оценивали по содер­жанию в плазме крови ненасыщенных двойных свя­зей, первичных продуктов - диеновых конъюгатов (ДК) и вторичных - кетодиенов (КД) и сопряженных триенов (СТ), определяемых методом И.А. Волчегорского [26], основанным на интенсивном поглощении конъюгированных диеновых структур гидроперекисей липидов в областях 220, 232, 278 нм. Содержание ТБК-активных продуктов в плазме крови определяли в реакции с тиобарбитуровой кислотой флуориметрическим методом [27]. Общую антиокислительную активность (АОА) в плазме крови оценивали по методу Г.И. Клебанова и соавт. [28]. Для оценки общей АОА использовали модельную сис­тему, представляющую собой суспензию липопротеидов желтка куриных яиц, позволяющую оценить способность сыворотки крови тормозить накопление ТБК-активных продуктов в суспензии. ПОЛ индуцировали добавле­нием FeSO4 x 7H2O. Концентрацию α-токоферола и рети­нола в плазме крови оценивали по методу Р.Ч. Черняускене и соавт. [29] после омыления проб в присутствии больших количеств аскорбиновой кислоты путем экс­тракции неомыляющихся липидов гексаном с последу­ющим флуориметрическим определением содержания α-токоферола возб= 294 нм, λизл=330 нм) и ретинола. возб= 335, λизл=460 нм). Референтные значения для групп подросткового возраста составляют: 7-21 мкмоль/л для α-токоферола; 0,70-1,71 мкмоль/л для ретинола [30]. Содержание восстановленного (GSH), окислен­ного глутатиона (GSSG) [31] и активности супероксид-дисмутазы (СОД) [32] определяли флуориметрически в эритроцитах. Измерения проводили на спектрофлюорофотометре "Shimadzu RF-1501" (Shimadzu, Япония), состоящего из 2 блоков: спектрофотометра UV-1650PC и спектрофлуориметра RF-1501.

Статистическую обработку полученных результатов, распределение показателей, определение границ нор­мального распределения проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.1 StatSoft Inc., США (правообладатель лицензии - ФГБНУ "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека"). Для проверки статистической гипотезы разности средних зна­чений использован критерий Манна-Уитни. Выбранный критический уровень значимости равнялся 5% (0,05).

Результаты и обсуждение

Анализ антропометрических данных у мальчиков-подростков с ЭКОЖ и пациентов с ЖГ показал ста­тистически значимое увеличение основных показате­лей: массы тела (р<0,001), отношения масса тела/рост (р<0,001) и ИМТ (р<0,001) в обеих группах пациентов в сравнении с группой контроля. При этом статисти­чески значимых различий между группами больных не отмечено (табл. 1). Таким образом, исследуемые клинические группы по основным антропометрическим показателям были сопоставимы между собой.

Оценка активности липопероксидных реакций у маль­чиков-монголоидов c ЖГ свидетельствовала об уве­личении содержания соединений с ненасыщенными двойными связями относительно контрольной группы (р<0,001), при этом данный показатель был ниже по сравнению с таковым у лиц из группы с ЭКОЖ (р=0,0037) (табл. 2). В изменении концентрации первичных продук­тов липопероксидации - ДК обнаруживалась сходная тенденция: повышенный уровень относительно пара­метра подростков из контрольной группы (р=0,0012) и более низкий в сравнении с показателем детей из группы с ЭКОЖ =0,0003).

Содержание вторичных продуктов ПОЛ - КД и СТ было одинаково повышенным относительно контроля как у пациентов с ЖГ(р<0,0001), так и с ЭКОЖ (p<0,0001). Уровень конечных продуктов липопероксидации (ТБК-активных продуктов) статистически не изменялся в группе с ЖГ по сравнению с контролем (p>0,05), но при этом был ниже от­носительно показателя подростков с ЭКОЖ (p=0,0250).

В ранее проведенных исследованиях установлено, что при ожирении отмечается повышенная интенсив­ность свободнорадикальных реакций, способствующих накоплению токсичных продуктов ПОЛ [16, 23]. Дан­ным изменениям редокс-статуса в условиях ЖГ могут способствовать развивающиеся метаболические на­рушения печени с чрезмерным накоплением липидов в гепатоцитах [17]. Закономерное усиление свободнорадикального окисления печеночных липидов ведет к уве­личению содержания свободных жирных кислот, сниже­нию скорости их окисления в митохондриях, повышению уровня триглицеридов, холестерина в крови и т.д. [21]. Отмечают также гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкин-6, интерлейкин-8 [33]. Следствием данных патологических реакций являются некроз гепатоцитов, развитие воспалительной клеточной инфильтрации, последующая активация фиброгенеза [17, 21, 33]. Таким образом, избыточное накопление токсичных продуктов липопероксидации может усугублять уже имеющиеся повреждения, предшествуя появлению более серьезных сдвигов со стороны обмена веществ.

В параметрах системы АОЗ у мальчиков-монголои­дов c ЖГ регистрировались разнонаправленные изме­нения относительно показателей лиц из контрольной группы: увеличенные значения общей АОА (p=0,0023), супероксиддисмутазной активности (p=0,0072), а также сниженные уровни жирорастворимых витаминов -α-токоферола (p<0,0001) и ретинола (p=0,0011), окис­ленной формы глутатиона (p=0,0083). Статистически значимых различий в отношении восстановленной формы глутатиона не выявлено (p>0,05). При этом у пациентов с ЖГ также отмечалось значительное сни­жение витаминов α-токоферола (p<0,0001) и ретинола (p<0,0001) относительно данных группы с ЭКОЖ. Известно, что показатели системы АОЗ являются значимым диагностическим критерием адаптационных реакций организма [25, 34]. Возрастание значений общей АОА как интегрального показателя системы АОЗ у подрост­ков-монголоидов с ожирением и ЖГ может свидетельс­твовать об активации компенсаторных реакций в данной группе пациентов, что также подтверждается повышен­ной активностью у них основного антиоксидантного фермента - СОД. В то же время у таких пациентов наблю­дается выраженный дефицит витаминов-антиоксидантов -α-токоферола и ретинола (см. табл. 2). Известно, что α-токоферол и ретинол являются природными антиоксидантами и необходимыми факторами питания [34, 35]. Так, α-токоферол обладает высокой мембранозащитной и антимутагенной активностью, причем, взаимодействуя с природными антиоксидантами других классов, высту­пает в качестве важнейшего регулятора окислительного гомеостаза клеток и тканей [34]. Антиокислительная функция ретинола выражается в защите биомембран от повреждений активными формами кислорода [35]. Известно, что печень является основным депо жиро- и во­дорастворимых витаминов, вследствие чего можно пред­полагать снижение их содержания при поражении печени и их соответствующий дефицит на системном уровне, что и было подтверждено в данном исследовании.

Заключение

Выявленные изменения в редокс-статусе у подростков-монголоидов с ЭКОЖ и ЖГ свидетельствуют о высокой активности процессов липопероксидации и выраженной недостаточности витаминов-антиоксидантов у пациентов данной группы. Полученные результаты позволяют обос­новать целесообразность назначения в комплексном лечении пациентов с ЖГ, помимо курсов метаболической терапии, препаратов антиоксидантного действия.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутс­твие конфликтов интересов.

Литература

1. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Тутельян В.А. Гене­тические подходы к персонализации питания // Вопр. питания. 2012. Т. 81, № 6. С. 4-11.

2. Колесникова Л.И., Даренская М.А., Гребенкина Л.А. и др. Осо­бенности состояния антиоксидантной системы у здоровых лиц основных этнических групп Прибайкалья // Вопр. питания. 2012. Т. 81, № 3. С. 46-51.

3. Kolesnikova L.I., Darenskaya M.A., Grebenkina L.A. et al. Gender differences in parameters of lipid metabolism and of level of antioxidants in groups of juveniles - the Even and the Europeans // J. Evol. Biochem. Physiol. 2014. Vol. 50, N 1. Р. 34-41.

4. Kolesnikova L.I., Darenskaya M.A., Grebenkina L.A. et al. Activity of lipid peroxidation in infertile women from different populations // Bull. Exp. Biol. Med. 2012. Vol. 154, N 2. Р. 203-205.

5. Kolesnikova L.I., Kolesnikov S.I., Darenskaya M.A. et al. Lipid status and predisposing genes in patients with diabetes mellitus type 1 from various ethnic groups // Bull. Exp. Biol. Med. 2015. Vol. 160, N 2. P. 278-280.

6. Тутельян В.А., Батурин А.К., Конь И.Я. и др. Распространенность ожирения и избыточной массы тела среди детского населения РФ: мультицентровое исследование // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014. Т. 93, № 5. С. 28-31.

7. Колосов Ю.А., Колесников С.И., Анищенко А.П. и др. Избыточная масса тела и ожирение у детей, подростков и взрослых: при­чины развития и факторы риска // Патогенез. 2016. Т. 14, 4. С. 9-14.

8. Pollack H.A. The problem of obesity // J. Health Polit. Policy Law. 2016. Vol. 41, N 3. P. 451-452.

9. Kirk S., Armstrong S., King E. et al. Establishment of the pediatric obesity weight evaluation registry: a national research collaborative for identifying the optimal assessment and treatment of pediatric obesity // Child. Obes. 2017. Vol. 13, N 1. P. 9-17.

10. Мохорт Т.В., Шишко Е.И. Аксиомы и парадоксы ожирения и мета­болического синдрома // Мед. новости. 2016. 5 (260). С. 10-16.

11. Camacho S., Ruppel A. Is the calorie concept a real solution to the obesity epidemic? // Glob. Health Action. 2017. Vol. 10, N 1. Article ID 1289650.

12. Heymsfield S.B., Wadden T.A. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376. P. 254-266.

13. Кулешова К., Давыдов В.В. Особенности проявления оксидативного стресса и состояние антиоксидантной системы у подрост­ков разного возраста с ожирением, осложненным инсулинорезистентностью и без нее // Биомед. химия. 2014. Т. 60, Вып. 2. С. 264-274.

14. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J. Clin. Invest. 2017. Vol. 114, N 12. P. 1752-1761.

15. Бекезин В.В. Окислительный стресс на фоне ожирения - ран­ний маркер метаболического синдрома у детей и подростков (обзорная статья) // Смоленский мед. альманах. 2016. № 3. С. 6-13.

16. Darenskaya M.A., Gavrilova O.A., Rychkova L.V. et al. The assessment of oxidative stress intensity in adolescents with obesity by the integral index // Int. J. Biomed. 2018. Vol. 8, N 1. P. 37-41.

17. Короткая Н.Н., Бекезин В.В., Борсуков А.В. и др. Эфеективность применения фосфоглива у детей подросткового возраста с жировым гепатозом // Вестн. Смоленской гос. мед. акад. 2017. Т. 16, 2. С. 107-113.

18. Marion A.W., Baker A.J., Dhawan A. Fatty liver disease in children // Arch. Dis. Child. 2004. Vol. 89, N 7. P. 648-652.

19. Angulo P. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease // Nutr. Rev. 2007. Vol. 65, Suppl. 1. P. S57-S63.

20. Sheth S.G., Chopra S. Epidemiology, clinical features, and diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in adults. UpToDate. Waltham, MA, 2017.

21. Mehta K., Van Thiel D.H., Shah N. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and the role of antioxidants // Nutr. Rev. 2002. Vol. 60, N 9. P. 289-293.

22. Lirussi F., Azzalini L., Orando S. et al. Antioxidant supplements for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. Vol. 1. CD004996.

23. Darenskaya M.A., Rychkova L.V., Kolesnikov S.I., Gavrilova O.A., Kravtsova O.V., Grebenkina L.A. et al. Oxidative stress parameters in adolescent boys with exogenous-constitutional obesity // Free Radic. Biol. Med. 2017. Vol. 112. P. 129-130.

24. Kolesnikova L.I., Semyonova N.V., Grebenkina L.A. et al. Integral indicator of oxidative stress in human blood // Bull. Exp. Biol. Med. 2014. Vol. 157, N 6. Р. 715-717.

25. Kolesnikova L.I., Darenskaya M.A., Grebenkina L.A. et al. Adaptive reactions of lipid metabolism in indigenous and non-indigenous female individuals of Tofalarian population living under extreme environmental conditions // J. Evol. Biochem. Physiol. 2014. Vol. 50, N 5. P. 392-398.

26. Волчегорский И.А., Налимов А.Г., Яровинский Б.Г. и др. Сопос­тавление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстра­ктах крови // Вопр. мед. химии. 1989. Т. 35, № 1. С. 127-131.

27. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. Анализ мето­дов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // Вопр. мед. химии. 1987. № 1. С. 118-122.

28. Клебанов Г.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О. и др. Оценка АОА плазмы крови с применением желточных липопротеидов // Лаб. дело. 1988. № 5. С. 59-60.

29. Черняускене Р.Ч., Варшкявичене З.З., Грибаускас П.С. Одновре­менное определение концентраций витаминов Е и А в сыворотке крови // Лаб. дело. 1984. № 6. С. 362-365.

30. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы. М. : АЛЕВ-В, 2003. 670 с.

31. Hisin P.J., Hilf R. Fluorоmetric method for determination of oxidized and reduced glutathione in tissues // Anal. Biochem. 1976. Vol. 74. P. 214-226.

32. Misra H.P., Fridovich I. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase // J. Biol. Chem. 1972. Vol. 247. P. 3170-3175.

33. Cullough A.J. Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis // J. Clin. Gastroenterol. 2006. Vol. 40, suppl. 1. P. 17-29.

34. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Мазо В.К. Витамины и окис­лительный стресс // Вопр. питания. 2013. Т. 82, 3. С. 11-18.

35. Дадали В.А., Тутельян В.А., Дадали Ю.В. и др. Каротиноиды. Био­логическая активность // Вопр. питания. 2011. Т. 80, 4. С. 4-18.

References

1. Baturin A.K., Sorokina E.Yu., Pogozheva A.V., Tutelyan V.A. Genetic approaches to personalization of nutrition. Voprosy pitaniia [Prob­lems of Nutrition]. 2012; 81 (6): 4-11. (in Russian)

2. Kolesnikova L.I., Darenskaya M.A., Grebenkina L.A., et al. Features of the state of the antioxidant system in healthy individuals of the main ethnic groups of the Baikal region. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2012; 81 (3): 46-51. (in Russian)

3. Kolesnikova L.I., Darenskaya M.A., Grebenkina L.A., et al. Gender differences in parameters of lipid metabolism and of level of anti-oxidants in groups of juveniles - the Even and the Europeans. J Evol Biochem Physiol. 2014; 50 (1): 34-41.

4. Kolesnikova L.I., Darenskaya M.A., Grebenkina L.A., et al. Activity of lipid peroxidation in infertile women from different populations. Bull Exp Biol Med. 2012; 154 (2): 203-5.

5. Kolesnikova L.I., Kolesnikov S.I., Darenskaya M.A., et al. Lipid status and predisposing genes in patients with diabetes mellitus type 1 from various ethnic groups. Bull Exp Biol Med. 2015; 160 (2): 278-80.

6. Tutelyan V.A., Baturin A.K., Kon I.Ya. The prevalence of obesity and overweight among the Russian children's population: a multicentre study. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo [Pediatrics Journal named after G.N. Speransky]. 2014; 93 (5): 28-31. (in Russian)

7. Kolosov Yu.A., Kolesnikov S.I., Anischenko A.P. Overweight and obesity in children, adolescents and adults: causes of development and risk factors. Patogenez [Pathogenesis]. 2016; 14 (4): 9-14. (in Russian)

8. Pollack H.A. The problem of obesity. J Health Polit Policy Law. 2016; 41 (3): 451-2.

9. Kirk S., Armstrong S., King E., et al. Establishment of the pediatric obesity weight evaluation registry: a national research collaborative for identifying the optimal assessment and treatment of pediatric obesity. Child Obes. 2017; 13 (1): 9-17.

10. Mokhort T.V., Shishko E.I. Axioms and paradoxes of obesity and metabolic syndrome. Meditsinskie novosti [Medical News]. 2016; 5 (260): 10-6. (in Russian)

11. Camacho S., Ruppel A. Is the calorie concept a real solution to the obesity epidemic? Glob Health Action. 2017; 10 (1): 1289650.

12. Heymsfield S.B., Wadden T.A. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity. N Engl J Med. 2017; 376: 254-66.

13. Kuleshova K., Davydov V.V. Features of manifestation of oxida-tive stress and the state of the antioxidant system in adolescents of different ages with obesity, complicated by insulin resistance and without it. Biomeditsinskaya khimiya [Biomedical Chemistry]. 2014; 60 (2): 264-74. (in Russian)

14. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest. 2017; 114 (12): 1752-61.

15. Bekezin V.V. Oxidative stress on obesity - an early marker of meta­bolic syndrome in children and adolescents (review article). Smolenskiy meditsinskiy al'manakh [Smolensk Medical Almanac]. 2016; (3): 6-13. (in Russian)

16. Darenskaya M.A., Gavrilova O.A., Rychkova L.V., et al. The assess­ment of oxidative stress intensity in adolescents with obesity by the integral index. Int J Biomed. 2018; 8 (1): 37-41.

17. Korotkaya N.N., Bekezin V.V., Borsukov A.V. Efficiency fosfogliva application in adolescents with fatty hepatosis. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoj akademii [Bulletin of the Smolensk State Medical Academy]. 2017; 16 (2): 107-13. (in Russian)

18. Marion A.W., Baker A.J., Dhawan A. Fatty liver disease in children. Arch Dis Child. 2004; 89 (7): 648-52.

19. Angulo P. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Rev. 2007; 65 (1): S57-63.

20. Sheth S.G., Chopra S. Epidemiology, clinical features, and diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in adults. UpToDate. Waltham, MA, 2017.

21. Mehta K., Van Thiel D.H., Shah N., et al. Nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis and the role of antioxidants. Nutr Rev. 2002; 60 (9): 289-93.

22. Lirussi F., Azzalini L., Orando S., et al. Antioxidant supplements for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; 1: CD004996.

23. Darenskaya M.A., Rychkova L.V., Kolesnikov S.I., et al. Oxidative stress parameters in adolescent boys with exogenous-constitutional obesity. Free Rad Biol Med. 2017; 112: 129-30.

24. Kolesnikova L.I., Semyonova N.V., Grebenkina L.A., et al. Integral indicator of oxidative stress in human blood. Bull Exp Biol Med. 2014; 157 (6): 715-7.

25. Kolesnikova L.I., Darenskaya M.A., Grebenkina L.A., et al. Adaptive reactions of lipid metabolism in indigenous and non-indigenous female individuals of Tofalarian population living under extreme environmental conditions. J Evol Biochem Physiol. 2014; 50 (5): 392-8.

26. Volchegorsky I.A., Nalimov A.G., Yarovinskiy B.G., et al. A com­parison of various approaches to the determination of lipid peroxidation products in heptane-isopropanol extracts of blood. Voprosy meditsinskoy khimii [Problems of Medical Chemistry]. 1989; 35 (1): 127-31. (in Russian)

27. Gavrilov V.B., Gavrilova A.R., Mazhul L.M. Analysis of methods for determining products of peroxide oxidation of lipids in blood serum according to the test with thiobarbituric acid. Voprosy meditsinskoy khimii [Problems of Medical Chemistry]. 1987; (1): 118-22. (in Russian)

28. Klebanov G.I., Babenkova I.V., Teselkin Yu.O., et al. Evaluation of AOA of blood plasma using yolk lipoproteins Laboratornoe delo [Laboratory Work]. 1988; (5): 59-60. (in Russian)

29. Chernyauskene R.C., Varshkyavichene Z., Gribauskas P.S. Simul­taneous determination of the concentrations of vitamins E and A in serum. Laboratornoe delo [Laboratory Work]. 1984; (6): 362-5. (in Russian)

30. Rebrov V.G., Gromova O.A. Vitamins and microelements. Moscow: ALEV-V, 2003: 670 p. (in Russian)

31. Hisin P.J., Hilf R. Fluorоmetric method for determination of oxi­dized and reduced glutathione in tissues. Anal Biochem. 1976; 74: 214-26.

32. Misra H.P., Fridovich I. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase. J Biol Chem. 1972; 247: 3170-5.

33. Cullough A.J. Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol. 2006; 40 (1): 17-29.

34. Kodentsova V.M., Vrzhesinskaya O.A., Mazo V.K. Vitamins and oxidative stress. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2013; 82 (3): 11-8. (in Russian)

35. Dadali V.A., Tutelyan V.A., Dadali Yu.V., et al. Carotenoids. Biological activity. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2011; 80 (4): 4-18. (in Russian)