В последние годы в питании населения России все большее место занимают морепродукты, в том числе отечественного производства. Однако они могут содержать и высокотоксичные соединения - фикотоксины, являющиеся природными загрязнителями морепродуктов, продуцируемыми морскими водорослями. Известно, что около 5000 видов водорослей (в основном это динофлагелляты и диатомовые водоросли) способны к продукции фикотоксинов [1].
Фикотоксины могут вызывать острые пищевые отравления, сопровождающиеся специфичной для различных групп фикотоксинов клинической картиной. В соответствии с установленными данными фикотоксины ежегодно являются причиной от 50 тыс. до 500 тыс. случаев пищевых отравлений в мире. Смертность при отравлениях фикотоксинами от общего числа отравлений составляет 1,5%. Кроме того, фикотоксины цитотоксичны, нейротоксичны, а некоторые из них обладают канцерогенными свойствами. В то же время технологическая обработка не приводит к полному разрушению фикотоксинов [1, 2].
В Российской Федерации случаи отравлений фикотоксинами в настоящее время не зарегистрированы. Данная ситуация объясняется недостаточной осведомленностью медицинского персонала и некачественным сбором эпидемиологического анамнеза о возможности отравления фикотоксинами при употреблении в пищу морепродуктов, неспецифичностью клинической картины отравления при поступлении малых доз токсинов, отсутствием высокоэффективных прецизионных и селективных методов выявления и количественного определения некоторых фикотоксинов в морепродуктах, ограниченным перечнем фикотоксинов, регламентируемых в морепродуктах. Морепродукты, поступающие из других стран, законодательство которых предусматривает достаточно жесткий контроль за этой группой контаминантов, могут содержать фикотоксины в количествах, не превышающих установленные регламенты.
Несмотря на то что во многих странах мира уже организован мониторинг за загрязнением гидробионтов фикотоксинами [3, 4], в России еще не в полной мере сформирована нормативная и методическая база в отношении этих загрязнителей. В настоящее время законодательством Евразийского экономического союза в морепродуктах регламентируется содержание 3 фикотоксинов: сакситоксина, домоевой и окадаиковой кислот. В то же время международным законодательством и законодательством ряда стран регламентируются и некоторые другие фикотоксины [4-7]. Одной из таких групп фикотоксинов является йессотоксин и его производные.
Йессотоксин и широкий спектр его производных выделены из диатомовых водорослей (Protoceratium reticulatum), динофлагеллятов, или динофитовых водорослей (Gonyaulax cf. Spinifera), одноклеточных бурых водорослей (Lingulodinium polyedrum) и беспозвоночных организмов, питающихся этими водорослями [8].
Йессотоксин является полиэфиром, состоящим из 11 смежных эфирных колец, ненасыщенной боковой цепи и 2 эфиров сульфата. Известно более 90 производных йессотоксина. Однако только несколько десятков были полностью идентифицированы (рис. 1). Наиболее часто определяемыми в составе морепродуктов производными йессотоксина являются: 1a-гомо-йессотоксин, 45-гидрокси-йессотоксин и 45-гидрокси-1a-гомо-йессотоксин. Йессотоксины представляют собой термостабильные соединения, и их количество не снижается в процессе термообработки моллюсков [8, 9].
Биологическая характеристика йессотоксинов
Йессотоксины имеют низкую степень абсорбции из желудочно-кишечного тракта [10], а данные о распределении йессотоксинов в тканях высших животных и путях их экскреции отсутствуют. Некоторое время йессотоксины относились к группе диарейных токсинов, однако проведенные в дальнейшем исследования возможного влияния йессотоксинов на активность щелочной фосфатазы показали, что данная группа токсинов не является ингибиторами этого фермента, что позволило исключить их из группы диарейных токсинов [8].
Йессотоксины в концентрации 10-6 М индуцируют увеличение содержания кальция в цитоплазме изолированных лимфоцитов человека до 70 нМ в течение 2 мин. При этом установлено, что при добавлении в среду тапсигаргина (индуктора стресса эндоплазматического ретикулума) йессотоксины ингибируют кальциевые каналы и препятствуют поступлению кальция в лимфоциты человека. Следовательно, йессотоксины могут регулировать поступление кальция в цитоплазму клеток в зависимости от различных условий [8, 9].
Нарушение поступления кальция в клетку, в свою очередь, влияет на кальций-кальмодулиновую систему, что отражается на гомеостазе организма в целом. Изменения концентрации внутриклеточного Ca2+-связывающего белка можно считать ранним индикатором неврологических нарушений, вызванных йессотоксинами. Аналогичное воздействие йессотоксинов отмечено на движение ионов кальция через клеточные мембраны в изолированных митохондриях при воздействии йессотоксина в концентрации 10-7 М. Этот эффект наблюдается при наличии в клетке микромолярных концентраций кальция. Влияние йессотоксина на проницаемость клеточных мембран подтверждена и в экспериментах на культуре интактных клеток печени крыс (in situ) при воздействии токсина в концентрации 10-7-10-6 М [8, 11].
При инкубации изолированных лимфоцитов человека с йессотоксином в концентрации 10-6-10-5 М изменяется активность фосфодиэстеразы и содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Было показано, что йессотоксин в клетках лимфоцитов индуцирует двухфазное изменение концентрации цАМФ -начальное увеличение с последующим относительным снижением - в течение нескольких минут после добавления токсина в культуру клеток. Эксперименты, проводимые с ингибиторами фосфодиэстеразы, позволили предположить, что наиболее вероятными мишенями йессотоксина являются Ca2+/кальмодулин-зависимые фосфодиэстеразы I типа. Механизм, приводящий к активации фосфодиэстеразы йессотоксином, включает начальное увеличение содержания кальция в цитозоле клетки, доступного для кальций-зависимой фосфодиэстеразы I типа, с последующим снижением внутриклеточной концентрации цАМФ [12, 13]. Показано, что при воздействии йессотоксина в концентрации 10-6-10-5 М наблюдалось увеличение на 15-25% активности фосфодиэстеразы в нервных клетках головного мозга быков [12]. Предполагается, что функции лимфоцитов ингибируются агентами, которые увеличивают внутриклеточную концентрацию цАМФ [14]. Было также установлено, что концентрации токсина, вызывающие снижение внутриклеточного содержания цАМФ, вызывали увеличение продуцирования интерлейкина-2 в лимфоцитах после 20-часового воздействия, что подтверждает предположение о том, что йессотоксин может влиять на функционирование лимфоцитов [12]. В экспериментах на клетках макрофагов линии J774 мышей было подтверждено влияние йессотоксинов на иммунную систему, что выражалось в повышении количества цитокинов за счет усиления экспрессии кодирующих их генов [15].
Йессотоксин влияет и на процессы клеточной адгезии. Данное влияние осуществляется через E-кадгерин, который относится к кальций-зависимым белкам клеточной адгезии. Он осуществляет механизмы регулировки межклеточной адгезии, клеточной подвижности и пролиферации эпителиальных клеток, нарушает проницаемость клеточной мембраны, является лигандом для интегрированного рецептора альфа-E/бета-7. Домен E-кадгерина CTF2 стимулирует неамилоидную деградацию предшественника β-амилоида (APP), являющегося трансмембранным белком 1-го типа, ингибирует образование продуктов его амилоидного распада -С-концевых пептидов (С99 и С83), что в свою очередь может негативно повлиять на когнитивные функции организма [16-18]. Дефрагментация E-кадгерина наблюдалась после воздействия йессотоксином и на эпителиальные клетки кишечника человека в концентрации 10-10-10-9 М [19].
Было проведено несколько исследований in vitro с целью выяснения механизмов действия йессотоксина на клеточном уровне. Эти эксперименты подтвердили результаты морфологических исследований и показали высокую цитотоксичность йессотоксина.
Йессотоксин увеличивает активность каспазы 3 и 7 в клетках HeLa, снижает порог проницаемости митохондриальных мембран гепатоцитов крыс, вызывает нарушение цитоскелета культуры клеток нейронов мозжечка и далее их апоптоз. На культурах клеток позвоночных животных показано, что эти эффекты связаны с уменьшением фагоцитарной активности и ингибирования созревания фагосом в макрофагальных клетках линии J774 [1, 20, 21].
Экспериментальные данные, полученные с использованием культур клеток IPLB-LdFB и NIH3T3, продемонстрировали, что при воздействии йессотоксина микрофиламенты F-актина постепенно деполимеризуются в течение 48 ч. Кроме того, показано, что лизосомы являются первым клеточным компонентом, повреждаемым йессотоксином вследствие увеличения концентрации Ca2+, что в конечном итоге способствует деполимеризации актина [1, 22-24].
В настоящее время общий механизм действия йессотоксина до конца не изучен. Вместе с тем имеющиеся данные о влиянии йессотоксина на кальций-кальмодулиновую систему позволяют предположить, что он воздействует на целый ряд процессов в организме человека.
Так, имеются данные о влиянии йессотоксина на активность фосфодиэстеразы (PDEs), уровень кальция и активность якорного домена митохондриальной киназы А, представляющего собой протеиновый комплекс (AKAPs). Определяющим для активации цАМФ является локализация фактора активации, состоящего из протеинового комплекса митохондриальной киназы А, фосфодиэстеразы и протеинкиназы А (AKAP-PDE-PKA) [20, 24]. Установлено существование нескольких видов AKAPs: ассоциированный с нейронами - AKAP 79, с органеллами - AKAP 149, с рецепторами мембран - AKAP 250, с матриксом нуклеотидов - AKAP 95. После инкубации культуры клеток лейкемии К-562 в присутствии йессотоксина в цитозоле наблюдалось значительное снижение количества AKAP 149, что приводило к гибели клеток. Напротив, в свежевыделенных лимфоцитах человека уровень AKAP 149 значительно повышался после их инкубации в присутствии токсина, что приводило к сохранению жизнеспособности клеток [20, 22-26].
Были проведены исследования по изучению ключевой роли комплекса AKAP-149-PKA-PDE4A в развитии эффектов воздействия йессотоксина. После инкубации культуры клеток в присутствии йессотоксина в течение 24 ч комплекс AKAP-149-PKA-PDE4A был локализован в плазматической мембране и наблюдалась активация процессов апоптоза. После 48 ч воздействия йессотоксина на культуру клеток данный комплекс локализовался в нуклеотидах. При этом процессы апоптоза не развивались. Данные эффекты не наблюдались в случае отсутствия AKAP 149 или PDE4A [20].
Протеинкиназа С - фермент, играющий роль в большом количестве биологических процессов, в том числе в качестве активатора и ингибитора апоптоза. Активация и транслокация в плазматическую мембрану цитозольной протеинкиназы С связаны в основном с уровнем содержания тау-белка (TAY) и β-амилоида [27]. Однако было показано, что при воздействии йессотоксина на нейроны головного мозга, имеющие мутацию, которая определяет развитие болезни Альцгеймера, активность протеинкиназы С не связана с изменением активности фосфодиэстеразы и фосфокиназы А [11]. Таким образом, цАМФ, кальций, фосфодиэстераза, фосфокиназа С и AKAP 149, так же как и митохондрии, вовлечены в механизм действия йессотоксина [21, 28] (рис. 2).
Возможность развития апоптоза при поступлении йессотоксина была установлена в культуре клеток нейробластомы BE(2)-M17 [1]. Позже такие сообщения появились в отношении различных типов клеток, таких как опухолевые клетки линии HeLa S3, нейроны головного мозга, миобласты линии L6 и BC3H1, фибробласты мышей линии NIH3T3, культура клеток почек (линия MDCK) и молочной железы (линия MCF-7), культуры клеток, выделенных из клеток печени больного гепатоцеллюлярной карциномой (линии HepG2, Bel7402 и HL7702) [1, 21-24, 28]. При этом уже через 24 ч после введения йессотоксина наблюдалась активация апоптоза на культуре клеток лейкемии линии K-562 [26].
Показано, что йессотоксин имеет выраженную цитотоксичность к линии тучных клеток базофильной лейкемии крыс RBL-2H3, участвующих в процессах воспаления, что может играть ключевую роль в развитии апоптоза. Вместе с тем введение йессотоксина мышам в дозах от 30 до 100 мкг на 1 кг массы тела с привитой меланомой, вызываемой линиями клеток RBL-2H3 и B16F10, способствовало уменьшению опухоли. Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования йессотоксина для лечения и/или предупреждения нарушений обмена веществ и онкопатологий [29].
Принимая во внимание имеющиеся данные об активации процессов апоптоза при поступлении йессотоксинов, можно сделать вывод о том, что индукция гибели клетки включает в данном случае все 3 механизма: апоптоз, параптоз и аутофагию (рис. 3) [21, 28].
Имеются сведения об иммунорегуляторной функции йессотоксина по отношению к клеткам EL-4 Т-лимфоцитов. В данном случае отмечена обратимая регуляция Т-клеток при помощи активации рецепторного комплекса [30, 31]. С другой стороны, так же как и в случае с лекарственными препаратами, йессотоксин, воздействуя на цАМФ, снижает в культуре Т-клеток человека уровень интерлейкина-2 [32]. В то же время высвобождение цитокинов, таких как TNF-α, активируется в макрофагальных клетках линии J774 мышей. При этом токсин способствует снижению фагоцитарной активности [33]. В то же время в другом эксперименте у подопытных мышей в условиях стресса был отмечен рост фагоцитарной активности [1, 34]. В этом случае в процесс были вовлечены межклеточный кальций и цАМФ [1, 35]. При введении мышам токсина внутрибрюшинно отмечались структурные изменения клеток тимуса и иммунокомпетентных клеток [1]. Таким образом, в клетках млекопитающих йессотоксин способен воздействовать на иммунную систему и/или иммунный ответ организма. Ключевую роль в формировании этого ответа имеет комплекс цAMФ/фосфокиназа А/фосфодиэстераза, которые также играют важную роль в активации воспалительного процесса в клетках (например, в тучных клетках) [23, 28].
Йессотоксин также может индуцировать неапоптотическую гибель клеток в культуре миобластов ВС3Н1, первичных кортикальных нейронах и клетках глиомы [36, 37]. Недавно было установлено, что йессотоксин индуцирует митотическую катастрофу и генетические изменения, которые могут представлять интерес для контроля роста раковых опухолей [15, 19, 38]. При воздействии йессотоксина на клетки глиомы наблюдались изменения в липидном и углеводном метаболизме клетки [37, 39], при этом выявлялось увеличение содержания холестерина [39]. Нарушение регуляции обмена липидов в клетках глиомы под воздействием токсина объясняется, по-видимому, стрессом, оказываемым на эндоплазматический ретикулум. Это оказывает воздействие на содержание холестерина и затем кальция в цитозоле. Стресс, оказываемый воздействием токсина на клетки, индуцирует увеличение скорости метаболизма в митохондриях [39].
Ранее сообщалось, что после воздействия йессотоксина в поджелудочной железе и печени наблюдалась элиминация жира и, таким образом, высказывается предположение о потенциальной возможности его использования в лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с нарушением метаболизма липидов и глюкозы [40].
Токсичность йессотоксина
Результаты исследований острой токсичности йессотоксина и его аналогов при внутрибрюшинном введении для мышей суммированы в таблице. Острая токсичность самого йессотоксина при этом пути введения варьирует от 100 до 500-750 мкг на 1 кг массы тела [22, 43-46]. Причины таких расхождений до настоящего времени не выяснены. На наш взгляд, разница значений токсичности для различных видов йессотоксинов зависит от особенностей их химической структуры. Данные о токсичности йессотоксинов для других видов животных практически отсутствуют.
В некоторых странах при обнаружении йессотоксинов в пищевой продукции применяются следующие коэффициенты пересчета для определения токсической эквивалентности (TEF): йессотоксин - 1; 1a-гомо-йессотоксин - 1; 45-гидрокси-йессотоксин - 1 и 45-гид-рокси-1a-гомо-йессотоксин - 0,5. Данные коэффициенты используются в качестве временной меры ввиду отсутствия достаточного количества информации о токсичности различных видов йессотоксинов [22, 44].
Проводимые экспериментальные исследования не выявили никаких значительных гистоморфологических изменений, вызванных введением йессотоксина мышам как при пероральном, так и при парентеральном введении. В остром и подостром эксперименте показано, что основным органом-мишенью является миокард [45]. В то же время имеющиеся результаты экспериментов по определению LD50 на мышах показывают, что гибели животных предшествовали симптомы, которые включали моторную дискоординацию и прыжки. Эти явления сопровождались повреждением нейронов головного мозга [46, 47].
При внутрибрюшинном введении йессотоксина самцам мышей линии Swiss CD1 в летальной дозе (420 мкг на 1 кг массы тела, вызывающей гибель животных в течение 2 ч) и сублетальной дозе (10 мкг на 1 кг массы тела - через 24 ч после внутрибрюшинного введения) было показано, что мозжечок является наиболее чувствительной областью мозга при воздействии йессотоксина. После внутрибрюшинного введения йессотоксина мышам в сублетальной дозе были обнаружены выраженные морфофункциональные изменения в клеточном слое Пуркинье коры мозжечка. Клетки были нерегулярно распределены, отмечались выраженные изменения компонентов цитоскелета. Структура нейроновых микротрубочек и нейрофиламентных структур была изменена на фоне снижения иммунореактивности к β-тубулину. В то же время йессотоксин не вызывал каких-либо значительных морфофункциональных модификаций в других областях мозга [22, 48, 49].
Двенадцатиперстная кишка чувствительна к более высокой дозе йессотоксина (420 мкг на 1 кг массы тела). Несмотря на сохранение общей структуры ткани, в ней наблюдалось большое количество клеток крови (главным образом лимфоцитов), проникших между ворсинками, а также соединительной и эпителиальной ткани слизистой оболочки кишечника и, кроме того, апоптоз клеток кишечника. Большее количество клеток, в основном гранулоцитов и макрофагов, в эпителиальном слое и соединительной ткани проявляли выраженную иммунореактивность в отношении к интерлейкину-6 и TNF-α, в то время как число клеток, проявляющих активность по отношению к антителам интерлейкина-8 уменьшилось. Сублетальная доза йессотоксина не вызывала явных гистологических изменений в кишечнике и активности цитокинов [1, 38, 50].
В отличие от двенадцатиперстной кишки тимус реагировал на обе дозы йессотоксина. При введении сублетальной дозы (10 мкг на 1 кг массы тела) наблюдались выраженные изменения морфологической структуры ткани. При введении йессотоксина в дозе 420 мкг на 1 кг массы тела в коре тимуса присутствовали менее компактные участки с уменьшенным числом тимоцитов. В коре тимуса при введении указанных доз в большем проценте выявлялись апоптотические фенотипы клеток, в основном тимоцитов. При этом в коре тимуса значительно увеличивалась активность митоза. Полученные показатели активности митоза были сопоставимы при введении летальной и сублетальной доз [1, 10, 14].
В целом данные А. Franchini и соавт. [1] свидетельствуют о том, что тимус и иммунная система являются одними из основных мишеней йессотоксина при введении обеих концентраций, тогда как изменения в мозжечке обнаруживаются только при введении смертельной дозы. Неврологические нарушения, вызванные йессотоксином в остром эксперименте, могут рассматриваться как результат модификаций компонентов цитоскелета и уровней внутриклеточного Ca2+-связыва-ющего белка, наблюдаемых в клетках Пуркинье коры мозжечка [21]. Морфофункциональные изменения, индуцированные в тимусе, сравнимы с теми изменениями, которые наблюдаются в опухолях тимуса [51, 52]. Этот факт подтверждает предположение о возможной малигнизации клеток при поступлении данного токсина [1].
Следует также отметить, что при пероральном поступлении токсичность йессотоксинов менее выражена, чем при внутрибрюшинном введении. Йессотоксин и его производные не вызывают гибель мышей после перорального введения в дозе 1 мг на 1 кг массы тела и какого-либо токсического действия, за исключением небольших ультраструктурных изменений в миокарде [42]. Методом конфокальной спектроскопии установлено, что ультраструктурные изменения в миокарде возникали при пероральном введении йессотоксина в дозе 7,5 мг на 1 кг массы тела [22, 41]. Введение токсина перорально мышам в дозе 5 мг на 1 кг массы тела не вызывала такого эффекта.
Установлены низкая абсорбция йессотоксина при пероральном поступлении и факт того, что большая часть токсина при таком введении выявляется в содержимом толстой кишки и в фекалиях. Вместе с тем показана вероятность ультраструктурных изменений сердечной мышцы после внутрижелудочного, внутрибрюшинного и внутривенного введения йессотоксина крысам и мышам. Аналогичный эффект был обнаружен после совместного введения йессотоксина и окадаиковой кислоты. При совместном введении йессотоксина и азаспирацида 1 токсические проявления не обнаружены [14].
Данные о хронических эффектах йессотоксина в экспериментах на животных при любых путях введения отсутствуют, как и сведения о пищевых отравлениях, вызванных йессотоксинами у людей. На основании проведенных исследований доза йессотоксина 5 мг на 1 кг массы тела была утверждена в качестве дозы, не вызывающей кардиотоксических проявлений (NOAEL). Установлен также безопасный уровень при остром воздействии (ARfD) - 25 мкг на 1 кг массы тела в сутки [22, 41, 53]. Однако на сегодняшний день уровень допустимого суточного потребления йессотоксинов не установлен. Молекулярные механизмы (токсикокинетика), лежащие в основе их токсичности, в настоящее время в достаточной степени не изучены.
Оценка уровней потребления. Регламенты содержания в пищевой продукции
По данным Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов (European Food Safety Autority, EFSA) [22], йессотоксины были выявлены в 404 из 2477 образцов морепродуктов, отобранных в магазинах и супермаркетах, с неизвестным и, возможно, различным происхождением. При этом наибольшее количество случаев обнаружения йессотоксинов было в Германии (в 382 из 404 исследованных образцов), остальные 22 случая выявлены в Италии.
На основе данных, представленных 5 государствами -членами Европейского союза, был установлен наибольший объем порции моллюсков, содержащих 1 мг/кг йессотоксина - 400 г. Такая порция эквивалентна поступлению йессотоксина в количестве 6,7 мкг на 1 кг массы тела для взрослого человека массой тела 60 кг. Полученное значение ниже безопасного уровня при остром воздействии (25 мкг на 1 кг массы тела) и соответствует 1500 мкг йессотоксина/сут на взрослого человека с массой тела 60 кг. Таким образом, по мнению EFSA, такая доза не представляет никакого риска для здоровья потребителей, и значение 1 мг/кг было принято в качестве максимально допустимой дозы йессотоксинов в мясе моллюсков.
Вместе с тем результаты проводимых анализов содержания йессотоксинов в мясе моллюсков показали, что ни в одном из исследованных образцов содержание йессотоксинов не превысило 3,75 мг эквивалентов йессотоксинов на 1 кг мяса моллюсков.
В связи с этим EFSA пришла к выводу о том, что при потреблении 400 г моллюсков человеком со средней массой тела 60 кг безопасный уровень острого воздействия не будет превышен [22]. Основываясь на этих данных, был установлен новый максимально допустимый уровень содержания йессотоксинов в моллюсках -3,75 мг/кг [54]. В международном законодательстве (Комиссия Кодекс Алиментариус) и законодательстве Евразийского экономического союза содержание йессотоксинов в морепродуктах в настоящее время не регламентируется.
Заключение
Представленные данные о механизме действия, токсичности и распространенности йессотоксинов делают необходимым введение регламента их содержания в морепродуктах, размещаемых на рынках Евразийского экономического союза.
Литература
1. Franchini A., Malagoli D., Ottaviani E. Targets and effects of yessotoxin, okadaic acid and palytoxin: a differential review // Mar. Drugs. 2010. Vol. 8. P. 658-677. doi: 10.3390/md8030658.
2. Berdaelt E., Fleming L.E., Goven R. Marine harmful algal blooms, human health and wellbeing: challenges and opportunities in the 21st century. HHS Public Access Author manuscript // J. Mar. Biol. Assoc. U.K. 2015. 62 p.
3. Marine Biotoxins. Rome : Food and Agriculture Organization of the United Nations, 2004. 229 p.
4. Report of the Joint FAO/IOC/WHO ad hoc Expert Consultation on Biotoxins in Bivalve Molluscs. Short Summary. Oslo, Norway, 26-30 September 2004. IOC/INF-1215 UNESCO 2005.-SC-2005/ WS/24. 8 p.
5. Regulation (EC) No 853/2004 of the European Parliament and of the Council of 29 April 2004 laying down specific hygiene rules for food of animal origin // OJ L 139, 30.4.2004, p. 55-205.
6. Product Inspection of Imported Fish. 5. Product Inspection. Canadian Food Inspection Agency. URL: http://inspection.gc.ca/food/fish-and-seafood/imports/product-inspection/eng/1360343085758/ 1360343335938?chap=5.
7. Wu H., Yao J., Guo M. et al. Distribution of marine lipophilic toxins in shellfish products collected from the Chinese market // Mar. Drugs. 2015. Vol. 13. P. 4281-4295. doi: 10.3390/md13074281.
8. Assessment and management of biotoxin risks in bivalve mollusks // FAO Fisheries and Aquaculture Technical Paper 551. Rome : Food and Agriculture Organization of the United Nations, 2011. 358 p.
9. Assunзao J., Guedes A.C., Malcata F.X. Biotechnological and pharmacological applications of biotoxins and other bioactive molecules from dinoflagellates // Mar. Drugs. 2017. Vol. 15. P. 393. doi: 10.3390/md15120393.
10. Paz B., Daranas A.H., Norte M. et al. Yessotoxins, a group of marine polyether toxins: an overview // Mar. Drugs. 2008. Vol. 6. P. 73-102. doi: 10.3390/md20080005.
11. Alonso E., Vale C., Vieytes M.R., Botana L.M. Translocation of PKC by yessotoxin in an in vitro model of Alzheimer's disease with improvement of tau and β-amyloid pathology // ACS Chem. Neurosci. 2013. Vol. 4. P. 1062-1070. doi: dx.doi.org/10.1021/cn400018y.
12. Alfonso A., De la Rosa, Vieutes M.R. et al. Yessotoxin, a novel phycotoxin, activates phosphodiesterase activity. Effect of yessotoxin on cAMP levels in human lymphocytes // Biochem. Pharmacol. 2003. Vol. 65, N 2. P. 193-208.
13. Mayer A.M., Rodmguez A.D. et al. Marine pharmacology in 20092011: marine compounds with antibacterial, antidiabetic, antifungal, anti-inflammatory, antiprotozoal, antituberculosis, and antiviral activities; affecting the immune and nervous systems, and other miscellaneous mechanisms of action // Mar. Drugs. 2013. Vol. 11. P. 2510-2573. doi: 10.3390/md11072510.
14. Sakai R., Swanson G.T. Recent progress in neuroactive marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2014. Vol. 31, N 2. P. 273-309. doi: 10.1039/c3np70083f.
15. Korsnes M.S., Hetland D.L., Espenses A. et al. Apoptotic events by yessotoxin in myoblast cell lines from rat and mouse // Toxicol. in Vitro. 2006. Vol. 20. P. 1077-1087.
16. Hulpiau P., van Roy F. Molecular evolution of the cadherin super-family // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. Vol. 41, N 2. P. 349-369. doi :10.1016/j.biocel.2008.09.027.