Экспериментальная оценка гиполипидемических свойств белков сои, риса и их ферментативных гидролизатов. Краткий обзор литературы

Резюме

Метаболический синдром (МС) характеризуется высокой распространеннос­тью, постоянным ростом числа больных и высокой частотой сердечно-сосу­дистых осложнений. По современным представлениям, ключевыми факторами, приводящими к развитию нарушений обмена веществ при МС, являются уве­личение массы висцерального жира и снижение чувствительности перифери­ческих тканей к инсулину, которые ассоциируются с нарушениями углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонией. В представленном обзоре кратко обсуждаются основные результаты исследований по оценке гиполипидемических свойств белка сои, белка рисовых отрубей и их фермен­тативных гидролизатов в опытах in vivo на лабораторных животных (крысах и мышах) с экспериментально индуцированной или генетически обусловленной дислипидемией. Анализ представленных в обзоре публикаций свидетельствует о том, что потребление белка сои обеспечивает снижение массы тела, норма­лизует липидный обмен, снижает резистентность к инсулину. Потребление лабораторными животными рисового белка наряду с соевым приводит к сни­жению концентрации холестерина в сыворотке крови, а также способствует выведению стероидов, таких как холестерин и желчные кислоты, с калом. Ферментативный гидролиз пищевых белков позволяет получать пептидные смеси, которые обладают высокой биологической ценностью и улучшенными функциональными свойствами: растворимостью в воде и всасыванием в кишеч­нике. В свою очередь, гиполипидемические пептиды в составе гидролизатов могут играть ключевую роль в эндогенном гомеостазе холестерина, нарушая его мицеллярную растворимость, всасывание в кишечнике, изменяя энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, а также снижая экспрессию некоторых генов белков - медиаторов липидного транспорта. Авторы пришли к заключению, что гиполипидемические свойства целенаправленно получаемых ферментативных гидролизатов пищевых белков определяют перспективы их использования в составе специализированных пищевых продуктов для профи­лактики нарушений метаболизма.

Ключевые слова:растительные белки, ферментативные гидролизаты, ожирение, метаболический синдром, гиперлипидемия, устойчивость к инсулину

Вопр. питания. 2018. Т. 87, № 2. С. 77-84. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10021.

Изучение влияния пищевых белков на нарушения липидного метаболизма, характеризующегося цен­тральным типом ожирения, гипертензией, дислипидемией, гипергликемией, другими проявлениями, такими как неалкогольная жировая болезнь печени, и обозна­чаемыми в целом как метаболический синдром (МС), на протяжении ряда лет является предметом клини­ческих [1-7] и экспериментальных исследований [8-11]. На рис. 1. представлена схема, характеризующая связь дислипидемии и нарушений эндогенного метаболизма липидов (включая гиперлипидемию) с МС.

Возможность проявления модулирующих эффектов пептидных фракций, образующихся при переварива­нии пищевых белков и синтетических пептидов, на липидный обмен подтверждается в условиях in vitro c использованием клеточных культур и в опытах in vivo на моделях дислипидемии. В частности, результаты сравнительно многочисленных исследований 1990-х гг., свидетельствующие о благоприятном влиянии белка сои (БС) и его гидролизатов (ГБС) на осложнения, вызванные ожирением, представлены в обзорной работе [13].

В предлагаемом обзоре нами кратко анализиру­ются некоторые исследования последних 15 лет по оценке гиполипидемических свойств БС, белка рисо­вых отрубей (БРО) и их ферментативных гидролизатов в опытах in vivo на лабораторных животных (крысах и мышах) с экспериментально индуцированной или ге­нетически обусловленной дислипидемией.

Белки сои и их гидролизаты

В работе [14] оценивали возможное корригирующее влияние замены в рационе казеина БС с высоким или низким содержанием изофлавонов (5 и 432 мг изофлавонов на 1 кг диеты соответственно) в рационе 6-недельных диабетических тучных крыс-самцов линии ZDFxSHHF (fa/fa-cp/?) (диабетические тучные крысы Цукер, скрещенные с крысами со спонтанной гиперто­нической сердечной недостаточностью) на проявление у этих животных осложнений, характеризующих МС. У животных, получавших на протяжении 9 нед БС с низ­ким содержанием изофлавонов, было отмечено статис­тически значимое снижение концентрации холестерина в плазме крови по сравнению с показателем животных контрольной группы. Масса почек, содержание креатинина и белка в моче у этих животных также были достоверно ниже. Следует отметить, что в отличие от предыдущих работ [15-17] исследование, выполненное на данной линии животных, не выявило благоприятных эффектов при потреблении БС, обогащенного изофлавонами. При потреблении таких же рационов диабети­ческими тучными крысами-самцами Цукер линии ZDF (Leprfa) 6-недельного возраста было показано достовер­ное снижение концентраций триглицеридов и общего холестерина в плазме крови животных обеих опытных групп (как с низким, так и с высоким содержанием изофлавонов в рационе) по сравнению с показателями животных контрольной группы [18]. При этом минималь­ная масса печени и минимальный уровень триглицеридов в печени наблюдались у животных, получавших БС с высоким содержанием изофлавонов, а гипогли-кемический эффект, напротив, был более выражен у животных, получавших БС с низким содержанием изофлавонов. Нормализация функции почек имела место у животных обеих опытных групп.

Гипохолистеринемический эффект потребления БС в течение 17 нед был установлен на крысах-самцах линии OZR (крысы Цукер с ожирением) 6-недельного возраста [19]. В рацион животных трех групп вводили 3 различных пищевых белка (20%): казеин, БС, содер­жащий изофлавоны, и белок сыворотки молока. У жи­вотных, получавших БС, были достоверно увеличены размеры адипоцитов и их количество по сравнению с животными обеих групп сравнения и статистически значимо снижена концентрация холестерина в сыво­ротке крови. Значимого влияния на концентрацию глю­козы и инсулина в сыворотке крови потребление БС не оказало. Авторы статьи связывают выявленные эф­фекты с регуляцией активности адипогенных регуля­торов, таких как сигнальный путь Wnt в печени, о чем свидетельствуют результаты морфологического иссле­довании печени и жировой ткани.

В работе [20] также было подтверждено гипохолестеринемическое влияние потребления БС в течение 160 дней тучными диабетическими крысами-самцами Цукер линии ZDF (fa/fa) 5-недельного возраста. Концен­трация холестерина в плазме крови у крыс, получавших БС, уже на 30-е сутки эксперимента была достоверно ниже, чем у животных контрольной группы, потребляв­ших казеин. По окончании эксперимента концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови были на 67 и 43% (соответственно) ниже у животных опытной группы. Также было существенно снижено содержание холестерина в печени, а уровень триглицеридов уже на 30-е сутки был достоверно ниже в печени этих жи­вотных.

В работе [21] гидролиз соевого молока осуществляли смесью ферментов: грибной протеазой и бактериальной глюкоамилазой (при pH 6-8, температуре 55 °C и вре­мени гидролиза 120 мин). МС моделировали на мышах-самцах линии C57BL/6N высокожировой диетой с до­бавлением холестерина (20% жира по калорийности, из них 0,1°% холестерина). Казеин, содержание которого в рационе животных контрольной группы составляло 20%, полностью заменяли на гидролизат соевого молока или соевое молоко. Потребление в течение 5 нед гидролизата приводило к достоверному снижению массы тела животных и к статистически значимому снижению концентраций общего холестерина, триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови. В печени наблюдалось проявление такого же эффекта.

Полученный пепсинолизом (при рH 2,0, температуре 37 °C и времени гидролиза 24 ч) ГБС, содержащий в 2 раза меньше изофлавонов по сравнению с ис­ходным белком, проявлял гипохолестеринемическое действие в опытах in vivo на крысах-самцах линии Sprague Dawley, получавших рационы с добавлением 0,5% холестерина, в течение 12 нед [22]. Введение в рацион, содержащий 15% казеина, 5% БС или ГБС, приводило к достоверному снижению концентраций холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов в сыворотке крови, причем у животных, потреблявших ГБС, уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) был достоверно выше, чем у живот­ных контрольной группы. Еще одной опытной группе животных в рацион вводили изофлавоны сои в таком же количестве, как и животные, получавшие БС. Ав­торы статьи высказали предположение о том, что как БС, так и его гидролизат связывают холестерин в тон­ком кишечнике, тем самым ингибируя его всасывание, а также усиливают эмульгирование холестерина, сни­жая содержание холестерина в печени. Установленное в работе отсутствие подобных эффектов при обогаще­нии рациона только изофлавонами заставляет предпо­ложить, что в составе белков и гидролизатов сои изофлавоны могут действовать как синергисты совместно с пептидами.

Белки рисовых отрубей и их гидролизаты

БРО, состав которых, как и БС, характеризуется низким соотношением Met/Gly и Lys/Arg, обладают выраженным гипохолестеринемическим действием, которое может быть обусловлено их способностью связывать желчные кислоты в кишечнике, как отмечается в работе [23]. В этом исследовании крысы-самцы линии Вистар в течение 10 сут получали высокожировой рацион, обо­гащенный холестерином (5% рациона). В рационе жи­вотных опытной группы казеин (20% от рациона) на 50% заменяли БРО. Было показано, что потребление БРО снижает концентрацию общего холестерина в крови и увеличивает фекальную экскрецию стероидов. В этой же работе в условиях in vitro было показано, что БРО не только связывается с желчными кислотами, но также ингибирует мицеллярную растворимость холестерина. Благоприятное влияние α-глобулиновой фракции ри­сового белка на липидный обмен у крыс линии Sprague Dawley, содержавшихся на высокохолестериновом раци­оне (10% холестерина от рациона), было продемонстри­ровано в работе [24], причем у животных, получавших цельный рисовый белок, этот эффект не проявился. У крыс, получавших α-глобулиновую фракцию рисового белка, экскреция стероидов с фекалиями более чем на 35% увеличивалась по сравнению с таковой у животных контрольной группы, что указывало на ингибирование всасывания холестерина в кишечнике.

Протеолиз БРО значительно улучшает их функцио­нальные свойства, в том числе растворимость в воде и всасывание в кишечнике, что повышает возможности их использования в специализированных продуктах. В исследованиях [25, 26] гидролизат белков рисовых от­рубей (ГБРО) получали, используя коммерческий фер­ментный препарат "Протеаза G6", и оценивали его эффективность в эксперименте, моделируя МС на кры­сах-самцах линии Sprague Dawley, получавших в течение 12 нед высокожировой (21% жира) рацион и 15% раствор фруктозы взамен питьевой воды. У животных отмечали повышение кровяного давления, концентрации глюкозы в крови, резистентности к инсулину, а также повышен­ную концентрацию триглицеридов в плазме крови одно­временно с низким уровнем ЛПВП. После 12 нед корм­ления высокожировым/высокоуглеводным рационом животным начали вводить гидролизат внутрижелудочно в дозах 100, 250 и 500 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 6 нед. Введение животным ГБРО оказало бла­гоприятный эффект на метаболизм глюкозы и липидный профиль, при этом наиболее выраженный результат был показан при дозировке 500 мг/кг в сутки. Было также установлено повышение чувствительности к инсулину, увеличение уровня адипонектина путем усиления экс­прессии в жировой ткани гена PPAR-γ - ключевого гена адипогенеза и подавления липогенеза [25]. Внутрижелудочное введение ГБРО нивелировало симптомы МС за счет снижения артериального давления, дислипидемии и резистентности к инсулину, а также способствовало уменьшению окислительного стресса, гемодинамических нарушений, жесткости аорты и ремоделирования сосудов [26].

Гиполипидемический и гипогликемический эффекты ГБРО, повышение чувствительности к инсулину и пре­дотвращение развития нефропатии были установлены в работе этого же коллектива исследователей при использовании генетической диабетической линии мышей-самцов db/db [27]. В течение 8 нед животные опытных групп получали гидролизат БРО перорально в дозах 100 и 500 мг на 1 кг массы тела в день. Потребление ГБРО снижало проявление и развитие диабетических симптомов, препятствуя росту концен­траций глюкозы, общего холестерина и триглицеридов, а также предотвращало патологические изменения в клубочковой структуре почек и подавляло экспрессию проангиогенных, профитротических и хемотаксисных белков, тем самым восстанавливая функции почек. Как и в предыдущем исследовании [26], было обнару­жено, что ГБРО улучшает чувствительность к инсулину, о чем свидетельствует снижение концентрации глю­козы в сыворотке крови натощак и индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR). В работе [28] были срав­нительно охарактеризованы ГБРО, полученные при гидролизе различными ферментными препаратами (алкалазой, нейтразой, папаином и трипсином). ГБРО, полученный с использованием алкалазы, максимально ингибировал образование мицеллярного холестерина in vitro. В последующем эксперименте in vivo [29] гипохолестеринемические свойства этого ГБРО тестиро­вали, моделируя на мышах-самцах линии ICR МС, ин­дуцированный высокожировой диетой, обогащенной холестерином (1 г на 1 кг рациона). Зондовое введение гидролизата в дозе 2,5 г на 1 кг массы тела животного в день в течение 4 нед приводило к снижению кон­центрации холестерина ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности в плазме крови, а также содержа­ния общего холестерина и триглицеридов в печени. Благоприятное влияние введения ГБРО, полученного при использовании папаина (при pH 7,2, температуре 55 °C, времени реакции 60 мин) или пепсина (pH 1,8, 37 °С, 60 мин) на постпрандиальную гипергликемию и сниженную секрецию глюкагоноподобного пептида (GLP-1) у крыс-самцов линии Sprague Dawley, было уста­новлено в работе [30]. Пероральное разовое введение ГБРО в дозе 2 г на 1 кг массы тела приводило к значительному повышению концентраций GLP-1 в портальной и хвостовой плазме венозной крови. Инкретиновый эффект, вызванный оральным введением гидролизатов, отчетливо проявился в тесте на внутрибрюшинную толерантность к глюкозе, сопровождаясь непрерывным повышением уровня GLP-1 в плазме крови.

Обсуждение

Механизмы, посредством которых гидролизаты бел­ков и синтетические пептиды осуществляют гиполипидемическое действие, обсуждаются в обзорных работах [22, 30]. Предполагается, что гиполипидемические пептиды могут играть ключевую роль в эндогенном гомеостазе холестерина, нарушая его мицеллярную растворимость, всасывание в кишечнике, ингибируя образование хиломикрон, повышая катаболизм хо­лестерина, его экскрецию с калом, изменяя энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, а также снижая экспрессию некоторых генов белков - меди­аторов липидного транспорта, а именно гена кишеч­ного трансмембранного белка Наймана-Пика типа С1 (Niemann-Pick C1-like 1 - NPC1L1), локализован­ного на апикальной стороне мембраны энтероцита (рис. 2).

Как отмечают авторы обзорной работы [12], влияние на транскрипционные факторы, регулирующие метабо­лизм липидов (особенно в гепатоцитах и адипоцитах), чаще всего наблюдают при использовании белковых гидролизатов или их фракций.

Структура пептида может определять его биодоступ­ность и распределение по тканям (поступление гидрофобных пептидов в адипоциты) и важную роль в проявлении гиполипидемической активности играет аминокислотная последовательность пептидного фраг­мента. Это, в частности, подтверждается результатами, полученными при исследовании синтетического аргининсодержащего олигопептида (LysArgGluSer). Арги­нин, будучи эндогенным предшественником нитрита азота, может участвовать в липопротеиновом метабо­лизме при дислипидемии. Однако при изменении по­рядка аминокислот - LysGluArgSer - гиполипидемические свойства пептида не проявляются, свидетельствуя о том, что первичная аминокислотная последователь­ность в пептиде была ответственна за их проявления у ApoE нокаутных мышей-самок с врожденной гиперхолестеринемией [31]. Гиполипидемическое влияние пептидных фрагментов, отсутствующее у исходного белка, было показано в опытах in vivo: гидролизат ка­зеина, но не интактный казеин, снижал алиментарно-индуцированное ожирение у мышей-самцов линии С57BL/6J [32].

Благоприятное влияние на углеводный и липидный обмен также может быть связано с высоким содер­жанием в БС таких аминокислот, как лейцин и арги­нин, являющихся мощными стимуляторами секреции инсулина. Как известно, лейцин является единствен­ной аминокислотой, не участвующей в глюконеогенезе, а аргинин как эндогенный предшественник нитрита азота может участвовать в липопротеиновом метабо­лизме при дислипидемии и проявлять глюкогенный эф­фект. В клинических исследованиях [33, 34] применение L-аргинина в количестве 8,3 и 9,0 г/сут в течение 21 дня и 3 мес (соответственно) сопровождалось нормализа­цией базального уровня циклического гуанозин-3',5'- монофосфата, снижением концентрации адипонектина в плазме крови, улучшением эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа.

Заключение

Таким образом, очевидно, что гиполипидемические свойства целенаправленно получаемых фермен­тативных гидролизатов пищевых белков определяют перспективы их использования в составе специали­зированных пищевых продуктов для профилактики нарушений метаболизма. Необходимым этапом, пред­шествующим использованию разрабатываемых ферментативных гидролизатов пищевых белков для диетотерапии и профилактики МС, является до­клиническая оценка их безопасности и эффектив­ности.

Источник финансирования. Поисково-аналитичес­кая работа по подготовке рукописи проведена за счет средств субсидии на выполнение государственного задания в рамках Программы фундаментальных на­учных исследований государственных академий наук на 2013-2020 годы (тема № 0529-2014-0046).

Литература

1. Мещерякова В.А., Плотникова О.А., Шарафетдинов Х.Х. и др. Использование комбинированных продуктов с включением соевого белка в диетотерапии пациентов сахарным диабетом 2 типа // Вопр. питания. 2002. Т. 71, № 5. С. 19-24.

2. Высоцкий В.Г., Зилова И.С. Роль соевых белков в питании человека // Вопр. питания. 1995. № 5. С. 20-27.

3. Погожева А.В., Высоцкий В.Г. Анализ современных концепций о роли продуктов переработки соевых бобов в диетотерапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Вопр. питания. 2000. № 5. С. 43-51.

4. Мещерякова В.А., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А., ЯцышинаТ.А.Клиническаяоценкаэффективноститекстурированных соевых продуктов в диетотерапии больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Пробл. эндокринол. 1999. № 2. С. 6-9.

5. Allison D.B., Gadbury G., Schwartz L.G. et al. A novel soy-based meal replacement formula for weight loss among obese individu­als: a randomized controlled clinical trial // Eur. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 57, N 4. P. 514-522.

6. Deibert P., Konig D., Schmidt-Trucksaess A. et al. Weight loss with­out losing muscle mass in pre-obese and obese subjects induced by a high-soy-protein diet // Int. J. Obes. 2004. Vol. 28, N 10. P. 1349-1352.

7. Zhang X.-M., Zhang Y.-B., Chi M-.H. Soy protein supplementation reduces clinical indices in type 2 diabetes and metabolic synd­rome // Yonsei Med. J. 2016. Vol. 57, N 3. P. 681.

8. Kim M.-S., Kim B., Park H., Ji Y., Holzapfel W., Kim D.-Y. et al. Long-term fermented soybean paste improves metabolic parameters associated with non-alcoholic fatty liver disease and insulin resis­tance in high-fat diet-induced obese mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018. Vol. 495, N 2. P. 1744-1751.

9. Ruiz Ruiz J.C., Betancur Ancona D.A., Segura Campos M.R. Bioactive vegetable proteins and peptides in lipid-lowering; nutraceutical potential // Nutr. Hosp. 2014. Vol. 29, N 4. P. 776-784.

10. Hu W.-S., Ting W.-J., Chiang W.-D. et al. The heart protection effect of alcalase potato protein hydrolysate is through IGF1 R-PI3K-Akt compensatory reactivation in aging rats on high fat diets // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16, N 5. P. 10 158-10 172.

11. Ochiai M., Matsuo T. Effect of egg white and its hydrolysate on stearoyl-CoA desaturase index and fat accumulation in rat tissues // Int. J. Food Sci. Nutr. 2014. Vol. 65, N 8. P. 948-952.

12. Udenigwe C., Rouvinen-Watt K. The role of food peptides in lipid metabolism during dyslipidemia and associated health conditions // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16, N 5. P. 9303-9313.

13. Velasquez M.T., Bhathena S.J. Role of dietary soy protein in obesity // Int. J. Med. Sci. 2007. Vol. 4, N 2. P. 72-82.

14. Davis J., Iqbal M.J., Steinle J. et al. Soy protein influences the devel­opment of the metabolic syndrome in male obese ZDFxSHHF rats // Horm. Metab. Res. 2005. Vol. 37, N 5. P. 316-325.

15. Crouse J.R., Morgan T., Terry J.G., Ellis J., Vitolins M., Burke G.L. A randomized trial comparing the effect of casein with that of soy protein containing varying amounts of isoflavones on plasma concentrations of lipids and lipoproteins // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159, N 17. P. 2070-2076.

16. Peluso M.R., Winters T.A., Shanahan M.F., Banz W.J. A cooperative interaction between soy protein and its isoflavone-enriched fraction lowers hepatic lipids in male obese Zucker rats and reduces blood platelet sensitivity in male Sprague-Dawley rats // J. Nutr. 2000. Vol. 130, N 9. P. 2333-2342.

17. Mezei O., Banz W.J., Steger R.W., Peluso M.R., Winters T.A., Shay N. Soy isoflavones exert antidiabetic and hypolipidemic effects through the PPAR pathways in obese Zucker rats and murine RAW 264.7 cells // J. Nutr. 2003. Vol. 133, N 5. P. 1238-1243.

18. Davis J., Higginbotham A., O'Connor T. et al. Soy protein and isoflavones influence adiposity and development of metabolic syndrome in the obese male ZDF rat // Ann. Nutr. Metab. 2007. Vol. 51, N 1. P. 42-52.

19. Cain J., Banz W., Butteiger D., Davis J. Soy protein isolate modified metabolic phenotype and hepatic Wnt signaling in obese Zucker rats // Horm. Metab. Res. 2011. Vol. 43, N 11. P. 774-781.

20. Tovar A.R., Torre-Villalvazo I., Ochoa M. et al. Soy protein reduces hepatic lipotoxicity in hyperinsulinemic obese Zucker fa/fa rats // J. Lipid Res. 2005. Vol. 46, N 9. P. 1823-1832.

21. Choi J.-Y., Jeon J.-E., Jang S.-Y. et al. Differential effects of pow­dered whole soy milk and its hydrolysate on antiobesity and antihyperlipidemic response to high-fat treatment in C57BL/6N mice //J. Agric. Food Chem. 2011. Vol. 59, N 6. P. 2584-2591.

22. Yang S.-C., Liu S.-M., Yang H.-Y., Lin Y.-H., Chen J.-R. Soybean protein hydrolysate improves plasma and liver lipid profiles in rats fed high-cholesterol diet // J. Am. Coll. Nutr. 2007. Vol. 26, N 5. P. 416-423.

23. Wang J., Shimada M., Kato Y., Kusada M., Nagaoka S. Cholesterol-lowering effect of rice bran protein containing bile acid-binding pro­teins // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2015. Vol. 79, N 3. P. 456-461.

24. Tong L.-T., Fujimoto Y., Shimizu N. et al. Rice α-globulin decreases serum cholesterol concentrations in rats fed a hypercholesterolemic diet and ameliorates atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-deficient mice // Food Chem. 2012. Vol. 132, N 1. P. 194-200.

25. Boonloh K., Kukongviriyapan V., Kongyingyoes B., Kukongviriyapan U., Thawornchinsombut S., Pannangpetch P. Rice bran protein hydrolysates improve insulin resistance and decrease pro-inflam­matory cytokine gene expression in rats fed a high carbohydrate-high fat diet // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 8. P. 6313-6329.

26. Senaphan K., Sangartit W., Pakdeechote P. et al. Rice bran protein hydrolysates reduce arterial stiffening, vascular remodeling and oxidative stress in rats fed a high-carbohydrate and high-fat diet // Eur. J. Nutr. 2018. Vol. 57, N 1. P. 219-230.

27. Boonloh K., Lee E.S., Kim H.M. et al. Rice bran protein hydrolysates attenuate diabetic nephropathy in diabetic animal model // Eur. J. Nutr. 2016. Dec. doi: 10.1007/s00394-016-1366-y.

28. Zhang H., Yokoyama W.H., Zhang H. Concentration-dependent displacement of cholesterol in micelles by hydrophobic rice bran protein hydrolysates // J. Sci. Food Agric. 2012. Vol. 92, N 7. P. 1395-1401.

29. Zhang H., Wang J., Liu Y., Gong L., Sun B. Rice bran proteins and their hydrolysates modulate cholesterol metabolism in mice on hypercholesterolemic diets // Food Funct. 2016. Vol. 7, N 6. P. 2747-2753.

30. Ishikawa Y., Hira T., Inoue D., et al. Rice protein hydrolysates stimu­late GLP-1 secretion, reduce GLP-1 degradation, and lower the glycemic response in rats // Food Funct. 2015. Vol. 6, N 8. P. 2525-2534.

31. Navab M. Oral small peptides render HDL antiinflammatory in mice and monkeys and reduce atherosclerosis in apoE null mice // Circ Res. 2005. Vol. 97, N 6. P. 524-532.

32. Lillefosse H.H., Tastesen H.S., Du Z.-Y. et al. Hydrolyzed casein reduces diet-induced obesity in male C57BL/6J mice // J. Nutr. 2013. Vol. 143, N 9. P. 1367-1375.

33. Lucotti P., Setola E., Monti L.D. et al. Beneficial effects of a long-term oral L-arginine treatment added to a hypocaloric diets and exercise training program in obese, insulin-resistant type 2 diabetic patients // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 291. P. E906-E912.

34. Piatti P.M., Monti L.D., Valsecchi G. et al. Long-term oral L-arginine administration improves peripheral and hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 875-880.