Биологические свойства токотриенолов

РезюмеВ обзоре систематизированы данные о биологических эффектах токотриенолов. Несмотря на то что витамин Е был открыт еще в 1920-е гг., токотриенолы представляют собой менее изученную его часть. Современные исследования демонстрируют, что токотриенолы обладают антиоксидантным, липидоснижающими, кардиопротекторными, противовоспалительными, противоопухолевыми, нейропротекторными свойствами. Большое содержание токотриенолов в некоторых пищевых маслах (пальмовое масло, масло из рисовых отрубей, ячменное и др.) позволяет их использовать в комплексной терапии и для профилактики многих заболеваний. Они могут быть использованы также в качестве функциональных ингредиентов для стабилизации и продления срока годности пищевых продуктов за счет антиоксидантных свойств.

Ключевые слова:витамин Е, токотриенолы, токоферолы, пищевые масла, антиоксиданты, биологические эффекты токотриенолов, функциональные ингредиенты

Вопр. питания. 2018. Т. 87, № 2. С. 5-16. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10013.

Пищевые масла главным образом состоят из жир­ных кислот, входящих в состав триглицеридов (ТГ) - одного из главных источников получения энер­гии в организме человека. Кроме того, пищевые масла являются источниками других соединений, таких как токоферолы, токотриенолы, каротиноиды и фитостеролы. Токоферолы и токотриенолы (общее назва­ние токолы, витамин Е) являются одними из наиболее важных жирорастворимых антиоксидантов в пищевых продуктах, а также в тканях человека и животных. Производные витамина Е входят в состав частей кле­ток, богатых липидами (например, митохондриальные мембраны), жировых депо и липопротеинов. Он не образуется в организме человека, а поступает вместе с пищей.

Большой интерес представляют природные антиоксиданты фенольной структуры: флавоноиды, фенольные кислоты (галловая, ванилиновая, феруловая и др.), кумарины, лигнаны, танины, токолы и др. Они способствуют сохранению органолептических свойств пищевых продуктов (цвет, запах, прозрачность), за­щищают продукты от прогоркания, замедляют фор­мирование токсичных продуктов окисления липидов, продлевают срок годности. В отличие от синтети­ческих антиоксидантов, использующихся в пищевой промышленности для предотвращения протекания окислительных процессов (бутилированный оксианизол, бутилированный окситолуол, пропилгаллат), то­коферолы и токотриенолы природного происхождения не только безопасны, но и полезны для здоровья человека [1]. Показано, что они способны проявлять положительную биологическую активность, регулируя экспрессию генов, влияя на сигнальные пути пере­дачи информации в клетке и взаимодействия белков мембраны [2].

В силу своей антиоксидантной активности токофе­ролы и токотриенолы играют основную роль в защите моно- и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) от окисления, что объясняет высокую концентрацию этих фенольных антиоксидантов в высоконенасыщенных пи­щевых маслах [3]. Липидная фракция масличных семян и орехов является основным пищевым природным ис­точником токоферолов и токотриенолов. Их присутс­твие во фруктах и овощах, как правило, ничтожно мало из-за низкого содержания жиров. Тем не менее семена и другие продукты переработки растительной пищи могут служить альтернативными источниками пище­вых масел со значительным содержанием токоферолов и токотриенолов. Их устойчивость в пищевых продуктах зависит от вида продукта, хранения и обработки сырья, из которого он был получен, а также применяемой кули­нарной обработки [4].

В настоящем обзоре рассмотрено отличие токотриенолов от токоферолов, их значение для здоро­вья человека и содержание в различных пищевых продуктах.

Сравнение токоферолов и токотриенолов

Витамин Е представляет собой семейство соедине­ний, состоящих из двух основных групп: токоферолы и токотриенолы. В зависимости от положения метильных групп в фенольном кольце различают α-, β-, γ-и δ-токоферолы и токотриенолы [5].

Все 8 форм содержат 6-хроманольное кольцо (бензопиран), метилированное в различной степени, и гид­рофобную боковую цепь, фитильную в случае токо­феролов и фарнезильную с тремя двойными связями в токотриенолах. Токоферолы содержат 3 хиральных стереоцентра в положениях С-2, С-4', С-8'. В природе встречаются токоферолы только в конфигурации 2R, 4'R, 8'R, так как биосинтез, происходящий в растениях энантиомерно, специфичен. В структуре токотриенолов содержится только один хиральный стереоцентр в С-2 из-за наличия ненасыщенной боковой цепи. Природные токотриенолы имеют уникальную 2R, 3'E, 7'E конфигу­рацию [6].

Различия в химической структуре токоферолов и то­котриенолов, имеющих общее название токолы, опреде­ляют их различную биологическую активность.

Источники получения токотриенолов, их распростра­нение и потенциальное применение как пищевых антиоксидантов.

Токотриенолы получают из дезодорационного дис­тиллята при рафинировании растительных масел [7]. Пальмовое масло [8], масло аннато [9] и масло из рисо­вых отрубей [10] имеют в этом отношении особое зна­чение и часто используются для обогащения пищевых продуктов. Пальмовое масло и масло рисовых отрубей содержат наибольшее количество токотриенолов (940 и 465 мг/кг соответственно) [11]. Другими источниками токотриенолов являются масло виноградных косточек, овес, фундук, ягоды крушины, рожь, масло семян мака [12]. Особый интерес представляют потенциальные ис­точники токотриенолов - масла гуавы, дыни, маракуйи, тыквы, томата, папайи и др. [13, 14] (табл. 1). Токоферолы и токотриенолы являются антиоксидантами, связывают липидные пероксидные радикалы за счет протона во­дорода фенольной группы в хроманольном кольце [15]. Они являются универсальными стабилизаторами кле­точных мембран, защищая ПНЖК, липопротеиды низ­кой плотности от окисления свободными радикалами [16]. Смеси витамеров, полученные при переработке пальмового и соевого масла, как правило, используются как антиоксиданты для стабилизации чувствительных к окислению липидных компонентов различных пи­щевых продуктов, например, из масел морепродуктов и пр. Кроме того, масла, богатые токоферолами и токотриенолами, например масла зародышей овса, ячменя и пшеницы, пальмовое масло, могут быть смешаны с другими маслами для их стабилизации [17].

Значительное количество витамина Е подвергается распаду в процессе очистки пищевых масел. Потери на стадии дезодорации могут превышать одну треть от исходной концентрации [18]. Любопытно отметить, что содержание витамина Е в нерафинированном пальмовом масле выше, чем в остальных раститель­ных маслах [19]. Работа, выполненная Ю.В. Земцовым и соавт., подтверждает, что устойчивость липофильной фракции побочных продуктов солодового производства обусловлена присутствием токоферолов и токотриенолов с антиоксидантной активностью. Присутствие солодовых ростков и солодовых отрубей обеспечи­вало увеличение срока годности пищевых продуктов, ими обогащенных [20].

Большое количество исследований посвящено изу­чению антиоксидантной способности витамина Е в жи­ровых продуктах. Низкая концентрация α-токоферола и α-токотриенола в очищенном кукурузном масле эффек­тивнее по сравнению с более высокими концентрациями для предотвращения образования гидропероксидов, а прооксидантный эффект был отмечен при концен­трации выше 700 мг/кг. Напротив, δ-токоферол, δ-то-котриенол и γ-токотриенол кукурузного масла не демонстрировали прооксидантного эффекта, а проявляли антиоксидантную активность в зависимости от концен­трации [21]. Порядок антиоксидантной активности токотриенолов зависит от ряда факторов: их концентрации в составе, температуры окисления и взаимодействия с другими молекулами, которые могут оказывать синергический и антагонистический эффекты. Тем не менее, согласно данным литературы [22], в жирах и маслах γ-токотриенол, как правило, более эффективен, чем α-токотриенол, а токотриенолы проявляют более высо­кую степень защиты по отношению к окислению, чем соответствующие токоферолы. Получены доказательс­тва, что производные витамина Е природного и синтети­ческого происхождения различаются по силе антиоксидантного эффекта. Так, в исследовании, проведенном O'Byrne, прием синтетически модифицированного очи­щенного γ-токотриенола ацетата не сопровождался вы­раженным антиоксидантным эффектом [23].

Биодоступность и метаболизм токоферолов и токотриенолов

Длительное время считалось, что жирорастворимые витамины, в частности витамин Е, поступают во внут­реннюю среду организма путем пассивной диффузии через мембрану энтероцитов. C развитием геномного анализа и использованием ингибиторов абсорбции хо­лестерина было показано, что в этом процессе участ­вуют различные мембранные транспортеры. На рис. 1 схематически изображены современные представле­ния о тех мембранных транспортерах, которые учас­твуют в абсорбции холестерина и жирорастворимых витаминов [5].

Особое место уделяется переносчику, получившему название Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1). Он был иден­тифицирован как гомолог Niemann-Pick C1 белка, учас-твующего во внутриклеточном перемещении холес­терина из лизосом в другие органеллы, такие как эндоплазматический ретикулум и клеточная мембрана [24]. В экспериментах in situ при перфузии кишки крысы было показано, что не только α-токоферол, но и другие токоферолы и токотриенолы абсорбируются при учас­тии NPC1L1-транспортера, расположенного на апикаль­ной мембране энтероцита тонкой кишки [25]. Для умень­шения поступления холестерина в организм в клинике широко используется ингибитор NPC1L1-транспортера -эзетимиб. Учитывая, что этот транспортер участвует в абсорбции витамина Е, который не синтезируется в организме человека, применение его ингибитора может спровоцировать дефицит витамина Е в орга­низме.

В энтероцитах токотриенолы входят в состав либо хиломикрон и поступают в лимфу, либо в состав липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые с помощью переносчика ABCA1 поступают в кровь, где транспор­тируются при участии белка Аро1 в печень (см. рис. 1). Хиломикроновые частицы и ЛПВП захватываются пе­ченью. В печени α-токоферолы связываются с α-токо-ферол-транспортным белком -ТТР), который вместе с АТФ-связывающим кассетным транспортером А1 [26, 27] включает их в липопротеины очень низкой плот­ности (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП), в составе которых витамин Е, попадая в кровь, транспортируется к органам и тканям организма (рис. 2) [28].

Показано, что α-ТТР имеет высокую аффинность к α-токоферолу (100%) и значительно меньшее сродство к другим токоферолам: 50% для β-токоферола, 10-30% для γ-токоферола и 1% для δ-токоферола. Для токо­триенолов чувствительность α-ТТР в 8,5 раз меньше, чем к α-токоферолу. В печени витамин Е, не связанный с α-ТТР, метаболизируется [29].

M. Birringer и соавт. [30] раскрыли цепочку превра­щений токоферолов и токотриенолов. Они показали, что в культуре клеток печени HepG2 происходят мета­болические превращения (I фаза) γ- и δ-токоферолов и γ-токотриенола за счет индуцированных цитохромом Р450 (CYP4F2) ω-гидроксилирования и окисления, за которыми следует β-окисление фитильной цепи с об­разованием 13'-гидроксихроманола (13'-ОН), длинно-цепочечных (13'-СООН, 11'-СООН, 9'-СООН), а также короткоцепочечных карбоксихроманолов (7'-СООН, 5'-СООН) и конечного метаболита 3'-карбоксихроманола (3'-СООН) или (2'-карбоксиэтил)-6-гидроксихромана. Конъюгация (II фаза), в частности сульфирование и глюкуронизация фенольного кольца хроманола, происходят параллельно с β -окислением при приеме высоких доз витамина Е (рис. 3).

Учитывая данные о низком сродстве токотриенолов к α-ТТР, возникает вопрос о биодоступности последних, поступающих в организм с пищей или в виде диети­ческих добавок. В этом отношении интересны данные исследований, полученные на α-ТТР-нокаутных крысах. В этом случае самки крыс теряли фертильность, которая не восстанавливалась при добавлении в рацион жи­вотных α-токоферола [31]. Добавление токотриенолов в пищу этих животных приводило к восстановлению фертильности. Авторы приходят к выводу, что токотриенолы могут поступать в организм независимо от α-ТТР-транспортера [32].

В 2003 г. было проведено исследование фармакокинетики α-, γ- и δ-токотриенолов при внутримышечном, внутрибрюшинном, внутривенном и оральном путях введения. Первые два способа оказались неэффек­тивными. При оральном введении биодоступность для α-токотриенола составляла 28%, для γ- и δ-токо-триенолов - 9%. У крыс максимальная концентрация в крови для α-, γ- и δ-токотриенолов достигалась через 3 и 2,8 ч, в то время как время полувыведения со­ставляло 3 ч для α-токотриенола и 2 ч для γ- и δ-токо-триенолов [33]. У человека время полувыведения при определении в кровотоке для α-, γ- и δ-токотриенолов составляло соответственно 2,3, 4,4 и 4,3 ч [34], в то время как время полувыведения для α-токоферола и γ-токоферола составило соответственно 57 и 13 ч [35].

В настоящее время ведутся разработки для повы­шения биодоступности токотриенолов: создание само­эмульгирующихся систем, включение токотриенолов в липосомы, ниосомы и др.

Механизм антиоксидантного действия токотриенолов

Все формы витамина Е являются потенциальными антиоксидантами. Однако токотриенолы проявляют боль­ший антиоксидантный эффект, чем токоферолы, бла­годаря лучшему их распределению в фосфолипидных бислоях клеточных мембран и, следовательно, более эффективному взаимодействию с липидными пероксидными радикалами в мембране [36].

Соединения витамина Е, у которых в структуре есть ненасыщенная 5-я позиция - и δ-формы), способны захватывать реактивные соединения азота, NO2 и пероксинитрит. По результатам нескольких исследований γ-токоферол показывает лучшие результаты по деток-сикации NO2 и пероксинитрита, образуя соединение 5-нитро^-токоферол [8, 37].

В экспериментах на мышах было показано, что из всех соединений витамина Е только γ-токотриенол проявляет защиту от окислительного стресса, вызванного радиа­цией и связанного с увеличением продукции свободных радикалов в результате активации NO-синтазы при об­лучении [38]. α- и β-формы витамина Е с метильной груп­пой в 5-м положении не обладают этой активностью [8].

Гипохолестеринемический эффект

Повышенный интерес к токотриенолам был обуслов­лен открытием в 1980-х гг. их снижающих холестерин свойств [39]. Было обнаружено, что снижение выработки холестерина происходит за счет ингибирования 3-гид-рокси-3-метилглутарил-коэнзим А- (ГМГ-КоА) редуктазы в печени, ключевого фермента мевалонатного пути син­теза холестерина, в то время как для токоферолов это нехарактерно [40].

Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы происходит путем посттранскрипционного самоподавления фермента (post-transcriptional suppression of enzyme itself) [41]. Было показано, что γ-токотриенол в 30 раз более эффективен в отношении ингибирования ГМГ-КoA-редуктазы, чем α-токотриенол [42].

Было проведено большое количество доклинических и клинических исследований, направленных на изуче­ние липидного профиля как основного критерия оценки гипо- и гиперхолестеринемических состояний, включая концентрацию общего холестерина (ОХ), ЛПНП, ЛПВП, ТГ и др.

В исследованиях [55] и [61] отмечается, что прием TRF не оказал влияния на гиперхолестеринемию. Это явление может объясняться высоким содержанием токоферолов в TRF, которые обладают противополож­ной активностью по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе. A.A. Qureshi и соавт. определили, что α-токоферол уве­личивает активность ГМГ-КоА-редуктазы у цыплят [63].

Также есть отличия в результатах с различными фракциями токотриенолов по сравнению с TRF. В кли­ническом исследовании с участием лиц с повышенной концентрацией холестерина в сыворотке крови после приема токотриенолов, содержащих высокий процент α- и γ-токотриенолов, отсутствовали различия во всех липидных маркерах между экспериментальными груп­пами, вопреки заметному росту концентрации токотриенолов в крови [64].

Существенным ограничением в исследованиях с ис­пользованием индивидуальных фракций токотриенолов являются их различия в составе и чистоте. В боль­шинстве случаев чистота этих фракций не сообщается, и клинические эффекты от второстепенных компонен­тов, таких как десметил- и дидесметилтокотриенолы, пренебрегаются. Это говорит о необходимости более детального изучения влияния токотриенолов на орга­низм человека.

Противоопухолевый эффект

Многочисленные исследования подтвердили способ­ность токотриенолов подавлять рост опухолевых клеток молочной железы, простаты, легких, мочевого пузыря, печени, толстой и прямой кишки, поджелудочной же­лезы [11].

Проводились эксперименты ex vivo на различных куль­турах опухолевых клеток, in vivo на экспериментальных моделях с применением токотриенолов в качестве мо­нотерапии [65] и в сочетании с химиотерапевтическими препаратами [66].

Выяснилось, что γ-токотриенолы оказывают наибо­лее выраженные цитотоксические эффекты, связанные с индукцией апоптоза в опухолях различного типа. Это подтверждено рядом исследований в культурах клеток аденокарциномы легкого человека линии А549, глиобластомы мозга человека линии U87MG [67], нейробластомы человека линии SH-SY5Y [68]. γ-Токотриенол вытесняет проапоптотические белки BH3 и Bax/Bak, которые секвестрированы с Bcl-2. Повышается про­ницаемость наружной митохондриальной мембраны, цитохром С высвобождается в цитозоль, активируя каспазы и приводя к усиленной гибели клеток вследствие апоптоза [68].

Было сделано предположение, что подавление роста опухолевых клеток обусловлено также антипролиферативными, антиангиогенными и иммуномодулирующими свойствами токотриенолов [69].

В ряде исследований выявлен антипролиферативный эффект γ-токотриенола против рака груди [70], печени [71], толстой кишки [72], аденокарциномы же­лудка [73], рака простаты [74] и легкого [75].

Противовоспалительный эффект

Ряд исследований продемонстрировал, что специфи­ческие формы витамина Е, такие как γ- и δ-токоферол и токотриенолы (особенно γ-токотриенол), проявляют противовоспалительный эффект путем ингибирования циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) и 5-липоксигеназы (5-ЛОГ), опосредованным эйкозаноидами, и подавления сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT 6 или JAK/STAT3 в различных типах клеток.

Длинноцепочечные карбоксихроманолы, особен­но 13'-СООН, сильнее подавляют ЦОГ и 5-ЛОГ, чем не подвергнутые метаболизму формы витамина Е (рис. 4).

Бронхиальная астма

В исследовании H.Y. Peh и соавт. было выявлено, что γ-токотриенолов в дозе от 30 до 250 мг/кг в день ослаблял инфильтрацию лейкоцитов в дыхательные пути, гиперсекрецию слизи в эпителий бронхов, а также снижал концентрацию специфического IgE в сыворотке крови при бронхиальной астме у мышей [77].

Интересно, что γ-токотриенол способен подавлять инфильтрацию нейтрофилов и цитокинов, связанных с нейтрофилами, в дыхательные пути, что нехарактерно для кортикостероидов [78], а также подавляет образо­вание эотаксина-2, индуцированное интерлейкином-13, за счет ингибирования STAT6 [79].

Возможно, сочетанная терапия кортикостероидов с токотриенолами способна улучшить состояние боль­ных с бронхиальной астмой.

Аллергический дерматит

Токотриенолы из рисовых отрубей в дозировке 1 мг/сут (97,5% токотриенолов: 3,5% α-токотриенола, 89,9% γ-токотриенола, 4,1% δ-токотриенола) ослабляли проявления аллергического дерматита у инбредных NC/Nga мышей и подавляли дегрануляцию и высвобож­дение гистамина в тучных клетках [80].

Заключение

Исследование витамина Е насчитывает почти 100 лет. В основном этот витамин известен как фактор фертильности.

Семейство витамина Е разнообразно, а токотриенолы составляют его наименее исследованную часть (3%, по данным PubMed). Имеющиеся научные данные показывают, что токотриенолы являются одними из самых мощных антиоксидантов в защите биологичес­ких систем от окислительно/нитрозативного поврежде­ния. Токотриенолы способны модулировать сигнальные пути, включая PPAR, STAT6, NF-kB и др., влиять на сигнально-воспалительные молекулы, такие как апоптотические регуляторы (каспаза-3), цитокины (IL-1 β, IL-4, IL-5, IL-6, др.), киназы (MAPK, PI3K, PK6 и PKC и др.) и др. ферменты (супероксиддисмутаза, эндотелиальная NO-синтаза и др.).

Токотриенолы способны угнетать развитие многих па­тологических процессов в организме человека, снижая степень проявления таких заболеваний, как воспали­тельные, аллергические, неврологические, метаболи­ческие, сердечно-сосудистые и т.д.

Доклинические и клинические исследования способс­твовали пониманию потенциального физиологического воздействия токотриенолов. Одним из основных ог­раничений их применения была их низкая биодоступ­ность. Однако та концентрация токотриенолов, которая регистрировалась в этих исследованиях, была доста­точной для проявления их защитной роли. Кроме того, исследования показали, что добавки токотриенолов в различных дозах были безопасны и хорошо перено­сились. Обзор клинических исследований показал, что все работы, которые были проведены с токотриенолами, заметно различаются по планам исследования, популяциям и схемам применения. Поэтому требуются дальнейшие исследования для изучения профилакти­ческого и терапевтического эффекта токотриенолов в различных клинических условиях и более обширных по­пуляциях. Токотриенолы, будучи хорошо переносимыми натуральными соединениями, со многими потенциально терапевтическими свойствами, могут обеспечить воз­можность улучшения медицинской помощи и использо­ваться не только для лечения, но и для профилактики многих заболеваний.

Литература

1. Shahidi F., Ambigaipalan P. Phenolics and polyphenolics in food, beverages and spices. Antioxidant activity and health effects -a review // J. Funct. Food. 2015. Vol. 18. P. 820-897.

2. Zingg J.M. Modulation of signal transduction by vitamin E // Mol. Aspects Med. 2007. Vol. 28. P. 481-506.

3. Shahidi F., Shukla V.K.S. Nontriacylglycerol constituents of fats, oils // Inform Int. News Fats Oils Relat. Mater. 1996. Vol. 7. P. 1227-1232.

4. Rossi M., Alamprese C., Ratti S. Tocopherols and tocotrienols as free radical-scavengers in refined vegetable oils and their stability during deep-fat frying // Food Chem. 2007. Vol. 102. P. 812-817.

5. Yamanashi Y., Takada T., Kurauchi R. et al. Transporters for the intestinal absorption of cholesterol, vitamin E, and vitamin K // J. Atheroscler. Thromb. 2017. Vol. 24. P. 347-359.

6. Fu J.Y., Htar T.T., De Silva L. et al. Chromatographic separation of vitamin E enantiomers // Molecules. 2017. Vol. 22, N 2. P. 233.

7. Pestana-Bauer V.R., Zambiazi R.C., Mendonca C.R.B. et al. Gamma-oryzanol and tocopherol contents in residues of rice bran oil refining // Food Chem. 2012. Vol. 134. P. 1479-1483.

8. Goufo P., Trindade H. Rice antioxidants: Phenolic acids, flavonoids, anthocyanins, proanthocyanidins, tocopherols, tocotrienols, γ-ory-zanol, and phytic acid // Food Sci. Nutr. 2014. Vol. 2. P. 75-104.

9. Zou L., Akoh C.C. Antioxidant activities of annatto and palm tocotrienol-rich fractions in fish oil and structured lipid-based infant formula emulsion // Food Chem. 2015. Vol. 168. P. 504-511.

10. Shammugasamy B., Ramakrishnan Y., Manan F. et al. Rapid reversed-phase chromatographic method for determination of eight vitamin E isomers and γ-oryzanols in rice bran and rice bran oil // Food Anal. Methods. 2015. Vol. 8. P. 649-655.

11. Aggarwal B., Sundaram C., Prasad S. et al. Tocotrienols, the vitamin E of the 21st century: its potential against cancer and other chronic diseases // Biochem. Pharmacol. 2010. Vol. 80. P. 1613-1631.

12. Kannappan R., Gupta S.C., Kim J.H. et al. Tocotrienols fight cancer by targeting multiple cell signaling pathways // Genes Nutr. 2012. Vol. 7, N 1. P. 43-52.

13. Da Silva A.C., Jorge N. Bioactive compounds of the lipid fractions of agro-industrial waste // Food Res. Int. 2014. Vol. 66. P. 493-500.

14. Shahidi F., Costa de Camargo A. Tocopherols and tocotrienols in common and emerging dietary sources: occurrence, applications, and health benefits // Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17. P. 1745.

15. Jiang Q., Christen S., Shigenaga M.K. et al. Gamma-tocopherol, the major form of vitamin E in the US diet ,deserves more attention // Am. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 74. P. 714-722.

16. Бекетова Н.А., Кравченко Л.В., Кошелева О.В. и др. Влияние биологически активных соединений идол-3-карбинола и рутина на обеспеченность крыс витаминами А и Е при различном содержании жира в рационе крыс // Вопр. питания. 2013. № 2. С. 23-30.

17. Shahidi F., Zhong Y. Lipid oxidation and improving the oxidative stability // Chem. Soc. Rev. 2010. Vol. 39. P. 4067-4079.

18. Chen B., McClements D.J., Decker E.A. Minor components in food oils: a critical review of their roles on lipid oxidation chemistry in bulk oils and emulsions // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2011. Vol. 51. P. 901-916.

19. Медведев О.С., Медведева Н.А. Современные представления о возможном влиянии пальмового масла на здоровье чело­века // Вопр. питания. 2016. № 1. С. 5-18.

20. Зубцов Ю. Н., Еремина О. Ю. Серегина Н. В. Микронутриентная ценность побочных продуктов солодоращения ячменя // Вопр. питания. 2017. Т. 86, № 3. С. 115-120.

21. Dolde D., Wang T. Oxidation of corn oils with spiked tocols // J. Am. Oil Chem. Soc. 2011. Vol. 88. P. 1759-1765.

22. Seppanen C.M., Song Q., Csallany A.S. The antioxidant functions of tocopherol and tocotrienol homologues in oils, fats, and food systems // J. Am. Oil Chem. Soc. 2010. Vol. 87. P. 469-481.

23. O'Byrne D., Grundy S., Packer L. et al. Studies of LDL oxidation follow­ing α-, γ- or δ-tocotrienyl acetate supplementation of hypercholesterolemic humans // Free Radic. Biol. Med. 2000. Vol. 29. P. 834-845.

24. Liscum L., Sturley S.L. Intracellular trafficking of Niemann-Pick C proteins 1 and 2: obligate components of subcellular lipid trans­port // Biochim. Biophys. Acta. 2004. Vol. 1685. P. 22-27.

25. Abuasal B.S., Sylvester P.W., Kaddoumi A. Intestinal absorption of gamma-tocotrienol is mediated by Niemann-Pick C1 -like 1: in situ rat intestinal perfusion studies // Drug Metab. Dispos. 2010. Vol. 38. P. 939-945.

26. Hosomi A., Arita M., Sato Y. et al. Affinity for α-tocopherol transfer protein as a determinant of the biological activities of vitamin E analogs // FEBS Lett. 1997. Vol. 409. P. 105-108.

27. Manor D., Morley S. The alpha-tocopherol transfer protein // Vitam. Horm. 2007. Vol. 76. P. 45-65.

28. Schmolz L., Birringer M., Lorkowski S. et al. Complexity of vitamin E metabolism // World J. Biol. Chem. 2016. Vol. 7, N 1. P. 14-43.

29. Traber M.G. Vitamin E regulatory mechanisms // Annu. Rev. Nutr. 2007. Vol. 27. P. 347-362.

30. Birringer M., Pfluger P., Kluth D. et al. Identities and differences in the metabolism of tocotrienols and tocopherols in HepG2 cells // J. Nutr. 2002. Vol. 132. P. 3113-3118.

31. Jishage K., Arita M., Igarashi K. et al. α-Tocopherol transfer protein is important for the normal development of placental labyrinthine trophoblasts in mice // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 1669-1672.

32. Khanna S., Patel V., Rink C. et al. Delivery of orally supplemented α-tocotrienol to vital organs of rats and tocopherol-transport protein deficient mice // Free Radic. Biol. Med. 2005. Vol. 39. P. 1310-1319.

33. Yap S. P., Yuen K. H., Lim A. B. Influence of route of administra­tion on the absorption and disposition of α,- γ- and δ-tocotrienols in rats // J. Pharm. Pharmacol. 2003. Vol. 55. P. 53-58.

34. Yap S.P., Yuen K.H., Wong J.W. Pharmacokinetics and bioavailability of α-, γ- and δ-tocotrienols under different food status // J. Pharm. Pharmacol. 2001. Vol. 53. P. 67-71.

35. Leonard S.W., Paterson E., Atkinson J.K. et al. Studies in humans using deuterium-labeled α- and γ-tocopherols demonstrate faster plasma γ-tocopherol disappearance and greater γ-metabolite pro­duction // Free Radic. Biol. Med. 2005. Vol. 38. P. 857-866.

36. Packer L., Weber S.U., Rimbach G. Molecular aspects of alpha-tocotrienol antioxidant action and cell signaling // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 369-373.

37. Cooney R.V., Franke A.A., Harwood P.J. et al. γ-Tocopherol detoxifi­cation of nitrogen dioxide: superiority to α-tocopherol // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 1771-1775.

38. Berbee M., Fu Q., Boerma M. et al. Mechanisms underlying the radiopro­tective properties of γ-tocotrienol: comparative gene expression profiling in tocol-treated endothelial cells // Genes Nutr. 2009. Vol. 7. P. 75-81.

39. Qureshi A.A., Burger W.C., Peterson D.M. et al. The structure of an inhibitor of cholesterol biosynthesis isolated from barley // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261. P. 10 544-10 550.

40. Qureshi A.A., Sami S.A., Salser W.A. et al. Dose-dependent suppres­sion of serum cholesterol by tocotrienol-rich fraction (TRF25) of rice bran in hypercholesterolemic humans // Atherosclerosis. 2002. Vol. 161. P. 199-207.

41. Parker R.A., Pearce B.C., Clark R.W. et al. Tocotrienols regulate cholesterol production in mammalian cells by post-transcriptional suppression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. P. 11 230-11 238.

42. Teoh M.K., Chong J.M., Mohamed J. et al. Protection by tocotrienols against hypercholesterolaemia and atheroma // Med. J. Malaysia. 1994. Vol. 49. P. 255-262.

43. Watkins T., Lenz P., Gapor A. et al. Gamma-Tocotrienol as a hypocholesterolemic and antioxidant agent in rats fed atherogenic diets // Lipids. 1993. Vol. 28. P. 1113-1118.

44. Siddiqui S., Ahsan H., Khan M.R. et al. Protective effects of tocotrienols against lipid-induced nephropathy in experimental type-2 diabetic rats by modulation in TGF-b expression // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2013. Vol. 273. P. 314-324.

45. Iqbal J., Minhajuddin M., Beg Z.H. Suppression of 7,12-dimethylbenz [alpha]anthracene-induced carcinogenesis and hypercholesterolaemia in rats by tocotrienol-rich fraction isolated from rice bran oil // Eur. J. Cancer Prev. 2003. Vol. 12. P. 447-453.

46. Shibata A., Kawakami Y., Kimura T. et al. α-Tocopherol attenuates the triglyceride- and cholesterol-lowering effects of rice bran tocotrienol in rats fed a western diet // J. Agric. Food Chem. 2016. Vol. 64. P. 5361-5366.

47. Newaz M.A., Yousefipour Z., Nawal N. et al. Nitric oxide synthase activity in blood vessels of spontaneously hypertensive rats: antioxi­dant protection by gamma-tocotrienol // J. Physiol. Pharmacol. 2003. Vol. 54. P. 319-327.

48. Qureshi A.A., Salser W.A., Parmar R. et al. Novel tocotrienols of rice bran inhibit atherosclerotic lesions in C57BL/6 ApoE-deficient mice // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 2606-2618.

49. Zaiden N., Yap W.N., Ong S. et al. Gamma delta tocotrienols reduce hepatic triglyceride synthesis and VLDL secretion // J. Atheroscler. Thromb. 2010. Vol. 17. P. 1019-1032.

50. Salman Khan M., Akhtar S., Al-Sagair O.A. et al. Protective effect of dietary tocotrienols against infection and inflammation-induced hyperlipidemia: an in vivo and in silico study // Phytother. Res. 2011. Vol. 25. P. 1586-1595.

51. Nafeeza M.I., Norzana A.G., Jalaluddin H.L. et al. The effects of a tocotrienol-rich fraction on experimentally induced atherosclerosis in the aorta of rabbits // Malays. J. Pathol. 2001. Vol. 23. P. 17-25.

52. Qureshi A.A., Peterson D.M. The combined effects of novel tocotri-enols and lovastatin on lipid metabolism in chickens // Atherosclero­sis. 2001. Vol. 156. P. 39-47.

53. Qureshi A.A., Peterson D.M., Hasler-Rapacz J.O. et al. Novel tocot-rienols of rice bran suppress cholesterogenesis in hereditary hyper-cholesterolemic swine // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 223-230.

54. Roza J.M., Xian-Liu Z., Guthrie N. Effect of citrus flavonoids and tocotrienols on serum cholesterol levels in hypercholesterolemic subjects // Altern. Ther. Health Med. 2007. Vol. 13, N 6. P. 44-48.

55. Mensink R.P., van Houwelingen A.C., Kromhout D. et al. A vitamin E concentrate rich in tocotrienols had no effect on serum lipids, lipoproteins, or platelet function in men with mildly elevated serum lipid concentrations // Am. J. Clin. Nutr. 1999. Vol. 69. P. 213-219.

56. Qureshi N., Wright J.J., Shen Z. et al. Lowering of serum cholesterol in hypercholesterolemic humans by tocotrienols (palmvitee) // Am. J. Clin. Nutr. 1991. Vol. 53. P. 1021-1026.

57. Qureshi A.A., Bradlow B.A., Salser W.A. et al. Novel tocotrienols of rice bran modulate cardiovascular disease risk parameters of hypercholesterolemic humans // J. Nutr. Biochem. 1997. Vol. 8. P. 290-298.

58. Qureshi A.A., Sami S.A., Salser W.A. et al. Synergistic effect of tocotrienol-rich fraction (TRF 25) of rice bran and lovastatin on lipid parameters in hypercholesterolemic humans // J. Nutr. Biochem. 2001. Vol. 12. P. 318-329.

59. Magosso E., Ansari M.A., Gopalan Y. et al. Tocotrienols for nor­malisation of hepatic echogenic response in nonalcoholic fatty liver: a randomised placebo-controlled clinical trial // Nutr. J. 2013. Vol. 12. P. 166.

60. Daud Z.A., Tubie B., Sheyman M. et al. Vitamin E tocotrienol supple­mentation improves lipid profiles in chronic hemodialysis patients // Vasc. Health Risk Manag. 2013. Vol. 9. P. 747-761.

61. Kooyenga D.K., Geller M., Watkins T.R. et al. Palm oil antioxidant effects in patients with hyperlipidaemia and carotid stenosis-2 year experience // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 1997. Vol. 6. P. 72-75.

62. Baliarsingh S., Beg Z.H., Ahmad J. The therapeutic impacts of tocotrienols in type 2 diabetic patients with hyperlipidemia // Atheroscle­rosis. 2005. Vol. 182. P. 367-374.

63. Qureshi A.A., Pearce B.C., Nor R.M. et al. Dietary α-tocopherol attenuates the impact of γ-tocotrienol on hepatic 3-hydroxy-3-meth-ylglutaryl coenzyme A reductase activity in chickens // J. Nutr. 1996. Vol. 126. P. 389-394.

64. Mustad V.A., Smith C.A., Ruey P.P. et al. Supplementation with 3 compositionally different tocotrienol supplements does not improve cardiovascular disease risk factors in men and women with hypercholesterolemia // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76. P. 1237-1243.

65. Ye C., Zhao W., Li M. et al. Delta-tocotrienol induces human bladder cancer cell growth arrest, apoptosis and chemosensitization through inhibition of STAT3 pathway // PLoS. One. 2015. Vol. 10. Article ID e0122712.

66. Manu K.A., Shanmugam M.K., Ramachandran L. et al. First evidence that gamma-tocotrienol inhibits the growth of human gastric cancer and chemosensitizes it to capecitabine in a xenograft mouse model through the modulation of NF-kB pathway // Clin. Cancer Res. 2012. Vol. 18. P. 2220-2229.

67. Su-Wen Lim, Hwei-San Loh, Kang-Nee Ting et al. Cytotoxicity and apoptotic activities of alpha-, gamma- and delta-tocotrienol isomers on human cancer cells // BMC Complement. Altern. Med. 2014. Vol. 14. P. 469.

68. Jen-Kit Tan, Sue-Mian Then, Musalmah Mazlan et al. Gamma-tocotrienol acts as a BH3 mimetic to induce apoptosis in neuroblastoma SH-SY5Y cells // J. Nutr. Biochem. 2016. Vol. 31. P. 28-37.

69. Nesaretnam K., Meganathan P., Veerasenan S.D. et al. Tocotrienols and breast cancer: the evidence to date // Genes Nutr. 2012. Vol. 7. P. 3-9.

70. Takahashi K., Loo G. Disruption of mitochondria during tocotrienol induced apoptosis in MDA-MB-231 human breast cancer cells // Biochem. Pharmacol. 2004. Vol. 67, N 2. P. 315-324.

71. Sakai M., Okabe M., Tachibana H. et al. Apoptosis induction by gamma-tocotrienol in human hepatoma Hep3B cells // J. Nutr. Biochem. 2006. Vol. 17, N 10. P. 672-676.

72. Xu W.L., Liu J.R., Liu H.K. et al. Inhibition of proliferation and induc­tion of apoptosis by gamma-tocotrienol in human colon carcinoma HT-29 cells // Nutrition. 2009. Vol. 25, N 5. P. 555-566.

73. Sun W.G., Xu W.L., Liu H.K. et al. Gamma-tocotrienol induces mito­chondria-mediated apoptosis in human gastric adenocarcinoma SGC-7901 cells // J. Nutr. Biochem. 2009. Vol. 20, N 4. P. 276-284.

74. Luk S.U., Yap W.N., Chiu Y.T. et al. Gamma-tocotrienol as an effective agent in targeting prostate cancer stem cell-like population // Int. J. Cancer. 2011. Vol. 128. P. 2182-2191.

75. Zarogoulidis P., Cheva A., Zarampouka K. Tocopherols and tocotrienols as anticancer treatment for lung cancer: future nutrition // J. Thorac. Dis. 2013. Vol. 5, N 3. P. 349-352.

76. Qing Jiang. Natural forms of vitamin E: metabolism, antioxidant, and anti-inflammatory activities and their role in disease prevention and therapy // Free Radic. Biol. Med. 2014. Vol. 72. P. 76-90.

77. Peh H.Y., Ho W.E., Cheng C. et al. Vitamin E isoform γ-tocotrienol downregulates house dust mite-induced asthma // J. Immunol. 2015. Vol. 195. P. 437-444.

78. Ito K., Herbert C., Siegle J.S. et al. Steroid-resistant neutrophilic inflammation in a mouse model of an acute exacerbation of asthma // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008. Vol. 39. P. 543-550.

79. Wang Y., Moreland M., Wagner J.G. et al. Vitamin E forms inhibit IL-13/STAT6-induced eotaxin-3 secretion by upregulation of PAR4, an endogenous inhibitor of atypical PKC in human lung epithelial cells // J. Nutr. Biochem. 2012. Vol. 23. P. 602-608.

80. Tsuduki T., Kuriyama K., Nakagawa K. et al. Tocotrienol (unsaturated vitamin E) suppresses degranulation of mast cell sand reduces aller­gic dermatitis in mice // J. Oleo Sci. 2013. Vol. 62. P. 825-834.