Свободные жирные кислоты и ожирение: состояние проблемы

РезюмеОжирение является хроническим заболеванием и представляет собой одну из основных проблем здравоохранения в большинстве промышленно развитых стран. В современной литературе одна из ведущих ролей в патогенезе ожирения отводится нарушению обмена свободных жирных кислот. В настоящем обзоре литературы собраны и обобщены данные о нормальном обмене жирных кислот, а также известные на сегодняшний день теории, объясняющие взаимосвязь нарушений обмена жирных кислот с патогенезом ожирения. Эктопическое накопление жира (вне жировой ткани) представляется ключевой особенностью метаболических расстройств при ожирении. Из-за этой особенности долгое время было принято считать, что в основе патогенеза ожирения и его осложнений лежит нарушение транспорта жирных кислот из жировой ткани в нежировые. В последнее время значительно большее значение уделяется нарушению транспорта и обмена жирных кислот непосредственно в нежировых тканях и, в частности окислению свободных жирных кислот. Кроме того, установлено, что свободные жирные кислоты являются не только продуктами обмена, но и сигнальными молекулами, воздействующими на специфические рецепторы, расположенные в различных тканях организма и оказывающие влияние на обменные процессы в организме человека. Нарушение этих влияний из-за дисбаланса жирных кислот также представляется важным фактором патогенеза ожирения.

Ключевые слова:ожирение, патогенез, свободные жирные кислоты, обмен, рецепторы свободных жирных кислот

Вопр. питания. 2018. Т. 87. № 1. С. 18-27. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10002.

Ожирение - хроническое заболевание, которое явля­ется одной из основных проблем здравоохранения в большинстве промышленно развитых стран. Соглас­но данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1980 по 2014 г. число людей, страдающих ожи­рением, во всем мире выросло более чем вдвое. В связи с этим ожирение было признано ВОЗ неинфекционной эпидемией нашего времени [1, 2].

Распространенность ожирения в США за последние 10 лет возросла на 56%. В европейских странах доля лиц с ожирением различается в зависимости от мес­тоположения, наименьшие показатели зафиксированы во Франции и Швейцарии. Однако, по самым скромным консервативным подсчетам, около 50% всех жителей западного мира имеют избыточную массу тела или ожи­рение [3].

В России также отмечается тенденция к росту распро­страненности ожирения. Так, с 1994 по 2012 г. был отмечен существенный прирост средних величин индекса массы тела и частоты ожирения [4]. По состоянию на 2016 г. Рос­сия занимала 4-е место в мире по числу людей, страда­ющих избыточной массой тела и ожирением (по данным Национального исследовательского центра "Здоровое питание"). По данным Минздрава России за 2016 г., число лиц среди российского населения, у которых ежегодно впервые выявляется ожирение, составило 789,3 на 100 тыс. человек. В целом распространенность ожирения в России на 2016 г. составила 30%.

Ожирение приводит к развитию многочисленных не­благоприятных факторов, в том числе и психологи­ческих, снижающих качество жизни человека, связан­ных с ограничением его подвижности, затрудненным самообслуживанием, сниженной работоспособностью, ухудшением показателей здоровья и адаптации в обще­стве, снижением самооценки и нарушением пищевого поведения.

Отдельное место занимают многочисленные метабо­лические нарушения, возникающие из-за несоответствия между доступностью энергии и способностью к ее накоп­лению и расходованию. К наиболее серьезным метаболи­ческим нарушениям, связанным с ожирением, можно отнести неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), инсулинорезистентность, сахарный диабет (СД), артери­альную гипертензию, дислипидемию, деформирующий артроз, ряд заболеваний, сопровождающихся гипоксией (апноэ, дыхательная недостаточность), и т.д.

В настоящее время признается, что в развитии как самого ожирения, так и ассоциированных с ним мета­болических нарушений ведущую роль играют фено­мены инсулинорезистентности и нарушения обмена свободных жирных кислот (СЖК). Связь этих патологи­ческих процессов считается такой тесной, что в зару­бежной и отечественной литературе часто фигурируют термины "diabesity" (от diabetes - диабет и obesity -ожирение, известен с 1980 г.) [5] и "липотоксичность" (англ. lypotoxicity, термин отражает патогенное действие повышенной концентрации СЖК, появился в литературе с 1994 г.). В этих взглядах присутствуют определенные противоречия: не у всех пациентов с морбидным ожире­нием развивается метаболический синдром, а у пациен­тов с липодистрофией и дефицитом массы тела может развиться тяжелая инсулинорезистентность: эти люди нередко страдают СД, дислипидемей и т.п. Тем не менее участию СЖК в патогенезе ожирения и его осложнений, в том числе инсулинорезистентности и СД, в настоящее время придается большое значение.

СЖК образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в адипозных тканях, и представ­ляют собой основной энергетический ресурс организма. Короткоцепочечные (в их молекулах не более 8 атомов углерода) и среднецепочечные (от 10 до 14 атомов углерода) жирные кислоты (ЖК) лучше растворяются в воде и находятся в виде неионизированной кислоты либо в виде аниона ЖК. Длинноцепочечные ЖК (более 14 атомов углерода в молекуле) в плазме крови обра­зуют комплекс с альбумином, а в клетке - с белком, связывающим ЖК, называемым Z-белком. Фактически они никогда не бывают свободными [6].

Синтез ЖК происходит в печени, стенке кишечника, легочной, жировой ткани, костном мозге, лактирующей молочной железе и в сосудистой стенке. В цитоплазме клеток печени синтезируется главным образом пальмитиновая кислота С15Н31СООН. Основной путь обра­зования в печени других ЖК заключается в удлинении углеродной цепи молекулы уже синтезированной паль­митиновой кислоты или ЖК пищевого происхождения, поступивших из кишечника. Биосинтез ЖК в тканях организма регулируется по принципу механизма об­ратной связи, так как само накопление ЖК оказывает тормозящее влияние на их биосинтез. Другим регулиру­ющим фактором в синтезе ЖК, по-видимому, является содержание цитрата лимонной кислоты в цитоплазме клеток печени. Важное значение для синтеза ЖК имеет также концентрация в клетке восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН). Вместе с тем ткани человека и некоторых животных потеряли способность синтезировать ряд полиненасыщенных кислот, таких как линолевая (С18:2, или ω-6), линоленовая (C18:3, или ω-3) и арахидоновая кислоты, которые получили название незаменимых, или эссенциальных, ЖК. В основном они могут поступать в организм только с пищей.

Установлено, что короткоцепочечные ЖК, такие как уксусная, пропионовая и масляная, синтезируются в ре­зультате ферментации пищевых волокон микрофлорой кишечника [7].

В плазме крови концентрация СЖК колеблется от 1 до 100 ммоль/л. После каждого приема пищи концентрация СЖК в плазме падает вследствие инсулин-опосредо­ванного подавления липолиза. В ночное время уро­вень СЖК в плазме крови возрастает. В соответствии с этими нормальными суточными колебаниями концен­трации СЖК происходит перестроение метаболизма почти всех других тканей, в частности скелетных мышц, которые переключаются с утилизации глюкозы днем на потребление СЖК ночью. Способность скелетных мышц и других тканей подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату (днем или ночью) называют метаболическим здоровьем или метаболической гибкостью, что связано с нормальной чувствительностью к инсулину [8].

Местом депонирования ЖК является жировая ткань. При ожирении происходит их накопление в мышцах и печени, приводящее к развитию инсулинорезистентности и дислипидемии.

В свою очередь СЖК используются как энергетичес­кий материал в процессе β-окисления. Этот процесс можно представить как 3 основные ступени: активация СЖК, в результате чего образуется метаболически ак­тивная форма этой ЖК (ацил-КоА), перенос ЖК внутрь митохондрий и само окисление, катализируемое специ­фическими дегидрогеназами. В переносе активирован­ной ЖК в митохондрии участвует азотистое основание карнитин.

Небольшое количество ЖК подвергается в организме α- и β-окислению в микросомах клетки. В первом случае образуется дикарбоновая кислота, во втором - ЖК, ко­торая укорочена на один углеродный атом.

Адипозные клетки традиционно рассматривались как орган для хранения избыточных энергетических ресурсов, запасаемых в виде триглицеридов и расхо­дуемых в виде СЖК путем гидролиза триглицеридов. При этом предполагалось, что СЖК являются важным метаболическим ресурсом, а адипоциты осуществляют лишь хранение триглицеридов. Многочисленные иссле­дования показали, что, во-первых, СЖК являются не только высокоэнергетическим топливом, но и важными сигнальными молекулами. Их концентрация - важ­ный регуляторный фактор, влияющий на интенсивность утилизации глюкозы в мышцах [8], на иммунную [9] и ренин-ангиотензиновую систему [10]. Во-вторых, адипозные ткани являются также важнейшим эндокринным органом, секретирующим большое количество факто­ров, названных адипокинами, которые оказывают или сенсибилизирующее влияние на инсулин (адипонектин и лептин), или действие, стимулирующее инсулинорезистентность (фактор некроза опухолей α, резистин и др.). Кроме того, размер и распределение адипоцитов могут быть ассоциированы с рядом патологических со­стояний, в частности СД 2 типа [11].

Интерес к изучению обмена СЖК появился после публикации в 1960-х гг. результатов исследований, в которых было показано, что при ожирении концент­рации СЖК в плазме крови существенно повышены по сравнению с концентрацией у лиц с нормальной массой тела [12]. Однако долгое время этот факт трактовался как одно из последствий ожирения. Впервые термин "липотоксичность" появился в 1994 г. [13]. Для объ­яснения связи ожирения с инсулинорезистентностью и феномена липотоксичности выдвигались различные гипотезы.

Согласно гипотезе "висцерального жира", накоп­ление избыточного висцерального жира приводит к избыточному высвобождению ЖК из жировой ткани в портальную систему и общий кровоток и вследствие этого к развитию дислипидемии и системной инсулинорезистентности [14, 15]. Эта гипотеза основывалась на полученных в 1956 г. данных [16], которые показы­вали, что развитию кардиометаболических отклонений способствует абдоминальный тип ожирения. Позднее было определено: несмотря на то что инсулинорезистентность, а также избыточную продукцию и секрецию глюкозы и липопротеинов низкой плотности в печени можно объяснить данным феноменом, периферичес­кая инсулинорезистентность (в скелетных мышцах) не может быть обусловлена высокой скоростью процес­сов липолиза висцерального жира, так как ЖК - про­изводные висцерального жира - не являются источ­ником избыточной концентрации СЖК в системном кровотоке [15]. Таким образом, накопление висцераль­ного жира с большей вероятностью является результа­том, а не причиной системной инсулинорезистентности.

Гипотеза "расширяемости" жировой ткани была вы­двинута в 2003 г. (R. Unger) и находилась в центре внимания в течение первого десятилетия XXI в., поль­зуясь наибольшей популярностью для объяснения эк­топического накопления жира [17-19]. Согласно данной гипотезе метаболические нарушения, ассоциированныес ожирением, являются результатом резистентности к лептину и превышения емкости нормального роста жи­ровой ткани и, следовательно, отложения избыточного количества липидов в нежировых тканях, что в свою очередь приводит к возникновению липотоксичности [20, 21]. Основная критика данной теории в контексте ожирения заключается в отсутствии доказательств ог­раничения роста подкожной жировой клетчатки. Более того, количество триглицеридов, накапливаемых в не­типичных местах, даже при экстремальных состояниях незначительно по сравнению с размерами ресурсов жи­ровой ткани. Впрочем, существует малая вероятность того, что воздействие различных факторов на протяже­нии многих лет может привести к более выраженному эктопическому отложению жира.

В центре гипотезы "дисфункции жировой ткани" лежит нарушение функции адипоцитов, которое ведет к метаболическим заболеваниям посредством измене­ния взаимодействия жировой ткани с другими органами. Данное состояние было названо H. Bays адипозопатией [22] и впоследствии активно пересматривалось и обсуждалось самим автором и его научной группой (Adiposopathy Working Group [23]). Согласно данной гипо­тезе набор жировой массы ведет к метаболическим рас­стройствам в том случае, когда вследствие гипертрофии адипоцитов возникает их дисфункция, которая включает гипоксию, изменения эндоплазматического ретикулума, апоптоз, инфильтрацию макрофагами, что приводит к выраженному высвобождению СЖК и, как следствие, к системному воспалению и инсулинорезистентности [24-28]. Оказалось, что гипертрофия адипоцитов от­личается у людей с нормальным метаболизмом и при его нарушениях при ожирении [29]. Не исключено, что в перечень дисфункций следует включить также пони­женную регуляцию накопления ЖК жировой тканью [30], связанную со снижением экспрессии белка - перенос­чика ЖК [31] и замедленной регуляцией постпрандиаль-ной активности липопротеиновой липазы [32], которая также может приводить к повышенному содержанию ЖК в нежировых тканях.

Ряд авторов выдвигают гипотезу, связывающую раз­витие ожирения с изменением соотношения между син­тезом триглицеридов и обменом ЖК. Первым указанием на то, что эктопическое отложение жира - не патологи­ческое явление, стал феномен так называемого пара­докса атлетов. Длительно тренирующиеся спортсмены обладают высокой чувствительностью к инсулину, и у них выявляются внутримышечные отложения триглицеридов, которые по объему могут быть сравнимы и даже превосходить таковые у лиц, страдающих СД [33]. Такой же очевидный парадокс высокого содержания триглицеридов в мышцах на фоне высокой чувствитель­ности к инсулину был воспроизведен экспериментально у некоторых животных, а также in vitro в клеточных куль­турах путем как стимуляции синтеза триглицеридов, так и ингибирования их разрушения посредством генети­ческих модификаций ферментов. Трансгенная гиперэкс­прессия в скелетных мышцах мышей диацилглицерол-ацилтрансферазы-1 (ДГАТ-1), ключевого фермента пути синтеза триглицеридов, защищала их от индуцирован­ной жиром инсулинорезистентности, несмотря на повы­шенное накопление триглицеридов в мышцах [34, 35].

После ряда исследований было выдвинуто пред­положение, что от развития инсулинорезистентности у атлетов защищает эффективное соотношение скоро­сти обмена ЖК и скорости синтеза триглицеридов, что ограничивает доступность субстратов, пригодных для образования и накопления более опасных переходных форм липидов - диацилглицеридов (ДАГ) и керамидов, связанных с развитием инсулинорезистентности [36, 37]. За последнее десятилетие накоплено значи­тельное количество доказательств, подтверждающих данную гипотезу.

Тем не менее существуют факты, способные оспорить эту концепцию. Прежде всего оказалось, что в моделях ожирения на крысах не обнаружено предполагаемое соотношение между скоростью внутримышечного син­теза триглицеридов и чувствительностью к инсулину. Объем внутримышечного пула триглицеридов и ско­рость их внутримышечного синтеза оказались больше у крыс с инсулинорезистентностью и ожирением, чем у худых крыс [38, 39]. Guo и соавт. [40] использовали данное наблюдение для того, чтобы объяснить разви­тие инсулинорезистентности на основании увеличен­ного, а не сниженного обмена триглицеридов внутри мышц. Важно отметить, что Guo рассматривал синтез триглицеридов одновременно с их деструкцией, ар­гументируя свой подход тем, что усиленный распад триглицеридов, сопутствующий их усиленному синтезу у крыс с ожирением, предоставляет субстрат для из­быточного образования липотоксичных медиаторов. Это предположение может быть справедливо, если присутствует дисбаланс в этапах процесса распада триглицеридов.

Было показано, что гиперэкспрессия липазы триглицеридов, обеспечивающей их превращение в ДАГ в мы­шечной ткани человека, уменьшает содержание в ней триглицеридов, но индуцирует инсулинорезистентность [36]. Такой эффект "десенсибилизации" к инсулину пре­дотвращался сопутствующей гиперэкспрессией гормон-чувствительной липазы, которая завершала гидролиз ДАГ до СЖК и глицерина. В то же время исследования на клеточных культурах мышц человека подтверждают концепцию о том, что внутримышечный запас триглицеридов является источником избыточного уровня ЖК и предотвращает развитие инсулинорезистентности.

В 2010 г. ряд авторов установили, что скорость внут­римышечного синтеза триглицеридов у длительно тре­нирующихся атлетов выше, чем у лиц с малоподвижным образом жизни [41]. Тем не менее внутримышечная концентрация ДАГ у спортсменов и лиц контрольной группы не различается, и в связи с этим было выдви­нуто предположение, что повышенная чувствительность к инсулину у атлетов, вероятно, связана с отличиями в разновидностях ДАГ (у спортсменов они были менее насыщенными, чем в контрольной группе). Утверждение, что ДАГ и керамиды ответственны за развитие инсулинорезистентности, все же не является очевидным [42, 43].

Perreault и соавт. продемонстрировали, что у паци­ентов с предрасположенностью к диабету скорость внутримышечного синтеза триглицеридов в покое была выше, чем у людей с нормальной толерантностью к глю­козе [44]. Тем не менее во время физической активности у пациентов с предрасположенностью к СД внутримы­шечный синтез триглицеридов не подавлялся. Сле­дует отметить, что интерпретация данных, полученных в экспериментальных исследованиях, ограничена тем, что скорость процессов синтеза в них оценивалась в от­носительных величинах и рассчитывалась в соотноше­нии к объему внутриклеточного запаса триглицеридов. В действительности оказывается, что абсолютная ско­рость реакции присоединения пальмитата к триглицеридам не отличается у людей с предрасположен­ностью к СД и нормальной толерантностью к глюкозе, так как объем внутриклеточного запаса триглицеридов в мышцах у людей с нормальной глюкозотолерантностью примерно на 30% выше, а скорость внутриклеточного синтеза триглицеридов приблизительно на 30% ниже. Тем не менее после физической нагрузки скорость син­теза триглицеридов остается больше у лиц с преддиабетом, а не у людей с нормальной глюкозотолерантностью. В то же время общая скорость распределения пальмитата в организме у пациентов с нарушением толе­рантности к глюкозе также была ниже, чем у людей с нормальной гликемией, так как, несмотря на различия в скорости синтеза триглицеридов, объем молекул -прекурсоров взаимодействия ЖК и липидов для синтеза субстратов, ингибирующих сигнализацию инсулина, не различался между группами. Bucci и соавт. [45] также сообщили о похожих результатах измерения скоро­стей включения пальмитата в триглицериды в мышцах худых людей и людей с ожирением. Скорости рас­пада триглицеридов или фактическое содержание СЖК в данных исследованиях не оценивали (из-за техническихсложностей).

Другим путем утилизации ЖК, продукты которого обусловливают их потенциальную вредность, является окисление. Долгое время было принято считать, что инсулинорезистентность у лиц с ожирением возникает опосредованно через митохондриальную дисфункцию. Тем не менее сохраняются значительные разногласия, возможно ли объяснить митохондриальной дисфункцией развитие инсулинорезистентности в мышцах, так же как и в остальных органах и тканях [46-49]. Возможно, часть противоречий в данной области происходит из-за того, что функционирование митохондрий обычно оце­нивают путем измерения компонентов митохондриальной ДНК и активности митохондриальных ферментов (чаще всего цитрат-синтазы) ex vivo. Несмотря на то что Chomentowski и соавт. [50] продемонстрировали, что содержимое митохондрий внутри миофибрилл, изме­ренное с использованием электронной микроскопии, значительно меньше (приблизительно на 25-40%) у лиц с инсулинорезистентностью в сравнении со здоровыми людьми из группы контроля. Тем не менее эти измере­ния позволяют оценить индекс емкости митохондрий, но не обязательно отражают способность митохондрий окислять ЖК in vivo. Данный аргумент допускает, что та степень дефицита митохондрий, которая наблюдается у лиц с ожирением и инсулинорезистентностью, в том числе с тяжелой формой (СД 2 типа), вряд ли ухудшает способность мышцы к окислению ЖК. Способность мышц к окислению субстратов намного превосходит потребность в обеспечении энергией в отсутствии энер­гозатратной физической активности [51].

Наиболее современное исследование, в котором действительно изучена способность мышечной ткани к окислению ЖК, было проведено Bucci и соавт. [45]. В данном исследовании выявлено повышение скорости окисления ЖК у лиц с ожирением в сравнении с худыми. В результате был сформулирован вывод, что повышен­ная скорость окисления ЖК служит индикатором из­быточного поступления ЖК в мышечную ткань, так как скорость включения ЖК в синтез триглицеридов мышц не различалась между группами людей с ожирением и худых.

Результаты других исследований свидетельствуют о повышенной скорости окисления ЖК в печени у лиц с ожирением и инсулинорезистентностью по сравнению со здоровыми людьми [52].

Одновременно Hodson и соавт. [53] сообщили о по­вышенном постпрандиальном кетогенезе у здоровых людей.

В настоящее время более предпочтительной пред­ставляется гипотеза "переизбытка митохондриальных липидов", согласно которой избыточное поступление ЖК в митохондрии приводит к неполному их окислению и накоплению длинноцепочечного ацил-карнитин-КоА, который является предшественником для синтеза керамидов. Было продемонстрировано, что профилак­тика инсулинорезистентности в мышцах посредством активации обмена ЖК по отношению к окислению требует завершенного β-окисления до CO2, тогда как превышение поступления ЖК в митохондрии над спо­собностью к завершенному β-окислению приводит к митохондриальному стрессу, истощению ресурса про­межуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот и накоплению длинноцепочечного ацил-карнитин-КоА [54]. Также было доказано, что увеличение скоро­сти окисления ЖК до CO2 в митохондриях посредством экспрессии в скелетных миотубулах С2С12 мутантных форм карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 (КПТ-1), ак­тивных, но резистентных к ингибированию малонил-КоА способствует защите клеток от пальмитат-индуцированной инсулинорезистентности и пониженного содер­жания керамидов и диацилглицеридов [55]. Подобным образом было показано, что гиперэкспрессия карнитин-пальмитоилтрансферазы 1а (КПТ-1а) или ее перманен­тно активной мутантной формы КПТ-1АМ у мышей на высокожировом рационе и генетическим ожирением увеличивает окисление ЖК в печени и повышает чувствительность к инсулину [56]. Более того, неполное окисление пальмитата было повышено в печени крыс линии Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty с НАЖБП по сравнению с контрольной группой крыс, в то время как общая скорость окисления пальмитата не отличалась у здоровых крыс и крыс с ожирением [47].

Описанные гипотезы связывают развитие инсулинорезистентности и ожирения непосредственно с про­цессами обмена СЖК. Однако необходимо отметить, что в течение последних 10 лет появился ряд новых данных. В частности в исследовании RISCК (Reading, Imperial, Surrey, Cambridge, Kings) было продемонстри­ровано, что далеко не всегда инсулинорезистентность при ожирении напрямую связана с концентрацией СЖК в плазме крови [57]. Такие исследования немногочис­ленны, но заставляют искать новые пути объяснения па­тогенеза ожирения и его метаболических осложнений. В последнее время молекулы СЖК рассматриваются не просто как промежуточные продукты метаболизма, но и как важные сигнальные молекулы, воздействующие на специфические ядерные рецепторы (FFAR - free fatty acid receptor). Рецепторы СЖК являются специфическим подтипом G-протеин-связанных рецепторов [GP(C)R -G protein-coupled receptor]. Согласно множеству прове­денных исследований рецепторы СЖК присутствуют в различных тканях и клетках в качестве датчиков пос­тупления пищи и принимают участие в регуляции как метаболических процессов, так и воспалительного от­вета. В настоящее время выделяют 4 подтипа рецепто­ров СЖК, которые классифицируют также по типу ЖК, с которыми они взаимодействуют.

Так, длинно- и среднецепочечные ЖК активируют ре­цепторы FFAR-1 (GPR40) и FFAR-4 (GPR120), а с коротко-цепочечными ЖК взаимодействуют рецепторы FFAR-2 (GPR43) и FFAR-3 (GPR41). Представленность рецепто­ров СЖК и их эффекты различаются в тканях и орга­нах. Так, в L- и К-клетках желудочно-кишечного тракта имеются все 4 вида рецепторов СЖК, а их стимуляция приводит к повышению секреции гормонов желудочно-кишечного тракта - глюкагоноподобного пептида-1 и пептида YY [58, 59]. В β-клетках поджелудочной же­лезы присутствуют рецепторы FFAR-1, а их стимуляция приводит к повышению секреции инсулина [58, 60]. В адипоцитах экспрессируются рецепторы FFAR-4 и FFAR-2, причем в исследованиях in vivo на мышах отмечена гиперэкспрессия FFAR-2 при ожирении, что способствует накоплению липидов в адипоцитах [61], в то время как в исследованиях на муренах, мышах и клеточных культурах было отмечено, что гиперэкс­прессия FFAR-4 в адипоцитах предотвращала накопле­ние липидов [62].

В клетках иммунной системы FFAR-4 представлен в макрофагах [63], а FFAR-2 - в нейтрофилах [64], сти­муляция данных рецепторов реализует противовоспа­лительный эффект. В клетках ганглиев симпатической нервной системы выявлен рецептор FFAR-3, стимуляция которого приводит к увеличению выработки норадреналина [65]. Помимо перечисленных основных видов рецепторов СЖК, существуют также дополнительные, специфические рецепторы. GPR119 специфически вза­имодействует с амидами и моноацилглицеридами среднецепочечных ЖК [66]. Данный рецептор представлен в эндокринных клетках кишечника и β-клетках подже­лудочной железы и активирует синтез глюкагоноподобного пептида-1 и инсулина. GRP84 является рецептором среднецепочечных ЖК и избирательно активируется ундекановой и лауриновой кислотами [67]. Его экспрессия представлена в основном в периферических лейкоцитах и в легких.

Рассмотренные пути метаболизма ЖК и их роль в патогенезе ожирения и его осложнений демонстри­руют сложные процессы регуляции липидного обмена. На сегодняшний день проведено большое количество исследований, на основании которых сформированы теории, объясняющие связь патогенеза ожирения и его осложнений как непосредственно с нарушением обмена СЖК, так и с особенностями взаимодействия молекул СЖК и специфических рецепторов. Однако необходимо отметить, что все известные на сегодня и пользующиеся популярностью теории имеют недостаточную доказа­тельную базу, поскольку большинство исследований проведены на животных или клеточных культурах, что ограничивает применение из результатов в клиничес­кой практике. Необходимы дальнейшие исследования в целях изучения особенностей обмена СЖК и регуля­ции липидного обмена, в первую очередь клинических. Такие исследования существенно расширят возмож­ности изучения патогенетических механизмов развития ожирения и его осложнений и помогут в поиске новых путей профилактики и лечения.

Литература

1. Аметов А.С. Избранные лекции по эндокринологии. М. : Меди­цинское информационное агентство, 2009, С. 14-38.

2. Тутельян В.А. Гигиена питания: современные проблемы. // Здравоохр. Рос. Федерации. 2008. 1. С. 8-9.

3. Hruby A., Hu F.B. The Epidemiology of obesity: a big picture // Pharmacoeconomics. 2015. Vol. 33, N 7. P. 673-689.

4. Мартинчик А.Н., Батурин А.К., Кешабянц Э.Э., Пескова Е.В. Гендерные и возрастные особенности и тенденции распростра­нения ожирения среди взрослого населения россии в 1994­2012 гг. // Вопр. питания. 2015. Т. 84, 3. С. 50-57.

5. Chadt A., Scherneck S., Joost H.G., Al-Hasani H. Molecular links between obesity and diabetes: "Diabesity" // Endotext [Internet] / eds L.J. De Groot, P. Beck-Peccoz, G. Chrousos, K. Dungan K. et al. MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000-2014.

6. Титов В.Н. Среднецепочечные жирные кислоты: содержание в пище, физиология, особенности метаболизма и применение в клинике // Вопр. питания. 2012. Т. 81, 6. С. 27-36.

7. Flint H.J., Bayer E.A., Rincon M.T., Lamed R., White B.A.. Polysaccharide utilization by gut bacteria. Potential for new insights from genomic analysis // Nat. Rev. Endocrinol. 2008. Vol. 6. Р. 121-131.

8. Kelley D.E., Mandarino L.J. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination // Diabetes. 2000. Vol. 49, N 5. P. 677-683.

9. Alvarez-Curto E., Milligan G. Metabolism meets immunity: the role of free fatty acid receptors in the immune system // Biochem. Pharmacol. 2016. Vol. 114, N 15. P. 3-13.

10. Sun J., Luo J., Ruan Y., Xiu L., Fang B., Zhang H. et al. Free Fatty Acids Activate Renin-Angiotensin System in 3T3-L1 Adipocytes through Nuclear Factor-kappa B Pathway // J. Diabetes Res. 2016. Article ID 1587594. Epub 2015 Dec 31.

11. Fang L., Guo F., Zhou L., Stahl R., Grams J. The cell size and distribution of adipocytes from subcutaneous and visceral fat is associated with type 2 diabetes mellitus in humans // Adipocyte. 2015. Vol. 4, N 4. P. 273-279.

12. Opie L.H., Walfish P.G. Plasma free fatty acid concentrations in obesity // N. Engl. J. Med. 1963. Vol. 268. P. 757-760.

13. Lee Y., Hirose H., Ohneda M., Johnson J.H., McGarry J.D., Unger R.H. β-Cell lipotoxicity in the pathogenesis of non-insulin-dependent diabetes mellitus of obese rats: impairment in adipocyte-β-cell relationships // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 10 878-10 882.

14. Bjorntorp P. The associations between obesity, adipose tissue distribution and disease // Acta Med. Scand. Suppl. 1988. Vol. 723. P. 121-134.

15. Jensen M.D. Role of body fat distribution and the metabolic complications of obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, P. S57-S63.

16. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease // Am. J. Clin. Nutr. 1956. Vol. 4. P. 20-34.

17. Unger R.H. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome // Trends Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 14. P. 398-403.

18. Krssak M., Roden M. The role of lipid accumulation in liver and muscle for insulin resistance and type 2 diabetes mellitus in humans // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2004. Vol. 5. P. 127-134.

19. Virtue S., Vidal-Puig A. Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the metabolic syndrome - an allostatic perspective // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol. 1801. P. 338-349.

20. Farooqi I.S., O'Rahilly S. Leptin: a pivotal regulator of human energy homeostasis // Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 89. P. 980S-984S.

21. Sekhar R.V., Jahoor F., Pownall H.J. et al. Cardiovascular implications of HIV-associated dyslipidemic lipodystrophy // Curr. Atheroscler. Rep. 2004. Vol. 6. P. 173-179.

22. Bays H.E. Current and investigational antiobesity agents and obesity therapeutic treatment targets // Obes. Res. 2004. Vol. 12. P. 1197-1211.

23. Bays H.E., Gonzalez-Campoy J.M., Henry R.R. et al. Is adiposopathy (sick fat) an endocrine disease? // Int. J. Clin. Pract. 2008. Vol. 62. P. 1474-1483.

24. Wood I.S., de Heredia F.P., Wang B., Trayhurn P. Cellular hypoxia and adipose tissue dysfunction in obesity // Proc. Nutr. Soc. 2009. Vol. 68. P. 370-377.

25. Sharma N.K., Das S.K., Mondal A.K. et al. Endoplasmic reticulum stress markers are associated with obesity in nondiabetic subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 4532-4541.

26. Ozcan U., Yilmaz E., Ozcan L. et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes // Science. 2006. Vol. 313. P. 1137-1140.

27. Weisberg S.P, McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112. P. 1796-1808.

28. Alkhouri N., Gornicka A., Berk M.P. et al. Adipocyte apoptosis, a link between obesity, insulin resistance, and hepatic steatosis // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285. P. 3428-3438.

29. Kloting N., Fasshauer M., Dietrich A. et al. Insulin-sensitive obesity. American journal of physiology // Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 299. P. E506-E515.

30. McQuaid S.E., Hodson L., Neville M.J. et al. Downregulation of adipose tissue fatty acid trafficking in obesity: a driver for ectopic fat deposition? // Diabetes. 2011. Vol. 60. P. 47-55.

31. Fabbrini E., Magkos F., Mohammed B.S. et al. Intrahepatic fat, not visceral fat, is linked with metabolic complications of obesity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 15 430-15 435.

32. Sadur C.N., Yost T.J., Eckel R.H. Insulin responsiveness of adipose tissue lipoprotein lipase is delayed but preserved in obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. Vol. 59. P. 1176-1182.

33. van Loon L.J., Koopman R., Manders R. et al. Intramyocellular lipid content in type 2 diabetes patients compared with overweight sedentary men and highly trained endurance athletes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 287. P. E558-E565.

34. Liu L., Zhang Y., Chen N. et al. Upregulation of myocellular DGAT1 augments triglyceride synthesis in skeletal muscle and protects against fat-induced insulin resistance // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. P. 1679-1689.

35. Timmers S., de Vogel-van den Bosch J., Hesselink M.K. et al. Paradoxical increase in TAG and DAG content parallel the insulin sensitizing effect of unilateral DGAT1 overexpression in rat skeletal muscle // PLoS One. 2011. Vol. 6. Article ID e14503.

36. Badin P.M., Louche K., Mairal A. et al. Altered skeletal muscle lipase expression and activity contribute to insulin resistance in humans // Diabetes. 2011. Vol. 60. P. 1734-1742.

37. Samuel V.T., Petersen K.F., Shulman G.I. Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 2267-2277.

38. Zhang X.J., Chinkes D.L., Wu Z. et al. The synthetic rate of muscle triglyceride but not phospholipid is increased in obese rabbits // Metabolism. 2009. Vol. 58. P. 1649-1656.

39. Guo Z.K., Jensen M.D. Accelerated intramyocellular triglyceride synthesis in skeletal muscle of high-fat-induced obese rats // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003. Vol. 27. P. 1014-1009.

40. Guo Z. Intramyocellular lipids: maker versus marker of insulin resistance // Med. Hypotheses. 2008. Vol. 70. P. 625-629.

41. Bergman B.C., Perreault L., Hunerdosse D.M. et al. Increased intramuscular lipid synthesis and low saturation relate to insulin sensitivity in endurance-trained athletes // J. Appl. Physiol. 2010. Vol. 108. P. 1134-1141.

42. Monetti M., Levin M.C., Watt M.J. et al. Dissociation of hepatic steatosis and insulin resistance in mice overexpressing DGAT in the liver // Cell Metab. 2007. Vol. 6. P. 69-78.

43. Wendel A.A., Li L.O., Li Y. et al. Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 deficiency in ob/ob mice diminishes hepatic steatosis but does not protect against insulin resistance or obesity // Diabetes. 2010. Vol. 59. P. 1321-1329.

44. Perreault L., Bergman B.C., Hunerdosse D.M. et al. Inflexibility in intramuscular triglyceride fractional synthesis distinguishes prediabetes from obesity in humans // Obesity. 2010. Vol. 18. P. 1524-1531.

45. Bucci M., Borra R., Nagren K. et al. Human obesity is characterized by defective fat storage and enhanced muscle fatty acid oxidation and trimetazidine gradually counteracts these abnormalities // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 301, N 1. P. E105-E112.

46. Buchner D.A., Yazbek S.N., Solinas P. et al. Increased mitochondrial oxidative phosphorylation in the liver is associated with obesity and insulin resistance // Obesity. 2011. Vol. 19. P. 917-924.

47. Rector R.S., Thyfault J.P., Uptergrove G.M. et al. Mitochondrial dysfunction precedes insulin resistance and hepatic steatosis and contributes to the natural history of non-alcoholic fatty liver disease in an obese rodent model // J. Hepatol. 2010. Vol. 52. P. 727-736.

48. Cheng Z., Tseng Y., White M.F. Insulin signaling meets mitochondria in metabolism // Trends Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 21. P. 589-598.

49. Holloszy J.O. Skeletal muscle "mitochondrial deficiency" does not mediate insulin resistance // Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 89. P. 463S-466S.

50. Chomentowski P., Coen P.M., Radikova Z. et al. Skeletal muscle mitochondria in insulin resistance: differences in intermyofibrillar versus subsarcolemmal subpopulations and relationship to metabolic flexibility // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. P. 494-503.

51. Irving B.A., Short K.R., Nair K.S., Stump C.S. Nine days of intensive exercise training improves mitochondrial function but not insulin action in adult offspring of mothers with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 7. P. E1137-E1141.

52. Iozzo P., Bucci M., Roivainen A. et al. Fatty acid metabolism in the liver, measured by positron emission tomography, is increased in obese individuals // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. P. 846-856.

53. Hodson L., McQuaid S.E., Humphreys S.M. et al. Greater dietary fat oxidation in obese compared with lean men: an adaptive mechanism to prevent liver fat accumulation? // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 299. P. E584-E592.

54. Koves T.R., Ussher J.R., Noland R.C. et al. Mitochondrial overload and incomplete fatty acid oxidation contribute to skeletal muscle insulin resistance // Cell Metab. 2008. Vol. 7. P. 45-56.

55. Henique C., Mansouri A., Fumey G. et al. Increased mitochondrial fatty acid oxidation is sufficient to protect skeletal muscle cells from palmitate-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285. P. 36 818-36 827.

56. Orellana-Gavalda J.M., Herrero L., Malandrino M.I. et al. Molecular therapy for obesity and diabetes based on a long-term increase in hepatic fatty-acid oxidation // Hepatology. 2011. Vol. 53. P. 821-832.

57. Johns I., Goff L., Bluck L.J., Griffin B.A., Jebb S.A., Lovegrove J.A. et al. Plasma free fatty acids do not provide the link between obesity and insulin resistance or β-cell dysfunction: results of the Reading, Imperial, Surrey, Cambridge, Kings (RISCK) study // Diabet. Med. 2014. Vol. 11. P. 1310-1315.

58. Hara T., Ichimura A., Hirasawa A. Therapeutic role and ligands of medium- to long-chain fatty acid receptors // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014. Vol. 5. P. 83.

59. Karaki S., Mitsui R., Hayashi H., Kato I., Sugiya H., Iwanaga T. et al. Short-chain fatty acid receptor, GPR43, is expressed by enteroendocrine cells and mucosal mast cells in rat intestine // Cell Tissue Res. 2006. Vol. 324. P. 353-360.

60. Tomita T., Hosoda K., Fujikura J., Inagaki N., Nakao K. The G-protein-coupled long-chain fatty acid receptor GPR40 and glucose metabolism // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014. Vol. 5. P. 152.

61. Hong Y.H., Nishimura Y., Hishikawa D., Tsuzuki H., Miyahara H., Gotoh C. et al. Acetate and propionate short chain fatty acids stimulate adipogenesis via GPCR43 // Endocrinology 2005. Vol. 146. P. 5092-5099.

62. Gotoh C., Hong Y.H., Iga T., Hishikawa D., Suzuki Y., Song S.H. et al. The regulation of adipogenesis through GPR120 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. Vol. 354. P. 591-597.

63. Oh D.Y., Talukdar S., Bae E.J., Imamura T., Morinaga H., Fan W. GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti­inflammatory and insulin-sensitizing effects // Cell. 2010. Vol. 142. P. 687-698.

64. Cox M.A., Jackson J., Stanton M., Rojas-Triana A., Bober L., Laverty M. et al. Short-chain fatty acids act as anti-inflammatory mediators by regulating prostaglandin E2 and cytokines // World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15. P. 5549-5557.

65. Kimura I., Inoue D., Maeda T., Hara T., Ichimura A., Miyauchi S. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G-protein-coupled receptor-41 (GPR41) // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108. P. 8030-8035.

66. Overton H.A., Babbs A.J., Doel S.M., Fyfe M.C., Gardner L.S., Griffin G. et al. Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents // Cell Metab. 2006. Vol. 3. P. 167-175.

67. Wang J., Wu X., Simonavicius N., Tian H., Ling L. Medium-chain fatty acids as ligands for orphan G-protein-coupled receptor GPR84 // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. P. 34 457-34 464.