Биологически активные вещества растительного происхождения. Флаваноны: пищевые источники, биодоступность, влияние на ферменты метаболизма ксенобиотиков

РезюмеВ настоящем обзоре представлены данные о распространенности, основных пищевых источниках и суточном потреблении флаванонов - сравнительно небольшой группы флавоноидов, обладающих широким спектром биологической активности, которые наиболее характерны для цитрусовых. Обсуждаются вопросы биодоступности и метаболизма флаванонов, а также результаты изучения их влияния in vitro и in vivo на активность ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков.

Ключевые слова:флаваноны, источники, биодоступность, ферменты метаболизма ксенобиотиков

Флавоноиды - обширная группа растительных полифенолов, повсеместно распространенных в растительном мире и поступающих в организм человека с овощами, фруктами, напитками на их основе, другими растительными продуктами. Потребление пищи, богатой овощами и фруктами, положительно влияет на здоровье человека, что в первую очередь связывают с наличием в растительных продуктах полифенольных соединений - флавоноидов [36, 60, 89, 117]. Последним присущи антиоксидантные свойства, способность оказывать противовоспалительное, антипролиферативное, иммуномодулирующее, антиканцерогенное действие и уменьшать риск возникновения ряда хронических заболеваний (сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и др.). Однако публикуемые данные литературы о биологических эффектах флавоноидов и их роли в поддержании здоровья человека неоднозначны [18, 20, 37, 38, 91, 92, 113, 127]. В связи с этим ясна необходимость исчерпывающей информации об уровне поступления этих полифенольных соединений, их судьбе в организме, клеточных и молекулярных мишенях и механизмах действия.

В настоящем обзоре представлены сведения последних лет, касающиеся пищевых источников, суточного потребления, биодоступности и метаболизма, а также некоторые аспекты биологического действия представителей одного из основных классов флавоноидов - флаванонов.

Флаваноны представляют собой сравнительно небольшую группу флавоноидов с общей для всех флавоноидов базовой структурой (С6-С3-С6), в основе которой лежат 2 бензольных кольца, соединенных трехуглеродным мостиком, образующим гетероцикл. Отличительный признак флаванонов - наличие одинарной связи между С2 и С3 и оксогруппы в положении С4, что свойственно для производных флавана. Индивидуальные флаваноны содержат в молекуле различные заместители (гидроксильные, метильные группы и др.) и различаются по степени и характеру замещения (числу и расположению заместителей).

Основными представителями флаванонов, наиболее часто встречающимися в пищевых растениях, являются нарингенин (5,7,4’-тригидроксифлаванон), гесперетин (4’-метокси-3,5,7-тригидроксифлаванон) и эриодиктиол (5,7,3’,4’-тетрагидроксифлаванон), структура которых показана на рисунке. К флаваноидам этого класса относятся также гомоэриодиктиол (5,7,3’,4’-тетрагидроксифлаванон), пиноцембрин (5,7-дигидроксифлаванон), пиностробин (5-гидрокси-7-метоксифлаванон), ликвиритигенин (7,4’-дигидроксифлаванон), изосакуранетин (4’-метокси-5,7,3’,4’-тетрагидроксифлаванон). Всего к настоящему времени известно более 30 представителей флаванонов (агликонов).

Флаваноны являются оптически активными веществами, что связано с наличием в их молекуле асимметричного атома углерода (С2). Они могут существовать в виде 2-х изомеров и 1 рацемата, но в природе обычно встречаются преимущественно в виде левовращающих форм. Для них характерна также способность при определенных условиях (особенно в присутствии щелочей) образовывать халконы (соединения с раскрытым кольцом), например, халкон нарингенин [1, 82, 103].

В растениях флаваноны присутствуют главным образом в гликированной форме (в виде гликозидов), причем наиболее часто распространены 7-О-гликозиды, реже - 5-О-гликозиды. Сахарные остатки в 7-О-гликозидах, являющиеся чаще всего 7-рамногликозидами, могут быть представлены дисахаридами рутинозой (6-О-α-L-рамнопиранозил-D-глюкопиранозой) либо неогесперидозой (2-О-α-L-рамнопиранозил-D-глюкопиранозой). В отличие от рутинозы неогесперидоза обладает горьким вкусом, что обусловливает горький вкус гликозидов, содержащих этот дисахарид. Примечательно, что агликоны гесперетин и нарингенин являются безвкусными или даже слегка сладкими веществами; рутинозид гесперетина (гесперидин) также безвкусен, а его неогесперидозид (неогесперидин), неогесперидозид нарингенина (нарингин) и неогесперидозид изосакуранетина (понцирин) обладают, напротив, очень горьким вкусом. Именно с наличием неогесперидозидов связан горьковатый вкус некоторых цитрусовых фруктов. Чаще встречаются такие флаваноновые 7-О-гликозиды, как производные гесперетина, нарингенина и эриодиктиола, реже - прунин (7-О-глюкозид нарингенина), салипурпозид (5-О-глюкозид нарингенина), эриодиктин (эриодиктиол-7-О-рамнозид), понцирин (изосакуранетин-7-неогесперидозид), дидимин (изосакуранетин-7-рутинозид), ликвиритин (ликвиритигенин4-глюкозид).

Структура основных флаванонов (нарингенина, эриодиктиола и гесперетина)

Флаваноны распространены в растительном мире не так широко, как многие другие флавоноиды (в частности флавонолы). Они обнаружены в растениях семейств рутовых (Rutaceae), розоцветных (Rosacea), бобовых (Fabacea, Leguminosae), сложноцветных (Asteracea, Copmpositae) и некоторых других семейств [1, 60, 66]. Информация о флавоноидах и их источниках весьма обширна и с каждым годом пополняется новыми данными. Так, только за 2004-2006 гг. число новых флавоноидов с установленной структурой, превысило 600 наименований, среди них более 40 новых флаванонов, большинство из которых представляют собой идентифицированные флаваноны - О-замещенные (ОН и ОМе), С-метилированные и гликированные производные [138]. Особенно характерны флаваноны для цитрусовых растений рода Citrus семейства рутовых (Rutaceae); здесь они являются доминирующими флавоноидами (их нередко обозначают как цитрусовые флавоноиды). Распределение флаванонов среди цитрусовых не однородно, их состав и относительное содержание в плодах цитрусовых различных разновидностей и сортов существенно отличаются, причем для каждого вида характерен свой, определенный набор (профиль) флаванонов. Различается и содержание флаванонов в тканях плодов, причем высокое их содержание обнаружено в твердых частях - флаведо, белом губчатом веществе (альбедо), мембранах, разделяющих сегменты [89, 102]. В связи с этим содержание флаванонов в целых плодах может быть выше, чем в соках из них [39, 89]. В цитрусовых фруктах флаваноны представлены в основном гликозидами гесперетина (ГПТ), нарингенина (НГН) и эриодиктиола (ЭРД). К числу основных флаваноновых гликозидов, обнаруживаемых в плодах и соках цитрусовых, относятся гесперидин (ГПД), неогесперидин, нарингин, нарирутин, эриоцитрин, неоэриоцитрин. Гесперетин в виде гликозида гесперидина (ГПД) содержится в альбедо и мякоти апельсина, лимона и цитрона; гликозид НГН - нарингин - присутствует в грейпфруте и помпельмусе, а гликозид ЭРД - эриоцитрин - содержится в лимоне [1]. Характерно, что для апельсинов и мандаринов превалирующими формами являются рутинозиды (ГПД, нарирутин, эриоцитрин), а для грейпфрута, горького апельсина (померанца) и бергамота - неогесперидозиды (нарингин, неогесперидин, неоэриоцитрин). В лимонах преобладают гликозиды эриоцитрин и ГПД, в соке лайма содержатся как неогесперидин, так и ГПД. Кроме перечисленных флаваноновых гликозидов, в плодах цитрусовых могут присутствовать минорные флаваноны: понцирин, дидимин, неопонцирин, монозамещенные флаваноны и др.

Флаваноны содержатся в других растения, употребляемых с пищей, однако (в отличие от плодов цитрусовых) не являются в них доминирующими флавоноидами и к тому же содержатся лишь в небольших количествах. Из овощей, в которых обнаружены флаваноны, следует отметить помидоры [93]. Примечательно, что в различных сортах и видах помидоров присутствует не только халкон НГН, но и сам НГН (в виде агликона и гликозида). НГН обнаружен и в продуктах переработки томатов - в томатном соке [25], томатном пюре [134], томатной пасте [28]. Причем если в цитрусовых НГН присутствует в основном в форме гликозидов нарингина и нарирутина, то в кожице томатов он содержится в виде агликона. В некоторых разновидностях томатов обнаружены гликозид нарингин (преимущественно в виде левовращающей формы) и агликон НГН (в виде свободных право- и левовращающих форм [130]). Гликозиды НГН выявлены в артишоке и бобах сои [9, 137]. Флаваноны (НГН и ЭРД) найдены также в некоторые видах орехов - в миндале и фисташках [53, 129, 137], причем ЭРД и его гликозиды (в частности эриодиктиол-7-О-глюкозид, нарингенин-7-О-неогесперидозид) присутствуют в кожице и семенах фисташек, а агликон НГН - только в их кожице [129]. Наличие флаванонов обнаружено в некоторых ягодах, в частности в клубнике (землянике) [137]. Флаваноны содержатся в ряде растений, используемых в качестве пряностей и/или приправ (мята, шиповник, тимьян обыкновенный, имбирь, тамаринд), а также в некоторых лекарственных растениях. Например, в листьях мяты перечной выявлены эриоцитрин и нарингенин-7-О-глюкозид [45], в корнях солодки (лакричного корня) - флаваноны ликвиритигенин и его гликозиды (4’-глюкозид ликвиритин, 7-0-глюкозид и др.), в цветках бессмертника песчаного, или цмина, - НГН и его 5-гликозид (сальпурпозид). Как было установлено, ройбуш или ройбос (травяной чай из листьев и побегов южноафриканского растения аспалатуса, Аspalathus linearis) содержит 4 изомера С-гликозида ЭРД [125], а в листьях Cyclopia subternata (другого южноафриканского растения, используемого для приготовления так называемого "медового чая"), выявлены такие флаваноновые гликозиды, как ГПД, нарирутин и эриоцитрин [76]. Флаваноны НГН и ГПТ обнаружены в некоторых видах виноградного вина [34, 137, 139].

Присутствие флавоноидов, в том числе флаванонов, свойственно и для таких продуктов пчеловодства, как мед и прополис (пчелиный клей). К числу характерных для прополиса флавоноидов относятся флаваноны пиноцембрин (5,7-дигироксифлаванон) и пинобанксин (3,5,7-тригидроксифлаванон). Показано, что пиноцембрин и пинобанксин являются одними из основных флавоноидов для европейского, китайского, аргентинского прополиса [52], а пиноцембрин и пиностробин - для российского прополиса [2]. В меде, особенно европейского происхождения, обнаружены флаваноны, характерные для прополиса, пиноцембрин и пинобанксин [47, 56] (по мнению [47], они обусловливают некоторые биологические эффекты меда), в различных видах цитрусового меда - флаваноны ГПТ и НГН [56, 108]. Набор и содержание отдельных флавоноидов в различных видах меда и прополиса могут существенно отличаться в зависимости от ботанического источника (флоры) и ряда других факторов [2, 56, 87, 108].

Содержание флаванонов в пищевых продуктах

Плоды цитрусовых растений отличаются не только наличием, но и исключительно высоким содержанием флаванонов (флаваноновых гликозидов) - до нескольких сотен миллиграммов в 1 кг сырой массы [89, 90]. Однако состав и содержание флаваноновых гликозидов в различных видах и сортах цитрусовых фруктов весьма варьируются, что обусловлено влиянием как генетических факторов, так и факторов окружающей среды, включая процессы переработки продуктов. Преимущественное содержание тех или иных индивидуальных флаванонов отражает особенности флавоноидного состава конкретного вида цитрусовых и района их произрастания. Это демонстрируют результаты анализа соков, полученных из плодов цитрусовых, произрастающих в Сицилии [41]. Так, содержание ГПД в 2 сортах сока из апельсинов различалось почти вдвое (16,08 и 30,8 мг/100 мл). В обоих сортах сока присутствовали эриоцитрин (7,69 и 5,94 мг/100 мл), нарирутин (7,36 и 13,91 мг/100 мл) и дидимин (0,11 и 2,92 мг/100 мл), а нарингин был обнаружен только в одном из них (0,56 мг/100 мл). В соке рубиново-красного грейпфрута содержание нарингина и нарирутина составило соответственно 128 и 54,2 мг/100 мл; кроме того, в нем были выявлены ГПД, неогесперидин и дидимин. В соке горького апельсина (померанца) содержание нарингина составляло 18,6 мг/100 г, в нем присутствовали также неоэриоцитрин, неогесперидин и дидимин. Интересно, что в исследованных образцах сока из окрашенных (пигментированных) сортов апельсинов содержание ГПД колебалось от 11,43 до 94,86 мг/100 мл, а содержание нарингина в образцах грейпфрутового сока - от 24,5 до 128 мг/100 мл [41]. В большинстве исследований [40, 43, 62] обнаруживали значительные различия в содержании флаваноновых гликозидов в грейпфрутовом соке и других цитрусовых соках, причем в некоторых случаях значительные отличия наблюдались у соков одних и тех же видов и сортов, но разных марок и серий выпуска.

Необходимо отметить, что содержание общих и индивидуальных флаванонов в плодах цитрусовых и приготовленных из них соках может зависеть от условий выращивания, степени зрелости плодов, особенностей их обработки, технологии производства, длительности и условий хранения, а также других факторов [9, 89]. Важное значение имеет способ изготовления соков (отжим, пастеризация, концентрирование и т.д.), причем обработка и хранение могут по-разному влиять на концентрацию индивидуальных флаванонов. Так, от способа производства апельсинового сока могут, например, зависеть содержание в нем растворимых флаванонов и образование халконов [9]. Более высокое содержание флаванонов в целых плодах по сравнению с концентрацией в соках объяснятся, по видимому, тем, что твердые части плодов содержат значительные количества флаванонов. В частности, в целом апельсине содержится в несколько раз больше флаванонов, чем в стакане сока [89]. То же касается и мандаринов: содержание ГПД, нарирутина и дидимина в очищенном мандарине значительно выше, чем в соке [126].

Данные о количестве флаванонов в некоторых пищевых продуктах, представлены в базе данных департамента сельского хозяйства США (USDA) [137] (табл. 1). Заметим, что эта база содержит наиболее полную на настоящий момент информацию о содержании флавоноидов различных классов в пищевых продуктах. Содержание флаванонов в продуктах выражено в расчете на основные агликоны - ГПТ, НГН и ЭРД. Обращает на себя внимание большой диапазон колебаний величин содержания всех 3 флаванонов в продуктах при расчете на агликоны, что отмечалось и при анализе содержания отдельных флаваноновых гликозидов в плодах и соках цитрусовых фруктов. Так, для 194 образцов апельсинового сока диапазон колебаний содержания ГПТ составил от 2,46 до 39,2 мг/100 мл, а содержание НГН в 32 образцах сока белого грейпфрута колебалось от 0 до 58,03 мг/100 г. Наиболее высокое содержание ГПТ характерно для свежих апельсинов и апельсинового сока, НГН - для плодов и соков грейпфрутов, ЭРД - для лимонов. Интересно, что содержание ЭРД в лимонах сопоставимо с таковым в листьях мяты.

Из овощных культур НГН выявлены в ощутимых количествах у артишока и помидоров (среднее содержание соответственно 12,5 и 0,68 мг/100 г). Согласно приведенным в табл. 1 величинам, содержание НГН в красных томатах колеблется от 0 до 1,5 мг/100 г. Однако сообщалось о более высоком содержании НГН в красных томатах: от 0,8 до 4,2 мг/100 г сырой массы [28]. НГН обнаружен и в продуктах переработки томатов: в коммерческой томатной пасте его содержание равнялось 2,53±0,12 мг/100 г [28], в пастеризованном томатном пюре - 5,5±0,3 мг/100 г сырой массы [134]. В то же время данные, касающиеся содержания флаванонов в овощах, в частности в томатах, неоднозначны [61]. В ягодах клубники и миндале выявлены лишь следовые количества НГН.

Сказанное выше убедительно свидетельствует о том, что наиболее важными пищевыми источниками флаванонов являются цитрусовые и продукты их переработки. К менее значимым источникам флаванонов можно отнести некоторые овощи (помидоры, артишок), пряные растения. Учитывая довольно широкое потребление населением томатов, можно полагать, что поступление НГН с ними и продуктами их переработки может быть довольно существенным. Однако информация о количественном содержании флаванонов в овощах и других растительных продуктах весьма ограничена. Источниками флаванонов могут также служить мед и продукты на его основе, но данные о количественном содержании флаванонов в меде разных видов не систематизированы, а сведения об уровнях потребления продуктов меда отсутствуют.

Таблица 1. Содержание флаванонов в некоторых продуктах (цитрусовых фруктах, продуктах их переработки и др.), мг/100 г съедобной порции [цит. по 137]

Суточное потребление флаванонов

Потребление флаванонов, как и других растительных полифенольных соединений, в большой степени определяется пищевыми привычками, традициями и особенностями национальной кухни, зависит от доступности определенных пищевых продуктов и других факторов, отражает индивидуальные особенности питания.

В табл. 2 представлены данные исследований [19, 33, 37, 38, 51, 71, 74, 83, 88, 92, 104, 105, 114, 115], проведенных в разных странах для выяснения суточного потребления различными группами населения этих стран флаванонов и взаимосвязи между потреблением флавоноидов различных классов и риском развития некоторых хронических заболеваний. Эти данные характеризуют расчетное суточное потребление суммы флаванонов (в расчете на агликоны - ГПТ, НГН, ЭРД). В результате установлено, что суточное потребление флаванонов в разных странах несколько различается, однако варьирует в среднем от 6,9 до 40 мг/сут. При этом практически во всех исследованиях отмечено различное потребление населением флаванонов. Так, у женщин в постменопаузальном периоде (США, штат Айова) суточное потребление флаванонов отличалось более чем в 10 раз [38]. Наиболее высокое среднее потребление флаванонов отмечено в Италии, которое в контрольных группах населения составило 34,7-38,8 мг/сут [19, 114, 115]. Довольно высоким их потребление оказалось и в других странах Средиземноморского региона, например в Испании [144]. Как известно, традиционные диеты средиземноморских стран характеризуются высоким потреблением растительных продуктов, в том числе богатых флаванонами (цитрусовые и помидоры). В ряде исследований отмечены некоторые отличия в потреблении флаванонов в зависимости от пола обследуемых, однако в разных странах они были разнонаправленными. Так, расчетное суточное потребление флаванонов у взрослых мужчин в Финляндии было ниже, чем у женщин - соответственно 22,0 и 31,0 мг/сут [105]. Таким же было соотношение в Дании (5,5 мг/сут у мужчин и 8,8 мг/сут - у женщин [74]), а в США различия оказались незначительными: у мужчин - 15,9 и у женщин - 13,1 мг/сут [33]. Вместе с тем в Великобритании потребление флаванонов было более высоким у мужчин, чем у женщин [34].

Таблица 2. Расчетное потребление флаванонов населением некоторых стран

Таблица 3. Расчетное потребление флаванонов (мг/сут) населением Австралии в зависимости от возраста* (на основе данных по 24-часовому воспроизведению питания Австралийского национального обзора по питанию 1995 г.) [цит. по 71]

Что касается индивидуального потребления флаванонов, в большинстве случаев уровень потребления ГПТ был несколько выше, чем НГН. Так, у населения Финляндии суточное потребление ГПТ и НГН в среднем составляет соответственно 15,1 и 5,1 мг/сут [23]; в Дании - 7,1 и 2,2 мг/сут [74]. В ФРГ у 48 здоровых студенток потребление ГПТ составило 17,4 мг/сут, а НГН - 12,1 мг/сут [111]. В то же время в Японии у женщин среднего возраста потребление ГПТ и НГН было практически одинаковым, составляя около 15 мкмол (5 мг) в день [104]. Потребление ЭРД в Финляндии, Дании и некоторых других странах составляло <0,1 мг/сут [74, 83], а в Японии (50 женщин) - 0,3 мг/сут [82]. Согласно проведенным в разных странах исследованиям [34, 71, 104, 124, 127], преимущественными источниками флаванонов в питании населения являются апельсины, грейпфруты, плоды других цитрусовых и соки из них.

В табл. 3 приведены данные, полученные в Австралии при исследовании зависимости потребления флаванонов от возраста респондентов [71]. Наблюдавшиеся в разных возрастных группах вариации поступления ГПТ и НГН, по мнению авторов, отражают потребление апельсинов и грейпфрутов, а ЭРД - в основном лимонов, однако это практически не влияет на общее поступление флаванонов. Общее поступление изученных флаванонов у обследованных старше 65 лет было несколько выше, чем в более молодом возрасте. Интересно, что у взрослого населения США (старше 19 лет) не выявлено существенных изменений суточного потребления флаванонов в зависимости от возраста вплоть до 70 лет и старше, хотя при расчете на потребленную энергию отмечено некоторое увеличение "флавоноидной плотности" рациона с возрастом [33].

Флаваноны вносят существенный вклад в общее поступление в организм флавоноидов, хотя их относительная доля в общем потреблении последних, по данным разных авторов, несколько различается. В некоторых исследованиях [99] отмечено довольно низкое суточное поступление флаванонов - всего 2% от общего поступления флавоноидов, что может быть связано с низким потреблением цитрусовых обследованной группой населения. В то же время флаваноны относят к наиболее важным группам флавоноидов в питании населения Баварии [88], США [33], Австралии [71] и других стран. У взрослого населения США на долю флаванонов приходится 7,6% общего расчетного количества потребляемых флавоноидов, которое составляет 189,7 мг/сут. По уровню потребления флаваноны следуют за флаван-3-олами [123]. Такая же закономерность характерна для Австралии [71, 124]. В питании населения северного и южного регионов Испании флаваноны наряду с проантоцианидинами являются наиболее значимой группой флавоноидов, поступающих в организм с пищей. Так, общее потребление флавоноидов взрослым населением Испании составило в среднем 313,26 мг/сут, при этом на долю проантоцианидинов и флаванонов приходилось соответственно 60,1 и 16,9% [144]. Согласно данным [17], у населения Великобритании и Ирландии расчетное среднедушевое потребление флавоноидов составило соответственно 182 и 177 мг/сут.

Биодоступность флаванонов

При оценке влияния флавононов на здоровье человека важное значение имеют не только уровень потребления, но и биодоступность, т.е. скорость и степень всасывания и выведения из организма, а также количества, достигающие органов и тканей.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что флаваноны, содержащиеся в пищевых продуктах, биодоступны для животных и человека. Данные литературы, касающиеся биодоступности, фармакокинетики и метаболизма флавоноидов, в том числе флаванонов, подробно рассмотрены в ряде обзоров [3, 34, 36, 39, 89, 90, 117].

Согласно существующим представлениям, большинство поступающих с пищей флавоноидов практически не изменяются в желудке и достигают тонкой кишки в нативном виде. Агликоны как липофильные вещества могут всасываться в тонкой кишке за счет пассивной диффузии. Однако для всасывания присутствующих в растительных продуктах гликозидов, в том числе флаваноновых, необходимо их предварительное дегликирование. Предполагают, что гидролиз некоторых гликозидов с отщеплением сахаров может происходить при участии фермента лактаза-флоридзингидролаза, который локализован в щеточной каемке клеток эпителия слизистой оболочки тонкой кишки и обладает широкой субстратной специфичностью в отношении флавоноидных О-β-D-глюкозидов. Освобождающиеся при этом агликоны проникают в энтероциты путем диффузии. Другой путь предусматривает возможность активного транспорта в клетки эпителия определенных флавоноидных гликозидов (в частности глюкозидов) с последующим их гидролизом цитозольной β-глюкозидазой. По мнению некоторых авторов, глюкозиды флавоноидов могут транспортироваться через клеточные мембраны энтероцитов натрийзависимым транспортером глюкозы (предположительно, SGLT1). Вместе с тем роль конкретных транспортеров в переносе флаванонов нельзя считать доказанной [36, 109, 116, 118, 131]. В энтероцитах агликоны подвергаются интенсивной метаболизации с образованием глюкуронидов, сульфатов или метильных конъюгатов, которые поступают в кровь либо могут выводиться обратно в просвет тонкого кишечника. Поступившие в кровоток флаваноны (преимущественно конъюгаты) попадают в печень, где происходит их дальнейшая метаболизация, после чего они попадают в большой круг кровообращения и выводятся из организма почками. При этом часть метаболитов транспортируется из гепатоцитов в желчь, что может приводить к кишечно-печеночной рециркуляции. Флаваноны, не всосавшиеся в тонкой кишке (в основном сложные гликозиды, в том числе рамнозиды и рутинозиды), а также секретированные в просвет кишки метаболиты поступают в толстую кишку, где метаболизируются присутствующей там микрофлорой. Образующиеся под действием кишечной микрофлоры продукты (агликоны и продукты их расщепления - фенольные кислоты и др.) всасываются в кровь и затем поступают в печень. Некоторое количество флавоноидов может выводиться с фекалиями в неизменном виде.

Итак, небольшая часть поступающих с пищей флавононов (в виде агликонов после отщепления сахарного остатка, а также некоторые гликозиды, в частности глюкозиды) всасывается в тонкой кишке, тогда как всасывание большей части флаванонов (в основном сложных гликозидов - рутинозидов и др.) происходит в толстой кишке после дегликирования под влиянием ферментов кишечной микрофлоры. Важно, что в процессе всасывания флаваноны метаболизируются сначала в клетках тонкой кишки, а затем в печени и других органах с образованием конъюгатов. Вследствие этого после потребления содержащих флаваноны продуктов в кровеносном русле фактически циркулируют преимущественно конъюгированные производные флаванонов. Свободные агликоны присутствуют лишь в незначительных количествах, а интактные гликозиды или их конъюгаты в крови и моче вообще не обнаруживаются.

Флаванонам, как и большинству других флавоноидов, свойственна относительно низкая биодоступность для человека и животных. Установлено, что биодоступность индивидуальных флаванонов, скорость и степень их всасывания зависят от структуры и в значительной степени определяются типом присоединенного сахара и местом его присоединения. При этом гликирование влияет на всасывание флаванонов, но не на спектр циркулирующих метаболитов [36, 39, 89, 131, 141]. Показаны некоторые отличия в показателях фармакокинетики между агликонами и гликозидами флаванонов, а также между индивидуальными флаванонами, в частности ГПТ, НГН и ЭРД. Отмечена несколько большая биодоступность НГН, чем ГПТ [89, 90].

Согласно имеющимся данным, концентрация флаванонов в плазме крови зависит от дозы и источника их поступления в организм. После приема соков цитрусовых с высоким содержанием флаваноновых гликозидов, в частности апельсинового (АП) или грейпфрутового (ГФ) сока (преимущественно гликозиды ГПТ или НГН), максимальная концентрация (Сmax) метаболитов ГПТ в крови может достигать 2-3 мкМ, а метаболитов НГН после приема ГФ-сока - 6-7 мкМ. Характерно, что время достижения Сmax в крови для метаболитов обоих флаванонов составляет около 5 ч (от 4 до 7 ч) и практически не зависит от полученной дозы [3, 46, 52, 89]. Довольно длительное время, требуемое для достижения Сmax этих флавоноидов в крови, объясняют тем, что их всасывание происходит в толстой кишке после дегликирования кишечной микрофлорой. Флаваноны в виде агликонов всасываются гораздо быстрее, чем в виде гликозидов. После однократного приема агликонов ГПТ и НГН в виде чистых веществ они обнаруживались в плазме крови добровольцев в виде конъюгатов уже через 20 мин; максимальной их концентрация в плазме становилась соответственно через 4 и 3,5 ч, составляя в среднем 2,7 мкмоль/л для ГПТ и 7,4 мкмоль/л - для НГН. Время полувыведения из плазмы крови для ГПТ и НГН достигало соответственно 3,0 и 2,3 ч, а средняя экскреция с мочой - 3,3 и 5,8% от введенной дозы [77].

Для томатной пасты, в которой содержится агликон НГН, достижение Сmax метаболитов НГН в плазме наступало уже через 2 ч после ее потребления [28]. Различия во всасывании агликонов и гликозидов выявлены и в отношении флаванонов лимона. Агликоны из кожуры лимона, представленные в основном ЭРД, всасывались довольно быстро - выявлялись в крови уже через 0,5 ч после приема, а через 1 ч их концентрация становилась максимальной. После приема смеси флаваноновых гликозидов из кожуры лимона (в основном эриоцитрина) метаболиты флаванонов также обнаруживались через 0,5 ч, но затем в течение 4 ч их концентрация в плазме изменялась мало. При этом после введения смеси агликонов Сmax метаболитов в плазме была выше, чем после введения гликозидов. В плазме крови у испытуемых присутствовали только метаболиты флаванонов лимона в виде глюкуро- и(или) сульфоконъюгатов ЭРД, гомоЭРД и ГПТ. В свободной форме ни флаваноны, ни их гликозиды в плазме не обнаружены [95].

О важном значении углеводной части молекулы флаванонов как фактора, в значительной степени определяющего биодоступность, свидетельствует улучшение биодоступности флавононового гликозида ГПД при его ферментной модификации (удалении рамнозной группы путем обработки α-рамнозидазой) с образованием соответствующего глюкозида (гесперетин-7-глюкозида) [100, 141].

В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании на добровольцах продемонстрировано, что у человека глюкозид ГПТ всасывается лучше, чем рутинозид. На основании быстрого появления пика этого флавоноида в плазме (менее чем через 1 ч) предположено, что конверсия до глюкозида изменяет место всасывания флавоноида из толстой кишки в тонкую, где глюкозид гидролизуется ферментом лактаза-флоридзингидролаза тонкой кишки с высвобождением свободного агликона либо молекула гликозида транспортируется в энтероцит с помощью транспортера сахаров и затем дегликируется β-гликозидазой энтероцитов [100]. В исследованиях на добровольцах была также показана более высокая биодоступность глюкозида НГН по сравнению с нарингенин-7-О-рутинозидом (нарирутином). Повышение биодоступности флаванона в виде глюкозида (при удалении рамнозной группы), как и в случае с глюкозидом ГПТ, связывают с изменением места его всасывания в кишечнике. Оба пути всасывания флаванонов приводят к образованию агликонов, которые затем подвергаются конъюгированию с глюкуронидами или сульфатами. Примечательно, что профиль экскретируемых метаболитов при этом не изменяется [23].

Характерно, что после приема внутрь флаваноны довольно быстро выводятся из организма, длительность их циркуляции в крови невелика, и наблюдаемое повышение концентрации в крови носит транзиторный характер. Обычно уже через 24 ч после приема соков цитрусовых флаваноны выводятся из организма практически полностью [46]. НГН выводится с мочой быстрее, чем ГПТ, хотя период полувыведения у них примерно одинаковый. Общая экскреция флаванонов с мочой зависит от дозы и пищевого источника и в среднем составляет от 1-3 до 20-30% от принятой дозы, что свидетельствует об относительно низкой биодоступности флаванонов для человека [3, 36, 117].

С учетом факта быстрой элиминации флаванонов из организма после однократного приема интересно выяснить их уровни в крови при более длительном поступлении, (например, при регулярном потреблении соков цитрусовых). Эффект длительного потребления АП-сока изучен в наблюдениях на здоровых добровольцах, которые в течение 3 нед получали АП-сок (по 236 мл 3 раза в день), содержавший ГПТ и НГН, в основном в виде гликозидов - гесперидина и нарирутина, суммарно по 271 мг/сут флаванонов. Установлено, что после приема АП-сока значительно увеличивается концентрация флаванонов в плазме и моче. Через 3 нед их концентрация в плазме крови возрастала почти в 8 раз (соответственно до 21,6 и 68,7 нмол/л для метаболитов ГПТ и НГН). К концу наблюдения экскреция флаванонов с мочой увеличивалась в 9 раз, но через 2 дня после прекращения приема сока возвращалась к базальному уровню [49]. Интересные данные получены в перекрестном исследовании по изучению концентрации флавоноидов в плазме крови у здоровых женщин в зависимости от состава их рациона: на фоне обычного рациона либо при потреблении рационов с низким или высоким содержанием фруктов и овощей [46]. Женщины, находившиеся на так называемом низкоовощном (Н/ОВ) рационе, получали ежедневно одну порцию свежих овощей и фруктов или фруктовых соков (только не цитрусовых), а находившиеся на рационе с высоким содержанием овощей (В/ОВ), получали несколько раз в день овощи и фрукты (различные виды капусты, перец, морковь, киви, груши, клубника или черная смородина) наряду с умеренным количеством цитрусовых (в среднем 1 стакан АП- сока, половина апельсина и половина мандарина в день). Рацион с высоким содержанием овощей и фруктов обеспечивал поступление 132 мг/сут ГПТ и 29 мг/сут НГН, при низком их содержании он фактически был лишен флаванонов. Поступление ГПТ и НГН с базовым рационом (обычный стандартный рацион) составляло соответственно 7 и 3 мг/сут. Было обнаружено, что у женщин, получавших в течение 5 нед Н/ОВ рацион, средняя концентрация ГПТ в плазме составляла 12,2 нМ, а после 5-недельного пребывания на В/ОВ рационе возрастала до 325 нМ; при этом концентрация НГН увеличивалась до 112,9 нМ. На Н/ОВ рационе в большинстве случаев содержание флаванонов в крови было ниже предела определения. Примечательно, что при потреблении В/ОВ рациона с умеренным содержанием цитрусовых ГПТ определялся в плазме только у 54%, а НГН - у 22% испытуемых. Диапазон концентраций в плазме для ГПТ составлял от 40 до 2958 нМ, а для НГН - от 90 до 2120 нМ. Вместе с тем существенных различий во времени полувыведения флаванонов в зависимости от состава рациона не выявлено.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что ГПТ и НГН биодоступны из обычного рациона питания, однако концентрация флаванонов в плазме, по-видимому, не может служить адекватным биомаркером их поступления внутрь. По мнению авторов, наблюдавшиеся индивидуальные различия в показателях биодоступности флаванонов у испытуемых в значительной степени могут быть обусловлены различиями в состоянии микрофлоры кишечника [46].

Флаваноны биодоступны как из плодов и соков цитрусовых, так и из других пищевых продуктов, например, из томатной пасты [30], чая ройбуш [125] и экстракта кожицы миндаля [53]. Биодоступность флаванонов, в том числе ГПТ, НГН, ЭРД и ликвиритигенина, показана не только у человека, но и у различных видов животных (крыс, мышей и др.) [24, 35, 48, 78, 81].

Рассмотрим вопрос о влиянии различных факторов на биодоступность флаванонов.

Биодоступность флаванонов зависит как от их структуры и физико-химических свойств, так и от целого ряда факторов, оказывающих влияние на их всасывание и биотрансформацию [3, 39, 89]. К факторам, ограничивающим биодоступность флаванонов, относят интенсивный метаболизм в тонкой кишке и печени, а также выведение метаболитов из энтероцитов обратно в просвет кишечника [21, 35, 89, 122, 131]. Предполагают, что в выведении флавоноидов из клеток слизистой оболочки тонкой кишки участвуют белки, относящиеся к семейству АТФ-зависимых транспортеров, в частности белок полирезистентности к лекарственным веществам, а также Р-гликопротеин (P-gp) [22, 36]. На модельных системах получены данные, свидетельствующие об участии указанных транспортеров в выведении метаболитов НГН и ГПТ из энтероцитов, но активность и роль этих переносчиков в секреции флаванонов in vivo не доказана.

Ранее было отмечено, что всасывание флаваноновых гликозидов может быть улучшено с помощью ферментной модификации, например, путем глюкозилирования. Разрабатываются и другие способы улучшения всасывания флаванонов: за счет химической модификации или создания комплексов с фосфолипидами либо с другими компонентами. Влияние состава пищи на биодоступность флаванонов детально не исследовано.

Как показало изучение влияния потребления йогурта на биодоступность флаваноновых гликозидов из АП-сока, у добровольцев при совместном приеме ими 250 мл АП-сока и 150 мл необезжиренного йогурта достоверных изменений фармакокинетических показателей флаванонов не наблюдалось. При этом в случае приема сока вместе с йогуртом количество метаболитов ГПТ и НГН, экскретируемых с мочой в течение первых 5 ч, было понижено, но общая экскреция метаболитов за 24 ч после приема АП-сока с йогуртом или без него была практически одинаковой [98]. В то же время йогурт при совместном приеме с АП-соком оказывал влияние на экскрецию фенольных кислот, которая значительно уменьшалась [112], что, по мнению авторов, в определенной степени может быть связано с изменением скорости катаболизма флаванонов микрофлорой толстой кишки.

Выявлено влияние некоторых пищевых продуктов на биодоступность флаванонов лимона. Например, после приема флаваноновых гликозидов из кожуры лимона с лимонным соком, практически не содержащим флавоноиды, общее содержание метаболитов флаванонов в плазме крови у добровольцев было ниже, чем после их приема с водой. Этиловый спирт усиливал всасывание флаванонов. Так, после приема агликонов флаванонов лимона с водкой (40% этанола) концентрация метаболитов в плазме достигала максимума на 0,5 ч раньше, чем после приема с водой [95].

Получены данные, свидетельствующие о том, что мед может значительно уменьшать всасывание нарингина у человека [64]. У добровольцев, получавших отвар из кожуры помпельмуса (с добавленным медом или без него), общая экскреция метаболитов НГН (глюкурониды/сульфаты) с мочой составила за 48 ч 26,2 и 15,8% от принятого количества при приеме соответственно отвара без или с медом. В экспериментах, проведенных на кроликах, также было выявлено уменьшение всасывания нарингина при его совместном введении с медом. Было установлено, что мед и входящие в его состав сахара (фруктоза и сахароза) существенно уменьшают общую концентрацию метаболитов НГН в сыворотке крови. На основании исследований in vitro сделано заключение, что мед и его углеводные компоненты не влияют на скорость и степень гидролиза нарингина микрофлорой кишечника. Однако в присутствии меда и фруктозы значительно возрастает деградация его агликона (НГН) под влиянием микрофлоры толстой кишки, что приводит к уменьшению всасывания флавоноида [64].

В наблюдениях на добровольцах не обнаружено существенных различий в биодоступности флаванонов при потреблении плодов апельсинов или сока из них. В то же время у лиц, получавших АП-сок, отмечено небольшое, но статистически достоверное уменьшение экскреции ГПТ с возрастом. Не обнаружено зависимости экскреции флаванонов от пола, массы тела и ряда других антропометрических показателей или приема контрацептивных препаратов [26].

Сведения о влиянии других поступающих с пищей биологически активных соединений на биодоступность флаванонов не вполне однозначны. Было показано, что при совместном поступлении флаванонов с другими полифенолами (флаван-3-олами, дигидрохалконами и 5-О-кофеоилхиной кислотой) у добровольцев показатели фармакокинетики и экскреции флаванонов и других полифенольных компонентов в большинстве случаев существенно не изменяются. При совместном поступлении они всасываются и выводятся из организма примерно в той же степени, что и при поступлении раздельном или в составе отдельных напитков (АП-сока, зеленого чая и др.) [18]. Влияние флавоноидов других классов на биодоступность ГПТ показано с использованием монослоя клеток линии Сасо-2; некоторые флавоноиды при совместном воздействии вызывали увеличение всасывания ГПТ [22]. В свою очередь флаваноны могут влиять на биодоступность других биологически активных веществ и ксенобиотиков, что показано в отношении некоторых лекарственных препаратов.

В последние годы большое внимание уделяется изучению путей и особенностей биотрансформации флаванонов в организме, выяснению природы и биологической активности их метаболитов, циркулирующих в крови и экскретируемых с мочой [36, 89]. Как было отмечено выше, флаваноны подвергаются интенсивной метаболизации уже в процессе всасывания. В клетках слизистой оболочки тонкой кишки агликоны флаванонов метаболизируются с образованием более полярных конъюгатов (в частности глюкуронидов и сульфатов), которые подвергаются дальнейшей метаболизации в печени. Ключевую роль в метаболизме флаванонов в желудочно-кишечном тракте и печени играют ферменты II фазы метаболизма: различные изоформы UDP-глюкуронозилтрансферазы и сульфотрансферазы, катализирующие реакции конъюгирования с глюкуроновой кислотой или сульфатом, а также катехол-О-метилтрансферазы, которые осуществляют реакции метилирования [21, 36, 39, 65, 89, 90]. После приема цитрусовых соков конъюгированные формы флавононов составляют более 95% от их общей концентрации в плазме крови. Основными метаболитами ГПТ, обнаруживаемыми в плазме крови, являются глюкурониды и сульфаты. Например, после приема АП-сока до 87% циркулирующих в крови метаболитов ГПТ составляют глюкурониды и до 13% сульфоглюкурониды [89]. После приема АП-сока в крови у испытуемых были идентифицированы моноглюкурониды НГН и ГПТ, диглюкурониды ГПТ и сульфоглюкурониды ГПТ, тогда как присутствия агликонов и рутинозидов не обнаружено [21].

В исследовании на добровольцах, получавших АП-сок, были выявлены существенные отличия в составе метаболитов ГПТ, обнаруженных в крови и моче, что может свидетельствовать о метаболизме этого флаванона в печени после его всасывания из желудочно-кишечного тракта [98]. Для НГН свойственна метаболизация с образованием глюкуронидов, сульфоконъюгатов и метилированных конъюгатов, выявляемых в крови и моче [21, 36, 90, 98]. Особенностью метаболизма ЭРД, в молекуле которого имеется катехоловая группа, является образование метилированных форм. Присутствующий в лимонах гликозид-ЭРД-эриоцитрин метаболизируется с образованием ЭРД, метилированного ЭРД и других конъюгатов [95].

Как и другие флавоноиды, флаваноны являются субстратами системы цитохрома Р450, осуществляющей окислительный метаболизм большинства поступающих в организм ксенобиотиков. В опытах in vitro установлено, что флаваноны могут окисляться определенными изоформами цитохрома Р450 (СУР), в частности СУР1А1, СУР1А2, СУР2С9 [24, 44, 96]. ГПТ, например, деметилируется с образованием эриодиктиола при участии как СУР 1А1, так и СУР1В1 человека [44]. Подробно описаны [101] возможные пути биотрансформации флаванонов, в частности ликвиритигенина (ЛКТГ), в микросомах печени крыс с участием системы цитохрома Р450. Важно, что в процессе окисления некоторых флаванонов могут образовываться флавоны и изофлавоны [75]. Образование активного метаболита 7,4’-дигидроксифлавона показано, в частности, при окислительном метаболизме ликвиритигенина (ЛКТГ) в микросомах печени человека [84]. Доказательством гидроксилирования флаванонов in vivo может служить отмеченный выше факт обнаружения ГПТ и гомоэриодиктиола в плазме крови и моче у крыс, получавших эриоцитрин [95]. Об этом также может свидетельствовать выявление ГПТ и изосакуранетина в крови и моче крыс, находившихся на рационе с добавлением чистого нарингина [122], хотя обнаруженные в тканях животных гидроксилированные производные флаванонов могли быть микробного происхождения [122].

В последнее время не вызывает сомнений важнейшая роль микрофлоры кишечника в биодоступности и метаболизме флаванонов, особенно сложных гликозидов, например, рамноглюкозидов [36, 70, 89]. Как указывалось выше, под действием ферментов микрофлоры толстой кишки происходит гидролиз гликозидов с высвобождением агликонов, которые затем всасываются в кровь. В то же время ферменты микрофлоры катализируют реакции деградации агликонов, в том числе расщепление их циклических структур с последующим образованием фенольных кислот и других метаболитов, которые могут всасываться в кровь и выводиться с мочой. Участие микрофлоры человека в метаболизме флаванонов показано в отношении различных флаваноновых гликозидов. Интересно, что скорость гидролиза флаваноновых гликозидов микрофлорой человека in vitro зависела от присоединенного сахара: в случае рутинозидов (гесперидина и нарирутина) была в 2 раза выше, чем у неогесперидозидов (нарингина и неогесперидина). В то же время дальнейшая метаболизация обоих агликонов оказалось сходной [140]. К метаболитам флаванонов микробного происхождения, обнаруживаемым в моче животных и человека, относят фенольные кислоты [36, 89]. Некоторые из них рассматривают как потенциальные биомаркеры потребления флаванонов [36].

Важное значение в плане выявления возможных мишеней действия флаванонов имеет вопрос о распределении их в организме после поступления внутрь. В исследовании с меченым НГН обнаружено, что у самок мышей, которым однократно перорально вводили меченый НГН, наиболее высоким содержание метаболитов данного флаванона было в желудочно-кишечном тракте, затем - в почках и печени. Относительно высокое и примерно равное количество НГН выявлено также в матке и яичниках, причем концентрация в матке была в 10 раз выше, чем в ткани молочной железы. Экскреция метаболитов флаванона с мочой в течение 8 ч после введения составила более 25% от введенной дозы [24]. У крыс, находившихся в течение 7 дней на рационе с 0,5% нарингина, метаболиты флаванона обнаруживали в крови, моче, печени и почках. При этом содержание метаболитов в печени животных было в 3 раза выше, чем в почках, причем природа метаболитов варьировала в зависимости от ткани [122].

В исследованиях in vitro на модельных системах получены доказательства того, что ГПТ, НГН и их метаболиты, образующиеся in vivo, способны поступать в нервные клетки мозга мышей и крыс, что может иметь определенное значение для нейропротекторного действия этих флавоноидов [3, 143]. Однако вопрос о том, в каком виде флаваноны поступают во внутренние органы и ткани, какое биологическое действие оказывают на организм их метаболиты и через какие конкретные мишени, остается неясным.

Влияние флаванонов на ферменты метаболизма ксенобиотиков

В плане расшифровки механизмов биологического действия флаванонов и других поступающих с пищей растительных полифенолов важное значение имеет изучение их влияния на функциональное состояние ферментных систем, осуществляющих биотрансформацию, детоксикацию и выведение чужеродных веществ из организма и способствующих тем самым поддержанию гомеостаза и чистоты его внутренней среды.

В исследованиях, выполненных в основном in vitro (с использованием микросом печени и других органов животных и человека, а также изолированных ферментов, реконструированных систем и клеточных культур), доказано модулирующее влияние флаванонов на активность и (или) экспрессию ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков. При этом характер и степень вызываемых ими изменений зависят как от особенностей структуры конкретного флаванона, так и от использованной тест-системы, условий проведения экспериментов и других факторов [96].

?????????????? ?????????????????????? ???? ?????????????? ???????????????????? ?? ???????????? in vitro.

????????????????, ?????? ?????????????????? ?????? ?????????????????????? in vitro ?????????? ???????????????????????? ???????????????????? ???????????????????????????? ?????????????? ?????????????????? ??450 (??????), ?????????????? ???????????????????????? ?????????????? ?????????????????? ?????????????????????? ?????????????????????? ?????????????? ?????????????????????? ?? ?????????????????????? ??????????????????????????, ?? ?????????????????? ?????????????????????????????? ?? ????????????????????????. ???????????????? ???????????????????????? ???????????????? ???????????????????? ???? ???????????????????????????????? ????????????????????, ???????????????? ???????????????????? ??450 ???????????????? ??????1?? ?? ??????1?? [15, 16, 44, 96, 119, 136]. ???????????????????????? ???????????? ???????????????????? in vitro ?????????????? ?? ?? ?????????????????? ?????????????????? ???????????? ?????????????? ?????????????????? ??450 [96].

???????????????????? ?????????????????? ?????????????????????????????? ???????????????? ?????????????????? ???????????????????? ???? ???????????????????????? ???????????????? ?????????????????? ??450 (???????????????????? ??????-?????????????????? ??????????????????????????). ????????????????, ?????? ?? ?????????????????????????????? (??????????????) ???????????????????????? ???????????????????? ???????????????????? ??????1??1 ?? ??????1??1 ????????????????, ?????????? ?????? ?????? ?? ?????? ???????????????? ?????????????? ???????????????????????? ???????????????????? ??????1??1 [44]. ?????? ?????? ?????????????????????? ?????????????????????????? ???????????????????? ??????1??2 ?? ???????????????????? ???????????? ????????????????, ????????, ??????????, ?????????????????????? ???????????? [15, 16, 136]. ???????????? ?????? ???????????? ?????????????? ?????? ???? ???????????????????? ??????1??2?????????????????? ???????? ?? ??????????????, ???????????????????? ???????????????????????????? ?????????? ?????????????? ?? ?????????????????????????????????? ??????1??2 ????????????????, ?????????????????????????? ?????????????? ???????????????????? ???? ???????????????????? ??????1??2 ???????????????? ???? ???????????????? [107].

?? ???????? ???????????????????????? ???????????????? ???????????? ???? ???????????????????????? ?????????????? ???????????????????? ???? ???????????????????? ???????????????????? ??450 ?????????????????? 3??, ?? ?????????????????? ??????3??4, ?????????????? ???????????????????????????? ?? ???????????? ?? ?????????????????? ???????????????? ???????????? ??????????. ????????????????????, ?????? ???? ???????????? ???????????? ???????? ?? ?????????????????????? ?? ???????????????? ?????????????? ?????????????????????? ?????????????????????? ?? ???????????????? ??????????????????????????, ?? ?????? ?????????? ?????????????????????????? ?????????????? [14, 58, 62, 96, 133, 135]. ???????????????????? ??????3?? ?? ???????????????????? ???????????? ???????????????? ???????????????????? ????????????????, 7-????????????????????????????????, ??????????????????????, ??????, ?????? ?? ??????. ?????? ???????? ?????????????? ?????????????????????????? ?????????????? ???? ???????????????????????? ?????????????????? ?? ?????? ?????????????????? (?????????????? ?????????????????????????? ?????? ???????????????????????? ??????????, ???? ?????????????????????? ?? ????????????????).

???? ?????????????????? ???????????????????? ???????????????? ?????????????? ?????????????????????? ?????????????????????????????? ??????3?? ???????????????? ?????? [133]. ???? ?????????????????? in vitro ?????????????? ???????????????????????? ???????????????????? ?????????? ???? ?????????????????? ?? ??????19 (??????????????????) - ?????????????????? ???????????????? ???????????????????? ????????????????????, ?????????????????? ???????????????????? ???????????????? ?????????? ?????? ???????????????? ?????????????????? ??????????????????????-?????????????????? ???????????????? [69, 96]. ???????????????????? ???????????????????? ?????????????????? ?????????? ?????????????????? ???????? (?????????????????????? ?? ?????????????????????? [47, 96, 146]) ?? ???????????? ?????????????? - ???????? [106]. ???????????????? ???????????????????????? ?????????????? ?????? ???? ???????????????????? ??????2??9 (???????????????? ??????), ???????????????????????? ?? ?????????????????????? ?????????????????? ?? ???????????? ???????????????????? ????????????????????, ?? ?????????? ?? ?????????????????? ???????????????????????????????? ???????? ?????????????????????????? ?????????????? (????). ?? ??????????????????, ?????? ?????????????????????? ???????????????? ??????2??9-???????????????????? ?????????????????????? ?????????????????????? ?? ???????????????????? ???????????? ???????????????? [110].

?????? ???????? ?????????????????????? ???? ?????????????????? ?????????????? (?????????????????? ?????????????????????? ???????? ?? ????????????????, ?????????????????? ??????????????), ?????? ???????????????? ?????????????????????? ???????????????????? ?????????????????????????????????? - ????????????????, ?????????????????????????????? ?????????????? ?????????????????????? (??????????????????) ???????????????????????????? ????????????????????, ?? ?????? ?????????? ???????????????? (????????????????, ?????????????????????????????????? ?????????????? ?? ?????????????????? ????????????????) [86]. ?????????? ????????????????, ?????? ???????????????? ??????????????????, ???????????????????? ?????????????????????? in vitro, ?????????? ???????????????? ???? ???????????????????????? ????????????????????????. ???????? ?????????????????? ?? ?????????????????? (????????????????????????) ?????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????????? ??????????????????????????: ?? ???????????? ?????????????????????????? - ???? ??????????????????, ?? ?? ?????????????? - ???????????????? [79, 119].

?? ???????????? ???? ?????????????????? ?????????????????? ?? ?????????????????????????? ?????????????? ???????????????? ?????????????????????? ???????????????????? ?????????????????? ?????????????? ???? ???????????? ???? ????????????????????, ???? ?? ???? ???????????????????? ?????????? ?????? ???????????????????????? ???????? ?????????????????? ??450, ?????? ?? ???????????? ?????????????????? ?????????????????????? ??????????????????????????. ?? ?????????????????? ????????????????????, ?????? ?????? ?????? ???? ???????? ???? ???????????? ???? ???????????????????? ??????1??1, ???? ?????????????????? ???????????????????????? 2,3,7,8-????????????????????????????????-??-?????????????????? (????????) ???????????????????? ???????? ??????1??1 ?? ?????????????? ???????????????? ?????????? ????????-1??1??7, ?????????????? ?????????????????????????? ???????????????????? ???????????????? ???????? ?? ???????????????????? ??????1??1 [80]. ???????????? ?? ?????? ?????? ???????????????????? ?????????????????????? ?????? ?? ?????????????? ?????????????????? ???????????????????????????? ?????????????????????????? - ??-???????????????????????? (??-????) - ?????????????????????? ???????????????? ???????????????????????????? ???????????????? ??-????, ??.??. ?????????????? ???????????????????? ???????????? ???? ?????????????????? ?? ???????????????????? ??????1??1 ?? ?????????????????? ???????????????? ?????????????????????? ??????????. ?????????????????????? ???????????????????????????? ?????????????????????? ???? ???????????????????? ??????1??1, ???????????????????????? ??-????, ???????????????? ?????????? ???????????????? [31]. ?? ??????????????????????????, ?????????????????????? ???? ???????????????? ???????????? LS180, ???????????????? ???????????? ?? ?????????????????????????? ?????????????? ?????? ???? ???????????????????? ??????3??4 ?? ???????????? ???????????????????? ??????????????????????. ?????? ?????????????????? ?????????????????? ???????????? ?????????????????????? ?????????????????????? ???????????????????? ???????????????? ???????? ??????3??4, ???????????????????????????????? ???????????????????? ???????????? ???????? ???????????????????????? ?????????????????? MDR1, ???????????? ???????????????????????? ???????????? ?????? ?????????????????????? ???? ???????????? ?????????? (?? ?????????????? ??????????????-??????????????????????) [27]. ???????? ???????? ???????????????? ?????????????????? ?? ?????????? ?? ?????????????????? ???????? ???????????????????????? ?????????????????? ?????? ???? ???????????????????? ??????3??4 ?????? ???????????????????????????????? ?????????????????????? ?????????????????? ???? ?????????????????? ????????????. ???? ???????????? [55, 66], ?????? ???????????????? ???????????????? ???????????????? ?????????? ??????4??11 ?? ???????????? ??????????????????, ?????????????????????? ?? ?????????????????????? ???????????? ????????????, ?? ?????????????? ?????????? Huh7 (?????????????????????? ????????????????). ???? ???????????????? ???????????? ???????????????? ???????????????? ?????????? HuH7 ????????????????, ?????? ?????? ?????????? ?????????????????? ???????????????????? ???????? ???????????????????????? (?????? ????????????????????????) - ?????????????????????????? ????????????????, ?????????????? ?????????????????? ?? ?????????????????????? ?????????????????????????? (???????????????????????????????????? ???????????????????? ?? ????.) ?? ?????????????????? ???????????????????? ???????????????????? (??????????????????????????, ???????????????????????? ?? ????.) [57].

???????????? ???????????? ???????????????????????????? ???????????????? ????????????????????, ?????? ?? ???????????? ??????????????????????, ???????????????? ?????????????? ???? ???????????????????? ?????????????????? II ???????? ??????????????????????, ???????????????? ???????????????? ???????? ?? ?????????????????? ???????????????????????? ?? ?????????????????? ??????????????????????????. ?????? ???????????????? in vitro ?????????????? ???????????????????? ???? ???????????????????? ?????????????????? II ???????? ?????????????????????? ???????? ????????????????????, ?????? ?????? ?????????????????? ?????????????????????????? ???????????????? ???? ?????????? ???????????????????? ?????????????????????????????????????????????? (UDP-????) ?? ???????????????? ???????????? ?????????? LNCaP [96]. ?? ???? ???? ?????????? ?????????????? ???????????? ?? ??????, ?????? ?????? ???????????????? ???????????????? ???????????????????? ?????????? ???? ?????????????? UDP-???? (?? ???????????? UGT1??1) ?? ???????????????????? ???????????? ???????????????? [96].

???? ???????????????? ???????????? ?????????????????????? ???????????????? ?????????????????? ???????????????? ???????????????? ?????????????????????? ???????????????????????? ???????????????????????? ???????????????????? ?????????????????????????? (????) ?? ??????????-???????????????????????????? (????) - ?????????????????? II ????????, ???????????????? ???????????? ???????? ?? ???????????? ???????????? ???? ???????????????????? ???????? ?????????????????? [72]. ???????????????????????? ???????????????????? ?? ?????????????????? ???? ?? ???????????????? ???????????? ???????????????? ?????????? ?????????????????? ???????????????????????????? ?? ???????? ?????????????????? ?????????????????????? ?? (?? ?????????????? ??????????????) ?????????????????????? [47]. ?????? ???????? ?????????????????????? ?? ???????????? ?? ???????????????????????????? ????????????????????, ?????? ?? ?????? ???????????????????? ???????????????????? ???????????????????? ?????????????? ?????????????????????????????????? ???????????????? (SULT1A1, SULT1A3, SULT1E1 ?? SULT2A1) [65], ?????????????????????? ?? ?????????????????????? ????????- ?? ???????????????????? ???????????????????? ?? ???????????????????????? ?????????????????? ??????????????????????????????.

?????? ?????????????????????????? ????????????, ???????????????????? ?? ?????????????????????????? in vitro, ?????????????? ?????????? ?? ???????? ??????????????????. ???? ???????????? ?????????????????????????? ???????????????????????? ???????????????????????? ????????????????????, ?????????????????????? ?????????????????????????? ?????????????????????????????? ?????? ?????????????? ???????????????????????? ?? ?????????? ?????? ?????????????? ??????????????. ?????????????????????????? ?? ?????????? ?????? ???????????????????????????? ?????????? ???????????????????? ???????????????????? ???? ?????????????????????? ?? ?????????? (???????????????????????? ?? ???????????????? ?????????????????????????? ?????? ?????????????? ????????????????????????, ?? ?????? ?????????? ???????????????????? ?????????????????????? ?????????????????????? ??????????????????). ?????????????????????????? ???????????????????? ?????????????????????? ?????????? ???????????????????? ???? ?????????????? ???????????????? ??????????????.

???????????????? ?? ?????????????? ???????????????????? ???? ???????????????? ?????????????????????? ?????????????????????????? ?? ???????????????? in vivo. ?????? ?????????????? ?????????????? ????????, ???????????? ???????????? ???????????????????? ???? ?????????? ?????????????? ?????????? ????????????????????????.

?? ???????? ???????????????????????? ???????????????? ?????????????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????????? ???????????????????????? ???????????????? ???? ???????????????? ?????????????????????? ?????????????????????????? ?? ?????????????????????????????????? ????????????????. ????????????????, ???????????????? (?? ???????????????? ???????????????? ?????????????????????? ?????????????????? ??????????????????????) ?????? ?????????????????? ?? ???????????? ?????????????? ???????????????????????? ???????????????????? ???????????????????????? ?????????? ?????????????????? ??450 ?? ?????????????????? II ???????? ?????????????????????? ?? ???????? [29, 120]. ???????????????????????? ????????????-???????????? ?????????????? ?? ?????????????????????? ?????????????????? (0,3%) ?? ?????????????? 2 ?????? ???????????????? ?????????????????? ???????????????????? ??????2??1/2-?????????????????? ??????????????????????????????????-??-???????????????????? (????????), ?? ?????????? UDP-??T ?? ???????????????????????????????????????? (????) ?? ???????????? ????????????????. ?????? ???????? ?????????????????? ???????????? ???????????????????? ?????????????????? ??450, ???????????????????? ??????????-???????????????? ??450 ?????????????????? ?? ????????-???????????????? b5 ??????????????????, ?? ?????????? ???????????????????????????????? ??????????????????????, ???????????????????????????? ??????1??1/2, 2??1, 3?? ?? 4??, ???? ????????????????????. ?????? ???????? ???????????????? ???????????????? ???????????????????????? ???????????????? ???????????? ???? ???????????????? ??4502?? ??, ?????????? ????????, ?????????????????????? ???????????????????? ?????????????? ?????????? ?????????????????? ?????????????? UDP-???? (??????????-UDP-????, ??????????????????????- ?? ??????????????????????-UDP-????) [29]. ??????????????????????????, ?????? ?????????????????? ???????????????????????? ???????? ?????????????????? ?????? ?????????????????????????? ???????? ?????????????????????? ?????????? ????????????????, ?????? ?????? ?????????????????? ????????????????????. ?????????????????? ?????????? ????????????????, ?????? ???????????????? ???????????????????? ????????, UDP-??T ?? ???? ?? ???????????? ????????, ???????????????????????? ?? ?????????????? 32 ???????? ???? ?????????????? ?? ?????????????????????? ??????????????????, ?????????????????????? ?? ?????????????? ???????????? 4 ???????? ????????????????????????. ?? ?????????????????????? ?????????? ?????????????? ???????????? ??????2??1/2 ?? ???????????????????? ???????? ?? ???????????? ???????? ??????????????????????, ?? ???????????????????? ???? ?? UDP-??T ?? ?????????????? ?????????? ?????????????? ???????????????????? ???????????????????? ???????????????????? [120]. ???????????? ?? ?????? ?? ?????????? ????????, ???????????????????? ???????????????? ?? ???????? 1,0 ??????????/????/?????? ?? ?????????????? 7 ????????, ???????????????????????? ???????????? ???????????????????? ?????? ?????????????? ???????????? ?? ?????????????????? ?????????????????? ?????????????????? II ???????? ??????????????????????, ?????????? ?????? ???????????????????? ?????????????????? ???????????????????????????? ?????????????????????????? ?? ???????????????????? ???????????????? ?????????????????????? ???? ????????????????????. ????????????????????, ?????? ???????????????????? ???????????????????? ???? ?? UDP-??T ?????????????????????? ?????? ?????? ???????? ?????????????????? 0,05 ??????????/????/?????? [132].

?????? ???????????????? ?????? ?? ??????, ?????????????????????? ?? ???????????????? ???????????????? ?????????????? ?????????????? ?? ?????????????? ???????????????????? ?? ???????? ???????????????????? (??????, ???? ?? ????.), ???????????? ???? ???? ?????????????? in vivo ???? ???????????????? ?????????????????????? ?????????????????????????? (???????????????? ???? ?????????????? ?????????????????? ??450) ???????????? ???????????? ????????????????????????. ???? ???????????? [121], ?? ????????, ???????????????????????? ?? ?????????????? 4 ?????? ???? ?????????????? ?? 0,1% ?????? ???????????????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????????? ?????????????????????????? (???????????????????????????????????????? ?? ????????????????????????????????????) ?? ???????????????????? ???????????? ???? ??????????????????????.

?? ????????-???????????? ?????????? ????????????, ???????????????????? ?? ?????????????? 32 ?????? ?????? (20 ????/???? ?? ??????), ???? ???????????????? ???????????????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????? ?????????????????? ??450 (???????????? ???????????????????? ???????????????????? ??450 ?? b5, ???????????????????? ??????2??1), ?? ?????????? ???????????????????? ???? ?? ?????????????????????????????????????????????????????????? ?? ???????????? ?? ?????????????????? ???????????????? ?????????????? ??????????. ???? ???????????????????? ?? ?????? ?? ???????????????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????????????????????? ?????????????????? (??????????????????????????????????????, ????????????????????????????????????????, ????????????????????????????????????, ????????????????) [11, 12]. ?? ???? ???? ?????????? ?????? ?????? ???????????????????? ???????????????? ???????????? ?? 1,2-?????????????????????????????????? (??????) ???????????????? ?????? ???????????????????????? ???????????????????? ???????????????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????????? I ???????? ?????????????????????? ?? ???????????????? ???????????????????? ?????????????????????????????? ?? ?????????????????????????????? ?????????????????? ?? ?????????????? ???????????? ?? ?????????????????? ???????????????? ?????????????? ??????????, ?????????? ??????????????, ?????????????????????????? ???????????????????? ?????????????? ?????????????????????? ???? ???????????????? ?????????????????????? ??????????????????????????. ?????? ???????? ?? ???????????????????? ????????????????, ???????????????????? ?????? ?? ??????, ???????????????????? ???????????????????? ?????????????????????????????? ?????????????????? (?????????????? ?? ?????????????? ?????????????? ?????????????????????? ??????????) ?? ?????????????????? ???????????????? ?????????????? ?????????? ???? ?????????????????? ?? ??????????????, ?????????????????????????????? ?????????????????????? ???????????? ??????. ?????? ?????????????????????????????? ?? ???????????????????????????????? ?????????????????? ????????????????????. ?????????????? ?????? ???????? ???????????????? ???????????????????????? ?????? ?????? ???????????????? ?? ?????????????? ?????????? ???????????????????????? (????, ???? ?????????? ?? ?????????? ???????????????? ??????????????????????) [11, 12].

???????????????? (????) ???????????????? ???????????????????????? ?????????????? ???? ???????????????????? ??????1??2 ?? ??????????, ?????? ???????? ?????????????????????? ?????? ?? ???????????????? in vitro [136].

?????? ???????????????????????? ?????????? ?????????????? ?????????????? ?? ?????????????????????? ???? (10 ????/????) ?? ?????????????? 7 ???????? ?? ???????????????? ?????????????????????? ?????????????????????????? ???????????????????? ???????????????????? ?? ???????????????????? ??????1??2 (???????????????????????? ???????????????? ???????????????????? ????-???????????????????????? ?? ????????) ?? ????????????. ?????? ???????? ???????????????????????? ?????????????????? ???????????? ?????????????????? ???????????????????????????????? ??????????????????????, ?? ?????????? ???????????? ???????????????????? ???????????????????? ??450 ?? b5 ?? ???????????????????? ??????????-??450 ?????????????????? ???? ???????????????????? [136]. ???????????? ?? ?????? ???????????????? ?????????????????????? ?????? ???????????????????????? ???????????????????? ??????1?? ?? ?????????????? ?????????? ?? ????????. ???????????????? ???????????? [63], ?? ???????????????????? ?????????????????? ???????????????? ?????????????? ?????????? ???????????????????? ????????????????, ???????????????????? ??????, ???????????????? ???????????????? ?????????? ??????1??1 ?????? ???????????????????? ?????????????????? ???????????? ?????????????????? ??450 ?? ????????????.

?????????????? ???? ???? ???????????????????? ??????3??4 ?? ???????????????? ?? ?????????? ???????? ??????????????????. ?? ???????????????? ???? ?????? ?????????????????????? ???????????????? (1,5, 7,5 ?? 15 ????/????) ?????????????? ?????????????????????????? ?????????????????????????? ??????3??4-???????????????????? ?????????????????????? ???????????????????? [142]. ?? ???? ???? ?????????? ?? ?????????? ???? ???????????????? ???????????????????????? ?????????????? ???? ???????????????? ??4503??4. ?????????????????????? ?????????????????????? ???????????????? ???? (50, 250 ?????? 500 ????/????) ???????????????? ?? ?????????? ???????????????????? ???????????????????? ??????3??4, ???????????? ?? ????????????????, ???????????????????? ????, ?????????????????????? ???????????????? ?????????? ??????3?? ?????? ?? ???????????????????? ????????????, ?????? ?? ??????????????????, ?????? ?????????????????????????? ?? ?????????????????????? ??????????????????????-N-???????????????????????? ???????????????????? [6].

?????????????????????????? ?? ???????????? in vitro ???????????????????????? ?????????????? ?????? ???? ???????????????????? ?????????????????????????????????? ???????????????????????? ?? ?? ???????????? ???? ???????????????????????? ???????????????? [86]. ???????????? ?? ?????? ???????????????????????? ???????????? ?????? ???? ???????????????????? ??????19 (??????????????????), ???????????????????? in vitro, ???? ?????? ?????????????????????? ?? ???????????????? in vivo [96]. ?????? in vivo (?????? ?????????????????? ?? ???????????? ?? ???????? 2500 ????/???? ?????????? ?? ?????????????? 20 ????????) ???? ???????????????? ?????????????????????????? ?????????????? ???? ???????????????????? ???????????? ???????????????? II ???????? ??????????????????????, ?????? ???????????????????????????????????????? (???? ?????????????? ????ST??, ????ST?? ?? ????ST??) ?? ???????????? ???????????? ?? ?????????? ?????????? [94].

???? ???????????? ?????????????????? ?????????????? [50], ??????, ?????? ?? ??????, ???????????????? ???????????????????????? ?????????????????????????? ?????? ?????????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????? ?????????????????? ??450 ?? ?????????????????? II ???????? ??????????????????????, ???????????????????? ???????????????????? ????????????????????????????????. ??????, ?????????????????????? ???????????????? ?????? ????????????-???????????? ???????????? (200 ????/????/?????? ?? ?????????????? 20 ??????) ???????????????????????????? ???????????? N-??????????-N???-??????????-N-?????????????????????????????????? (??????). ?? ???????????? ?????? ?????????????????????? ?????????????????????? ?? ?????? ???? ???????????????????????? ???????????????????????? ?????? ?????????????????? ???????????? ???????????????????? ???????????????????? ??450 ?? b5, ?? ?????????? ???????????????????? ??????????-???????????????? ?? ?????????????????? ?? ???????????????? ???????????????????? ?????????????????? II ???????? ?????????????????????? (UDP-???? ?? ????????????????????????????????????), ???????????????????????????? ?????? ???????? ???????????????????? ???????????????????? ?????????? ???? ???????????? ?? ?????????????????????? ???????????????? [50].

???????????????? ?????????????????? ????????????, ?????????????????????? ?????? ???????????????? ???????????? ?? ?????????? 10 ?? 100 ????/???? ???????????????? ?????????????????????????? ???????????????????? ???????????????????? ??????????????????????????, ???? ???? ???????????? ???? ???????????????????? ???????????? ?????????????????? II ???????? ?????????????????????? ?????????????????????????? (????, ??????-???? ?? ????) ?? ???????????????????? ?????????????????? I ???????? ?????????????????????? (??????1??1, 2??1, 2??11, 2??1, 3??2 ?? ??????????-????????????????-??450-??????????????????) ?? ???????????? ???????? [108]. ???????????????????? ???????????????????????? ?????????????????? ???? ?????????????????? ???????????????? II ???????? ?????????????????????? ?????????????????????????? ???????????????? ?????????? ???????? [81].

???????????????? ???????????????????????????? ???????????????????????????? ???????????????? ???????????????????? ???? ???????????????????? ?????????????????? ?????????????????????????????? ???????????? ?? ?????????????????????????????????? ????????????????. ??????, ?????? ?????????????????????? ???????????????? ?? ???????? 50 ????/???? ?? ?????????????? 5 ?????? ?????? ?????????????????????? ???????????????????? ?????????????????????? ?????????????????? ?????????????? ?? ?????????????????????? ???????????????????????? ???????????????????? ?? ???????????????????? ???????????????? ?? ?????????????????????????????????????? (??????) ?? ???????????????? ?????????? ?? ??????????, ???????????? ???????????????????? ???????????????? CuZn-?????? ???????? ?????????? ????????????????????, ?????? Mn-?????? [32]. ?????? ???????????????????? ?? ???????????? ?? ?????????????? ?????????????????????? ?????????????????????? ???? ?????????????? ???????????????????? ???????????????????? ?? ???????????????????? ?????????????????????????????? ?????????????????? (?????? ?? ????????????????) ?? ???????????? ?? ???????????????? [68].

?? ???????? ???????????????????????? ???????????????? ?????????????????????? ????????????????????, ?? ?????????????????? ?????? ?? ??????, ?????????????????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????????????????????? ?????????????????? ?? ?????????????????? ???????????????? ???????????????? ?????? ?????????????????????????? ??????????????, ?????????????????????????? ?????? ???????????????? ?????????????????? ????????????????, ?? ?????????????????? ?????? ?????????????????????? ?????????????? [67], ?????????????????????????????????? ???????????????? [128], ?????????????? ???????????????? ?? ???????????? ???????????????????? ???????????????? ???????????????????? ??????????, ???????????????????????? ???????????????? ?????????????????????? ?????????????????? ??????????????.

?? ???????????? ???????????????? ???????????????????? ???? ???????????????? ?????????????????????? ?????????????????????????? ?????????? ???????????? ?????????????????? ??????????????????. ?????????????? ???????????????? ?????????????????? ?????????????????????? ?????????????????????? ?????????????????????????????????? ?? ???????????????? ???????????????????????????????? ??????????????????, ?? ?????????????????? c ???????????????????????????????????? ???????????????????? (AhR) - ????????????-???????????????????????? ????????????????, ???????????????? ???????????????? ???????? ?? ?????????????????? ???????????????????? ?????????? ???????????????????? ??450 ?????????????????? 1?? ?? ?????????????????? ?????????????????? II ???????? ?????????????????????? ?????????????????????????? [10, 36, 96, 97].

?????????????????? ?????????? ?????????????????? ???????????????????????????? ?? ?????????????????????????????????? ???????????????????? ???? ?????????????????? ?? AhR ?? ?????????????????? ???????????????????????? ?????????????? ???? ???????????????????? ?????????? ??????????????????, ???????????????????????????? ???????? ????????????????????. ?????????????????? ??????????????????, ????????????????, ?????? ?? (?? ?????????????? ??????????????) ??????, ?????????????????? in vitro ???????????????? ?????????????????? AhR [7]. ?? ???????????? ??????????????, ?????? ???????????????? ?????????????????? AhR-?????????????????????????????????? ?????????????????????? [8]. ?????????????? ???????????????????? ???? ?????????????? AhR ?????????????? ?????? ???? ??????????????????, ?????? ?? ???? ???????????????????????? ????????-???????????? (???????? ???????????? ?? ????.) [145]. ?????? ?????????????????????? ??????????????????, ?? ?????????????????? ??????, ?????????????????? in vitro ???????????????? ???????????????????????? ???????????????? ???? ???????????????????????? ???????? ?????????????????? AhR ?????????? ??????????????????. ??????????????????????????, ?????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????????????? ???? ?????????????????? ?????????? ???????????????????? [7, 8]. ?????????????????? ?????????? ?????????????????? ?????????????? ?? ???? ???????????? ?????????????? ?????????????? ????????????????????????, ?????????????????????????????????? ?? ???????????????????? ?????????????? ?? ?????????????????????? ???????????????????? ?? ???????????? ???? ?????????????????? ???????????????????? ????????. ???????????? ???????????????? ?????????? ?????????? ???? ???????????????????????? ?????????????????????? ???? ???????????????????? ???????????????? ?????????????? Nrf2, ?????????????????????????? ???????????????????? ?????????? ???????????? ?????????????????? II ???????? ?????????????????????? ?? ?????????????????????????????? ????????????. ???????????? ?????????????????? Nrf2, ???? ???????? ??????????????????????, ?????????????????????????? ???????????????? ???????????????????? ?????????????????? II ???????? ?? ???????????????? ???????????? ?????????????????????? ???????????????? ???????????????? ????????????????, ?????????????????????? ?????? ?????????????????????? ????????????????????????, ?????? ?????????? ???????????????????????????? ???????????? ???????????? ???? ???????????????????????????? ?????????????????????? [72]. ?????? ?????????????????? ???????????????????? (??????, ??????, ??????????????????????) ?????????????????????? ?????????????? ???? ???????????????????? ?????????????????????? ????????????????????????-?????????????????????????? ?????????????????? (??????R). ?????? ???????????????? ???????????????????????? ???????????????????????? ??????R?? ?? ??????R??, ?????? ?????????? ?????????????????? ?? ???????????????? ???????????????????? ???????? ??????4??11 ?? ???????? ???????????? ?????????? [55]. ????????????????, ?????? ??????, ?????? ?? ?????????????????? ???????????? ?????????????????? ?????????????????? ???????????????????????? ???????????????? ???? ?????????????????? ???????????????? ?????????????????????????????????? ?????????????? NF-kappaB (NF-??B), ?????????????? ???????????????????? ?????????????? ???????????? ??????????, ?? ?????? ?????????? ?????????? ?????????????????? ?????????????? ?????????????????? ??450 ?? NO-c???????????? (iNOS), ?????????????? ???????????????????? ?? ?????????????? ?????????????????? ?????????? ?????????? [59, 85]. ?????????????? ???????????? ?? ?????????????? ???????????????????? ???? ???????????? ??????????????????, ?????????????????? ???????????????????????? ?????????? ?? ???????? ???????????????? ???????????????? ?? ????????????.

???????????? ????????????????, ?????? ?????????????????????????? ?????????????????????????? ?? ?????????????????????????????????? ?????????????? ????????????????????, ?? ?????????????????? ???? ??????????????????????????????????????????, ??????????????????????????????????????, ?????????????????????????????????? ???????????????? [18], ?????????? ???????? ???????????????????? ???????????????????????????? ?? ???????????????????????????????? ???????????????? AhR ?? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????????? ?????????????????????? ??????????????????????????, ?? ?????????? ?????????????? ???????????????????? ???? ???????????????? ?????????????????????? ?????????? ???????????? ?????????????? ?????????????????? ?? ???????????????????? ????????. ?????????????? ????????????????, ?????? ?? ?????????????????? ?????????? AhR ?????????????????? ???????????? ???????? ?? ?????????????????? ???? ???????????? ???????????????????? ?????????? ???????? ?????????????????? ?????? ?????????????????????? ??????????????????????????, ???? ?? ?????????????????? ???????????? ?????????????????? ?????????????? [10]. ?????????????????????????? ?????? ?????????????????? ???????????????????????? ?????????????? AhR ???????? ???????????? ???????????????????????????????? ???????????????? ??, ????????????????????????????, ???????????????? ?????? ???????????????? ???????????????????? ???????????????????????? ?????????????????? I ?? II ???????? ?????????????????????? ?????????????????????????? ?????????? ?????????????????? ?? ?????????????????? ???????????????? ?????????????????????? ?? ?????????????????? ???? ?????????????????? ???????????????????? ???????????????????? ?? ?? ?????????? - ?? ???????????????????? ???? ???????????????? ????????????????. ?????????????? ???????????????????? ???? ???????????????????? ?????????????????? ?????????????????????? ?????????????????????????? ?????????? ???????????????????????????? ?? ???? ???????????????????????????????????????? ????????????, ????????????????, ???? ???????????????????????? ???????????? ?????????? ???????? ???????????? ?? ???????????????????????? ???? ???????????????? ?????????? ???????????????? ???????? ?? ???????????????????????? ????????????????.

?????????? ??????????????, ?? ?????????????????????????? in vitro ?? in vivo, ?????????????????????? ???? ?????????????????????????????????? ????????????????, ???????????????? ???????????????????????????? ?????????????????????? ?????????????????????????? ?????????????? ???????????????????? ???? ???????????????????? ?? ???????????????????? ?????????????????? I ?? II ???????? ?????????????????????? ??????????????????????????, ?????? ?????????????????????????????? ?? ?????????????????? ?????????????? ???????????????????? ?? ?????????????????? ?????????????????? ?????????????????????? ???????? ???????????????????? ???????????????????? ?? ?????????????????????? ?? ???????????????? ???????????????????? ????????????????????. ???????????? ?? ???????????? ?????????????? ???????????????? ?? ???????????????????????? ????????????????, ?? ?????????? ???????????????? ???????????????????? ?????????? ?????????????????????????? ???????? ???????????? ???? ???????????????? ???????????????? ????????????.

?? ?????????????????? ?????????????????????? ???????????????????? ???? ???????????????????? ?????????????????????????? ?? ???????????????? ?????????????? ???????? ???????????????????????? ????????????????. ?? ?????????????????????????? ???? ???????????????????????? ???????? ??????????????????????, ?????? ?????????? ????-???????? ???????????????? ?? ???????????????????? ???????????????? ?? ???????????????????? ?????????????? ?????????????????????????? ??????????????, ?????? ?????????????????? ???????????????????????????? ???????????????????? ??????1??2 ????????????????????, ???????????????????? ???????????????? ???????????????????????? ?????????????????????? ???????? [96].

?????????? ?????????? ???????????????????????? ???? ?????????????? ?????????????????? ???? ???????????????????? ??????3??4, ???????????????????????? ?? ?????????????????????? ?????????? 50% ?????????????????????????? ?????????????? (????), ???????????????????????? ?? ?????????????????????? ????????????????. ???????????????????????? ?????????? 20 ?????? ???????? ?????????? ?????????????????????? ????-???????? ???? ???????????????????????????? ?? ?????????????????????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????????? ???????????????????? ?????????????????? ?????????????? ?????? ???????????????????????????? ???????????????????????? ???? ???????????????? ???????????????????????????? ???? ?? ???????????? ?????????????????? ?????????? ?? ????. ???????????????? ???????????????????????????? ????-???????? ?? ???? ?????? ?????????? ?????????????????????? ???????????????? ???????????????????????????? "????????-??????????????????" ?????????????????? ?????????? 200 ????????????????????, ?????????????? ?????????????????????????? ???????????? [4, 13, 14, 62, 96, 103].

???????????????? ???????????????????????? ????????????????????????????, ?????????????? ????-???????? ?? ???????????????? ?????????????? ?? ?????? ???????????????????????? ?????????????????? ???? ???????????????????? ??????3??4, ?? ?????????? ???? ???????????????????? ???????????????????????? ?????????????????? - ??-?????????????????????????? (P-gp), ?????????????????????????????? ?? ???????????????? ???????????? ??????????????????????. ?????? ???????????????? ?? ???????????????? ???????????????? ???????????????????????? ?????????????????????? ????????????????, ???????????????????? ?????????????????????? ??????3??4, ???????????????????? ???? ?????????????????? ???? ?????????????????????? ??, ?????? ??????????????????, ?? ???????????????????? ???????????????????????????? ?? ?????????????????????????? ?????????????????? ???????????????????????? ?? ?????????? ?????? ???????????????????? ???????????? ?? ????-??????????. ??????????????????????????, ?????? ?????????? ???????????? ????-???????? ?? ?????????????? ?????????????????????? ???????????????????? ?????????????????????????? ???????????????????? ??????3??4 ?????????????????????????????? ?? ???????????? ??????????, ?? ?????????? ???????????? ?????????????? ?????????????????? ???????? ?????? ???????????????? ?? ?? ????????????.

?????????????? ???????????????? ?????????? 40 ???????????? ???????????????????????? ?? ?????????????????????? ???????????????? ????, ???????????????????????????? ?????????????? ???????????????????? ?????? ???????????????? ????-???????? (??????????????????, ??????????????????, ????????????????????, ??????????????????, ?????????????????? ??????????????, ????????????????, ????????????????????, ???????????????????? ??????-???????????????? ?? ???????????? ????). ???????????????????????? ?????????????????? ???????????????????????? ?????????????????? ???? ?? ?????????? ?????????? ?????????????????? ?? ?????????????????????????? ?? ???????? ?????????????? ???????????????? ????????????????. ???????????????? ?????????? ???????? ???????????????????? ???????????????? ?????????????????? ???????????????????????????? ?? ???????????????????? ?? ???????????? ??????????????????????????????, ???????????????????????????? ???????????????????????? ???????????????????????? ?????????????????????? ?????? ?????????????? ??????3??4 ?????????????????? ?? ?????????????? ?????????? ???????????????? ?????? ???????????????????????????????? ????????????????. ?????????????? ????????????????, ?????? ?? ?????????????????? ?????????????? ????-?????? ??????????, ????????????????, ???????????????? ???????????????????? ???????????????????????????? ???? (????????????????, ??????????????????????????).

????????????????????????, ?????? ????, ???????????? ?? ?????????????? ???????????????????????? ????-????????, ???????????? ???????????????????????? ?????????? ???? ???????????????????????????? ???????? ?? ????, ???????? ?? ???????????????? ??????????????????????, ?????????????????????????????? ?????? ????????????????????????????, ?????????????? ???????????????????????????? (??????????????????????, 6???7???-???????????????????????????????????? ?? ????.). ?????? ?????????????????????????????? ?????????? in vitro, ?????? ???? ?????????????????? ???????????? ???????????????????????? ???????????? ???? ??????3??4, ?? ?????? ?????????????? ?????? (???????????????????????? ?? ?????????????????? ?????? ?????????????? ???????????????????? ??????????????????) ???????????????? ?????????????????? ???????????????????????? ???????????????????????? ???????????????? ???? ???????????????????? ?????????? ??????????????????. ???????????? ?? ?????? ???????????????????? ????????????, ?????? ?? ?????? ??????????????????????, ?? ?????????????? ???? ???????????????????????? ?? ????-????????, ???? ???? ?????????????????? ?????????????????? ?????????????? ???? ???????????????????? ??????3??4 ?? ???????????????????? ????????????????. ?? ???? ???? ?????????? ?? ?????????? ?????????????? ???? ???????????????????????????? ?????????????????? ???? ?????????? ???????? ???????????? ?????? ????????, ?????? ???? ???????????????? ???????????????????????? ???????????????????????? ?????????????? ???????????????????????? ?????????????????? ??-gp ?? ???????????????? ?????????????????????? ????-????????, ???????????????????? ???????????????????????? ?????????????????????? ?????????????????????? - ???????????????????????? ??????????, ???????????????????????????????? ???????????????????? (????????1??2) [13, 56].

??????????????, ????????????, ????????????????, ?????? ?????????????????? ?????????????????????????? ???????????????? ????-???????? ?? ?????? ?????????????????????? ???? ???????????????????? ??????3??4, ?? ?????????? ?????????????????? ???????????????????????????? ???????? ?? ???? ?? ???????? ???? ?? ???????????? ?????????????????????? ?? ???????????????? ???????????????? ???????????????????? ???????? ???????????? ?????????????? ???????????????????????? ??????????????????????. ???????????? ?? ?????????????? ???????????????????? ???? ?????????????????? ???????????????? ?????????????????? ??450 ?? ???????????????????????????? ?????? ?????????????? ?????????????????????? ???????????????? ?? ???????????? ???????????????????? ?????????????? ??, ????????????????????????????, ??????????????- ?????? ?????????????????????????????? ??????????????????, ?????????????????? ?? ???????????????????? ????????????????.

???????????????? ???????????????????? ?????????? [73], ???????????????????? ???????????????? ?????????????????? ???? ???????????????? ?????????????????????????????? ???????????? ?? ????????????????. ?? ??????????????????, ????????????????, ?????? ?? ?????? ?? ????????????????????????????????????????, ???????????????????? ???? ?? ?????????????? 8 ??????, ?????????????????????? ???????????????????? ???????????????????? ?????????????????????????????? ?????????????????? ?????? ?? ???????????????? ?? ??????????????????????, ?????????? ?????? ?? ?????????????????????? ???????????? (???????????????????? ?????????????? ??????????????????????) ?????????????????? ???????????????????? ?????????????????? ?????????????????? ???? ??????????????????????. ???????????????? ?????????????????????? ???????????????????? ?????????????????????????????????? ?? ???????????????????????????????? ???????????????? AhR, ?????????????????????? ?????????????? ???????????????????????? ????????????????????????, ?????????????????????? ???????????????? ???????????????????????????? ?????????????? ?????????????????????? ??????????????????, ???????????????????? ?????????????????? ???????????????? AhR, ?? ?????????????????? ????-????????, ???? ???????????????????? ?? ???????????????????? ?????????????????? ?????????????????????? ?????????????????????????? ?? ????????????????. ???????????????? ?????????????????????? ?????????????????????? ??????????????????, ?????????? ????-???????? ???? ?????????????? ???????????????????????? ?????????????????? ???????????????????? ?????????? ??????1??1, 1??1 ?? ?????????????? ?????????? [42]. ???? ???????????? ??????????????, ?????????????????????? ?????????????????? ?????????????????? AhR ?? ?????????? ?????????? ?????????????????? ???????? ?? ???????????????????????????? ????????????????, ???????????????????? ???? ?????????????????????? ?????????? ?? ????????.

?????? ???????????? ???????????????????? ?????????????? ?????????????????????? ??????????????????, ?????????????? ?????????????????????? (???????????????????? ??????????????), ???? ???????????????????? ?????????????????? II ???????? ??????????????????????, ???????????????????????????? ?????????????? ????????????????????, ???????????????? ?????????????????? ????????????, ???????????????????? ?? ???????????????????????? [116]. ????????????????????, ?????? ?????????????????????? ???????????????????? ?????????????? ?????????? ?????????????????? ?? ?????????????????? ???????????????????? UDP-????1??1 - ???????????????? UDP-????, ?????????????????????????? ???? ???????????????????????????? ????????????????????, ???????????????????? ?? ?????????????????? ??????????????????????????, ???? ???????? ???????????? ?????????????? ???? ???????????????????????????? ???????????????????????? ?????????????? ????????????????. ?? ???????????? ?? UDP-????1??1*28 ?????????????????????????? (?????????????? 7/7), ???????????????????????? ?????????? 0,5 ???????????????? ???????????? ???????????????????? ??????????????, ???????????????????? 1 ????????????????, 1/2 ????????????????????, 177 ???? ????-???????? ?? 177 ???? ????-????????, ???????????????????????? ???????????????????? ?? ?????????????????? ?????????? ???????? ?????????????????????? ????????, ?????? ?? ??????, ?????? ???? ???????????????????? ????????????????????. ?? ???? ???? ?????????? ?? ???????????? ?? ?????????? ?????????????? ???????????????????? ????????????????, ?? ?????????? ?? ???????????? ?? ?????? ???????????????????? ???????????????????? ?????????????????? ???????????? ?????????????????????????? ???????????????????? ?? ?????????????????????? ???? ???????????????????? ???????????????????? ?? ?????????????? ???? ??????????????????????. ???????????????? ???????????? ???????????????????? ?? ?????????? ?? ????????????, ???????????????????????? ???? ?????????????? ?? ??????????????????????, ?????????????????????????????? ?? ?????????????????? ?? ?????? ???????????????? ???????????????????????????? ????????????????????, ?????? ?????????? ???????? ???????????????????? ???????????????? ???????????????????? UDP-????1??1. ?????????? ????????????????????????, ?????? ???????? ???????????? ?? ???????????????????????? ?????????????? ???????????? ?? ?????????????????? ???????????????????? ?????? ???????????????? ???????????????????????? ???????????????? ?????????????? ???????????? ?? ?????????? ????????????????????.

????????????????????, ???????????????? ?????????? ????????????????, ???????????????????? ???????????????????? ?? ???????????????? ???????????????? ???????????????? ???????????????????? ???? ???????????????? ???????????????? ?? ????????????????, ?? ?????????? ???? ???????? ?? ?????????????????? ?????????????????? ?????????????????????? ????????- ?? ?????????????????????????? ?? ???????????? ?????????????????? ???? ?????????????????????? ???????????????????? ???????????????? ???????????????????? ??????????.

???????????????????????????? ?? ?????????????????? ???????????? ???????????? ???????????????????? ???????????????????????? ?????????????????????????? ?????????????????? ???????????????? ???????????????????????? ?????????????????????? ???????????????????? ?? ??????????, ?????????????????????? ???????????????? ???? ???????????????????????????? ?? ??????????????????????, ?????????????????? ???????????????????????? ??????????????, ?? ?????????? ???????????????????? ???????????????? ???? ???????????? in vitro, ???? ?? ???????????? ?????????????? in vivo. ?????????? ???????????????????????? ?????????????????????? ?? ???????????????????? ?????????????? ?????????????????????? ???????? ???????????????????????? ???????????????? ?????????????? ???? ???????????????? ????????????????. ?? ???????????? ???????????????????????????? ?????????????????????????????????? ?? ???????????????????????????????? ???????????????? ???????????????????? ???????????? ???????????????? ?????????? ?????????????????? ???? ?????????????? in vivo ???? ???????????????????? ?????????????????? ?????????????????????? ??????????????????????????. ?????? ???????? ?????????? ???????????????????????? ???????????????? ???????????? ?????????????????????? ?????? ???? ?????????????????????? ?? ???????????????? ???????????????? ?????? ?? ???????????? ????????, ?????? ?? ?? ?????????????? ?????????????? ?????? ??????????????????.

????????????????????

1. ???????????????????? ??.??. ???????????? ???????????????? ?????????????????? ????????????????????. - ??.: ???????????? ??????????, 1974. - 213 ??.

2. ?????????????????? ??.??., ???????????? ??.??., ?????????? ??.??., ?????????????????? ??.??. // ????????. ??????????????. - 2007. - ??? 2. - ??. 53-56.

3. ???????????????? ??.??., ?????????????? ??.??. ???????????????????????? ???????????????? ?????????????????????? (??????????, ????????????????, ????????????????????????): ?????????????????????? ?????? ????????????. - ??????., 2010. - 428 ??.

4. ???????????????? ??.??., ???????????????? ??.??., ?????????????? ??.??. ???????????????????????? ?? ?????????????????????????? ???????????????????????? ???????????????? ?????????????? ?????????????????????????? ??????????????????????????. - ??????????????????????: ????????-??????????, 2007. - 316 ??.

5. Akiyama S., Katsumata S., Suzuki K. et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2009. - Vol. 73, N 12. - P. 2779-2782.

6. Alvarez-Gonzalez I., Madrigal-Bujaidar E., Dorado V. et al. // Mutat. Res. - 2001. - Vol. 480-481. - P. 171-178.

7. Amakura Y., Tsutsumi T., Nakamura M. et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2003. - Vol. 26, N 4. - P. 532-539.

8. Amakura Y., Tsutsumi T., Sasaki K. et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2003. - Vol. 26, N 12. - P. 1754-1760.

9. Amarowicz R., Carte R., Dongowski G. et al. // Mol. Nutr. Food Res. - 2009. - Vol. 53. - S151-S183.

10. Androutsopoulos V.P., Papakyriakou A., Vourloumis D. et al. // Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 126, N 1. - P. 9-20.

11. Aranganathan S., Nalini N. // Food Chem. Toxicol. - 2009. - Vol. 47, N 10. - P. 2594-2600.

12. Aranganathan S., Selvam J.P., Sangeetha N. et al. // Chem. Biol. Interact. - 2009. - Vol. 180, N 2. - P. 254-261.

13. Bailey D.G., Dresser G.K., Leake B.F., Kim R.B. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 81, N 4. - P. 495-502.

14. Bailey D.G., Malkolm J., Arnold O. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1998. - Vol. 46. - P. 101-110.

15. Bear W.L., Teel R.W. // Anticancer Res. - 2000a. - Vol. 20, N 5A. - P. 3323-3329.

16. Bear W.L., Teel R.W. // Anticancer Res. - 2000b. - Vol. 20, N 5B. - P. 3609-3614.

17. Beking K., Vieira A. // Int. J. Food Sci. Nutr. - 2011. - Vol. 62, N 1. - P. 17-19.

18. Benavente-Garcia O., Castillo J. // J. Agric. Food Chem. - 2008. - Vol. 56, N 15. - P. 6185-61205.

19. Borges G., Mullen W., Mullan A. et al. // Mol. Nutr. Food Res. - 2010. - Vol. 54, suppl. 2. - S268-277.

20. Bosetti C., Rossi M., McLaughlin J.K. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2007. - Vol. 16, N 1. - P. 98-101.

21. Brand W., Boersma M.G., Bik H. et al. // Drug Metab. Dispos. - 2010. - Vol. 38, N 4. - P. 617-625.

22. Brand W., Padilla B., Bladeren P.J. et al. // Mol. Nutr. Food Res. - 2010. - Vol. 54, N 6. - P. 851-860.

23. Bredsdorff L., Nielsen I.L., Rasmussen S.E. et al. // Br. J. Nutr. - 2010. - Vol. 103, N 11. - P. 1602-1609.

24. Breinholt V.M., Svendsen G.W., Dragsted L.O. et al. // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 94, N 1. - P. 30-36.

25. Bremner P.D., Blacklock C.J., Paganga G. et al. // Free Radic. Res. - 2000. - Vol. 32, N 6. - P. 549-559.

26. Brett G.M., Hollands W., Needs P.W.et al. // Br. J. Nutr. - 2009. - Vol. 101, N 5. - P. 664-675.

27. Brill S., Zummermann C., Berger K. // Planta Med. - 2009. - Vol. 75, N 4. - P. 332-335.

28. Bugianesi R., Catasta G., Spigno P. et al. // J. Nutr. - 2002. - Vol. 132, N . - P. 3349-3352.

29. Canivenc-Lavier M.C., Vernevaut M.F., Totis M. et al. // Toxocology. - 1996. - Vol. 114, N 1. - P. 19-27.

30. Cavaliere C., Cicci F., Foglia P. et al. // Rapid Commun. Mass Spectrom. - 2007. - Vol. 21, N 14. - P. 2177-2187.

31. Chatuphonprasert W., Kondo S., Jarukamjorn K. et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2010. - Vol. 33, N 10. - P. 1698-1703.

32. Choi E.J., Ahn W.S. // Arch. Pharm. Res. - 2008. - Vol. 31, N 11. - P. 1457-1462.

33. Chun O.K., Chung S.J., Song W.O. // J. Nutr. - 2007. - Vol. 137, N 5. - P. 1244-1252.

34. Clifford M.N. // Planta Med. - 2004. - Vol. 70. - P. 1103-1114.

35. Crespy V., Morand C., Besson C. et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2003. - Vol. 284, N 6. - G980-G988.

36. Crozier A., Jaganath I.B., Clifford M.N. // Nat. Prod. Rep. - 2009. - Vol. 26. - P. 1001-1043.

37. Cui Y., Morgenstern H., Greenland S. et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 112, N 10. - P. 2241-2248.

38. Cutler G.L., Nettleton J.A., Ross J.A. et al. // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 123, N 3. - P. 664-671.

39. D*Archivio M., Filesi C., Di Benedetto R. et al. // Ann. Ist. Super Sanita. - 2007. - Vol. 43, N 4. - P. 348-361.

40. De Castro W.V., Mertens-Taicott S., Derendorf H., et al.// J. Agric. Food Chem. - 2008. - Vol. 55, N 12. - P. 4840-4845.

41. De Leo F, Del Basco S.F. 9th ICABR International Conference on Agricultural Biotechnology: Ten Years Later. Ravello (Italy), July 6-10, 2005.

42. De Waard P.W., Peijnenburg A.A., Baykus H. et al. // Chem. Biol. Interact. - 2008. - Vol. 176, N 1. - P. 19-29.

43. Dhuique-Mayer C., Caris-Veyrat C., Olliltrault P. et al. // J. Agric. Food. Chem. - 2005. - Vol. 53, N 6. - P. 2140-2145.

44. Doostdar H., Burke M.D., Mayer R.T. // Toxicology. - 2000. - Vol. 144, N 1-3. - P. 31-38.

45. Dorman H.J., Kosar M., Baser K.H. et al. // Nat. Prod. Commun. - 2009. - Vol. 4, N 4. - P. 535-542.

46. Erlund I., Silaste M.L., Alfthan G. et al. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 56. - P. 891-898.

47. Fahey J.W., Stephenson K.K. // J. Agric. Food Chem. - 2002. - Vol. 50, N 25. - P. 7472-7476.

48. Felgines C., Texier O., Morand Ch. ??t al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. 1148-1154.

49. Franke A.A., Cooney R.V., Henning S.M. et al. // J. Agric. Food Chem. - 2005. - Vol. 53, N 13. - P. 5170-5178.

50. Ganapathy E., Peramaiyan R., Rajasekaran D. et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2008. - Vol. 35, N 10. - P 1190-1196.

51. Garavello W., Rossi M., McLaughlin J.K. et al. // Ann. Oncol. - 2007. - Vol. 18, N 6. - P. 1104-1109.

52. Gardana C., Guarnieri S., Riso P. // Br. J. Nutr. - 2007. - Vol. 98, N 1. - P. 165-172.

53. Garrido I., Urpi-Sarda M., Monagas M. et al. // J. Nutr. - 2010. - Vol. 140, N 10. - P. 1799-1807.

54. Glaeser H., Bailey D.G., Dresser G.K. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 81, N 3. - P. 362-370.

55. Goldwasser J., Cohen P.Y., Yang E. et al. // PloS One. - 2010. - Vol. 5, N 8. - P. ??12399. 56. Gomez-Caravaca A.M., Gomez-Romero M., Arraez-Roman D. et al. // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2006. - Vol. 41, N 4. - P. 12 2 0 -12 3 4.

57. Gouedard C., Barouki R., Morel Y. // Mol. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 24, N 2. - P. 5209-5222.

58. Guengerich F.P., Kim D.H. // Carcinogenesis. - 1990. - Vol. 11, N 12. - P. 2275-2279.

59. Hamalainen M., Nieminen R., Vuorela P. et al. Hindawi Publishing Corporation. Mediators of Inflammation. - 2007. - Vol. 2007, Article ID 45673. - 10 p.

60. Han X., Pan J., Ren D. et al. // Food Chem. Toxicol. - 2008. - Vol. 46, N 9. - P. 3140-3146.

61. Harnly J.M., Doherty R.F., Beecher G.R. et al. // J. Agric. Food Chem. - 2006. - Vol. 54, N 26. - P. 9966-9977.

62. Ho P.C., Saville D.J., Wanwimoiruk S. // J. Pharm. Sci. - 2001. - Vol. 4, N 3. - P. 217-227.

63. Hodek P., Hanustiak P., Krizkova J. et al. // Neuroendocrinol. Lett. - 2006. - Suppl. 2. - P. 14-17.

64. Hou Y.C., Hsiu S.L., Yen H.F. et al. // Planta Med. - 2000. - Vol. 66, N 5. - P. 439-443.

65. Huang C., Chen Y., Zhou T., Chen G. // Xenobiotica. - 2009. - Vol. 39, N 4. - P. 312-322.

66. Huong D.T., Takahashi Y., Ide T. // Nutrition. - 2006. - Vol. 22, N 5. - P. 546-552.

67. Javaraman J., Veerappan M., Namasivayam N. // J. Pharm. Pharmacol. - 2009. - Vol. 61, N 10. - P. 1383-1390.

68. Jeon S.M., Bok S.H., Jang M.K. et al. // Clin. Chim. Acta. - 2002. - Vol. 317, N 1-2. - P. 181-190.

69. Jeong H.J., Shin Y.G., Kim I.H. et al. // Arch. Pharm. Res. - 1999. - Vol. 22, N 3. - P. 309-312.

70. Jin M.J., Kim U., Rim I.S. et al. // J. Toxicol. Environ. Health A. - 2010. - Vol. 73, N 21-22. - P. 144-150.

71. Johannot L., Somerset S.M. // Public Health Nutr. - 2006. - Vol. 9, N 8. - P. 1045-1054.

72. Johnson J., Maher P., Henneken A. // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50, N 5. - P. 2398-2406.

73. Jung U.J, Kim H.J., Lee J.S. et al. // Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 22, N 6. - P. 561-568.

74. Justesen U., Knuthsen P., Andersen N.L. et al. // Scand. J. Nutr. - 2000. - Vol. 44. - P. 158-160.

75. Kagawa H., Takahashi T., Ohta S. et al. // Xenobiotica. - 2004. - Vol. 34, N 9. - P. 797-810.

76. Kamara B.I., Brand D.J., Brandt E.V. et al. // J. Agric. Food Chem. - 2004. - Vol. 52, N 17. - P. 5391-5395.

77. Kanaze F.I., Bounartzi M.I., Georgarakis M. et al. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 61, N 4. - P. 472-477.

78. Kang H.E., Jung H.Y., Cho Y.K. et al. // J. Pharm. Sci. - 2009. - Vol. 98, N 11. - P. 4327-4342.

79. Kang I.H., Kim H.J., Oh H. et al. // Mutat. Res. - 2004. - Vol. 545, N 1-2. - P. 37-47.

80. Kim J.Y., Han E.H., Shin D.W. et al. // Arch. Pharm. Res. - 2004. - Vol. 27, N 8. - P. 857-862.

81. Kim J.W., Kang H.E., Lee M.G. et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2009. - Vol. 296, N 2. - G372-381.

82. Kimira M., Arai Y., Shimoi K., Watanabe S. // J. Epidemiol. - 1998. - Vol. 8, N 3. - P. 168-175.

83. Knekt P., Kumpulainen J., J??rvinen R. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 76, N3. - P. 560-568.

84. Kupfer R., Swanson L., C??ow S. et al. // Drug Metab. Dispos. - 2008. - Vol. 36, N 11. - P. 2261-2269.

85. Lee K.H., Yeh M.H., Kao S.T. et al. // Toxicol. Lett. - 2010. - Vol. 194, N 1-2. - P. 42-49.

86. Li P, Callery P.S., Gan L.S., Balani S.K. // Drug Metab. Dispos. - 2007. - Vol. 35, N 7. - P. 1203-1208.

87. Lima B., Tapia A., Luna L. et al. // J. Agric. Food Chem. - 2009. - Vol. 57, N 7. - P. 2691-2698.

88. Linseisen J., Radtke J., Wolfram G. // Z. Ernahrungswiss. - 1997. - Vol. 36, N 4. - P. 403-412.

89. Manach C., Scalbert A., Morand Ch. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. Vol. 79. - P. 727-747.

90. Manach C., Williamson G., Morand Ch. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 81, suppl. - P. 230S-242S.

91. Mennen L.J., Walker R., Bennetau-Pellisero C. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 81, suppl. - P. 326S-329S.

92. Mink P.J., Scrafford C.G., Barraj L.M. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2007. - Vol. 85, N 3. - P. 895-909.

93. Minoggio M., Bramati L., Simonetti P. et al. // Ann. Nutr. Metab. - 2003. - Vol. 47, N 2. - P. 64-69.

94. Mitchell A.E., Burns S.A., Rudolf J.L. // Arch. Toxicol. - 2007. - Vol. 81, N 11. - P. 777-784.

95. Miyake Y., Sakurai C., Usuda M. et al. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. - 2006. - Vol. 52, N 1. - P. 54-60.

96. Moon Y.J., Wang X., Morris M.E. // Toxicology in Vitro. - 2006. - Vol. 20. - P. 187-210. 97. Mukai R., Shirai Y., Saito N. et al. // Arch. Biochem. Biophys. - 2010. - Vol. 50, N 1. - P. 134-141.

98. Mullen W., Archeveque M.-A., Edwards C.A. et al. // J. Agric. Food Chem. - 2008. - Vol. 56, N 23. - P. 11157-11164.

99. Mursu J., Nurmi T., Tuomainen T.P. et al. // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 123, N 3. - P. 660-663.

100. Nielsen I.L., Chee W.S., Poulsen L. et al. // J. Nutr. - 2006. - Vol. 136, N 2. - P. 404-408.

101. Nikolic D., van Breemen R.B. // Drug Metab. Dispos. - 2004. - Vol. 32, N4. - P. 387-397.

102. Nogata Y., Sakamoto K., Shiratsuchi H. et al. // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2006. - Vol. 70, N 1. - P. 178-192.

103. Nowack R. // Nephrology (Cariton). - 2008. - Vol. 13, N 4. - P. 3 3 7- 3 47.

104. Otaki N., Kimira M., Katsumata S. et al. // J. Clin. Biochem. Nutr. - 2009. - Vol. 44, N 3. - P. 231-238.

105. Ovaskainen M.L., Torronen R., Koponen J.M. et al. // J. Nutr. - 2008. - Vol. 138, N 3. - P. 562-566.

106. Paoletta S., Steventon G.B., Wildeboer D. et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16, N 28. - P. 8466-8470.

107. Peterson S., Lampe J.W., Bammier T.K. // Food Chem. Toxicol. - 2006. - Vol. 44, N 9. - P. 1474-1484.

108. Petrus K., Schwartz H., Sontag G. // Anal. Bioanal. Chem. - 2011. - Vol. 400, N 8. - P. 2555-2583.

109. Punvittavagul C., Wongpoomchai R., Tava S., Pompimon W. // Drug Metab. Lett. - 2011. - Vol. 5, N 1. - P. 1-5.

110. Quintieri L., Bortolozzo S., Stragliotto S. et al. // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2010. - Vol. 25, N 5. - P. 466-476.

111. Radtke J., Linseisen J., Wolfram G. // Eur. J. Nutr. - 2002. - Vol. 41, N 5. - P. 203-209.

112. Roowi S., Mullen W., Edwards C.A. et al. // Mol. Nutr. Food Res. - 2009. - Vol. 53, suppl. 1. - S68-75.

113. Ross J.A., Kasum C.M. // Annu Rev. Nutr. - 2002. - Vol. 22. - P. 19-34.

114. Rossi M., Garavello W., Talamini R. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2007. - Vol. 16, N 8. - P. 1621-1625.

115. Rossi M., Negri E., Talamini R. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2006. - Vol. 15, N 8. - P. 1555-1558.

116. Saracino M.R., Bigler J., Schwarz Y. et al. // J. Nutr. - 2009. - Vol. 139, N 3. - P. 555-560.

117. Scalbert A., Williamson G. // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130. - P. 2073S-2085S.

118. Serra H., Mendes T., Bronze M.R. et al. // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - Vol. 16, N 7. - P. 4009-4018.

119. Siess M.H., Leclerc J., Canivenc-Lavier M.C. et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1995. - Vol. 130, N 1. - P. 73-78.

120. Siess M.H., Mas J.P., Canivenc-Lavier M.C., Suschetet M. // J. Toxicol. Environ. Health. - 1996. - Vol. 49, N 5. - P. 4 8 1- 4 9 6 .

121. Siess M.H., Vernevaut M.F. // Food Chem. Toxicol. - 1982. - Vol. 20, N 6. - P. 883-886.

122. Silberberg M., Gil-Izquierdo A., Combaret L. et al. // Biomed. Pharmacother. - 2006. - Vol. 60, N 9. - P. 529-535.

123. Song W.O., Chun O.K. // J. Nutr. - 2008. - Vol. 138. - P. 1543S-1547S.

124. Somerset S.M., Johannon L. // Nutr. Cancer. - 2008. - Vol. 60, N 4. - P. 442-449.

125. Stalmach A., Mullen W., Pecorari M. et al.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»