Лабораторные животные (крысы, мыши) различных линий используются как модели метаболических нарушений, вызванных потреблением рационов, разбалансированных по содержанию макронутриентов (жира, легкоусвояемых углеводов), а также содержащих повышенные квоты холестерина (ХС). При этом необходимо иметь в виду, что ряд особенностей липидного обмена у крыс и мышей существенно различается и, соответственно, характер их реакций на изменения пищевого режима специфичен как для обоих видов животных, так и для отдельных линий в пределах одного вида [1, 2]. Данное обстоятельство следует учитывать при выборе in vivo модели алиментарно-зависимых заболеваний (дислипидемии, атеросклероз, метаболический синдром, диабет и др.), наиболее адекватной этим состояниям у человека, в целях разработки методов их молекулярной диагностики и персонализированной фармакологической и диетической коррекции.
Важным фактором, определяющим поддержание гомеостаза внутренней среды организма и его сопротивляемости неблагоприятным внешним воздействиям, является обеспеченность водо- и жирорастворимыми витаминами. Влияние состава макронутриентов на статус витаминов в организме может осуществляться как непосредственно, за счет модуляции их усвояемости из рациона, так и косвенно, путем воздействия компонентов рациона на процессы метаболизма витаминов на тканевом уровне и их экскреции. В работе, выполненной на крысах, было показано, что рационы как с избыточной, так и с недостаточной квотой жира способны спровоцировать развитие у крыс гиповитаминозных состояний [3]. Вместе с тем воздействие на статус витаминов уровня потребления легкоусвояемых углеводов и избытка ХС изучено недостаточно.
Цель настоящего исследования - определение величины и направленности изменений показателей обеспеченности витаминами А, D, Е, В1 и В2, а также суммарного содержания окисленных форм коферментов никотинамидадениндинуклеотидов (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфатов (НАДФ) с использованием ткани печени и плазмы крови в качестве биосубстратов у крыс и мышей, получающих рационы с повышенным содержанием жира, легкоусвояемого углевода (фруктоза) и ХС.
Материал и методы
Исследования проводили на 48 самках крыс линии Вистар с исходной массой тела 122±12 г и 48 самках мышей линии C57Black/6 с исходной массой тела 18±1 г, полученных из филиала "Столбовая" ФГБНУ "Научный центр биомедицинских технологий" ФМБА России. Животных содержали группами по 2 особи в прозрачных пластмассовых клетках из поликарбоната на подстилке из опилок при 20-22 °С и режиме освещения 12/12 ч. Работу с животными выполняли в соответствии с [4] и Правилами лабораторной практики (приказ Минздравсоцразвития России от 23.08.2010 № 708Н).
В начале эксперимента животные были распределены на 12 групп равной численности по 8 особей (крысы: группы 1к, 2к, 3к, 4к, 5к, 6к; мыши: группы 1м, 2м, 3м, 4м, 5м, 6м). Исходная масса тела в группах животных каждого вида не различалась (р>0,05, ANOVA). В течение 63 дней животные 1к и 1м групп (контрольные группы) получали базовый полусинтетический рацион, представляющий собой незначительно модифицированый AIN93 [5], 2к и 2м групп - полусинтетический рацион с повышенным содержанием жира в виде смеси 1:1 подсолнечного масла и свиного лярда (30% от массы сухого корма) за счет снижения квоты крахмала c сохраненным соотношением микронутриентов (минеральных веществ и витаминов) по массе корма; 3к и 3м групп - базовый рацион с добавлением 20% раствора фруктозы вместо воды, 4к и 4м групп - полусинтетический рацион с повышенным содержанием жира и добавлением 20% раствора фруктозы вместо воды, 5к и 5м групп - базовый рацион с добавлением ХС (0,5% по массе сухого корма), 6к и 6м групп - базовый рацион с добавлением ХС и 20% раствора фруктозы вместо воды. Животные получали рационы изначально из расчета 15 г на крысу и 4 г на мышь сухого корма в сутки и воду, очищенную методом обратного осмоса, в режиме свободного доступа. По ходу эксперимента ежедневно определяли массу корма, потребляемого животными, и корректировали объем потребления рационов для достижения изокалорийности.
Из эксперимента животных выводили на 63-й день путем декапитации под эфирной анестезией. Кровь собирали в пробирки с добавлением 10% по объему 1% раствора гепарина в стерильном 0,15 М NaCl для отделения плазмы путем центрифугирования. Отбирали печень, которую немедленно охлаждали на льду до температуры 0-2 °С, взвешивали. Образцы ткани печени и плазмы крови анализировали немедленно после их отбора или хранили до исследования при -80 °С.
Собранную плазму крови животных анализировали в день отбора пробы или хранили при -20 °С не более 1 мес. Печень гомогенизировали при температуре +(2-4) °С в 50 мМ трис-HCL буфере (рН 7,4). Содержание витаминов А (ретинола и пальмитата ретинола) и Е (α-токоферола) в сыворотке крови и в гомогенате печени крыс определяли методом обращено-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [6, 7].
Содержание в гомогенате печени витамина В1 определяли флуориметрически тиохромным методом, витамина В2 - флуориметрическим титрованием рибофлавинсвязывающим апобелком после проведения кислотно-ферментативного гидролиза [6, 8]. Содержание окисленных никотинамидных коферментов в ТХУ-экстракте печени определяли флуориметрическим методом [6, 9].
Концентрацию 25-гидроксихолекальциферола [25(OH)D] определяли в плазме крови методом ВЭЖХ с использованием хроматографической системы Agilent Technologies 1200 Series (Agilent, США) с масс-спектрометрическим детектором Thermo Scientific Orbitrap Elite ETD, колонки Agilent Eclipse XDB-C8 3.5 um 2.1x100 в режиме химической ионизации при атмосферном давлении (APCI). Элюировали градиентом смеси ацетонитрил (MeCN) - вода при скорости 0,5 см3/мин и температуре колонки 40 °С. Параметры градиента: от 66 до 100% MeCN за 6,25 мин, 100% MeCN 3,75 мин, от 100 до 66% MeCN за 0,5 мин, 66% MeCN 4,5 мин. Объем вводимой пробы 100 мкл. Параметры детектирования: разрешение 60 000 (при 400 а.е.м.), детектируемый ион 383,310-383,316 а.е.м. (MH+-H2O). При подготовке пробы к 300 мкл плазмы крови добавляли 900 мкл метанола, перемешивали в течение 30 с, выдерживали 30 мин при 4 °С, после чего центрифугировали 15 мин при 16 000g; супернатант отбирали для анализа [10].
Статистическую обработку данных проводили с определением выборочного среднего (M) и стандартной ошибки среднего (m). Достоверность различия групп устанавливали с использованием t-критерия Стьюдента с поправкой Levine на неравенство выборочных дисперсий, однофакторного дисперсионного анализа ANOVA и непараметрического рангового критерия Манна-Уитни при уровне значимости p<0,05.
Результаты и обсуждение
Потребление и показатели обеспеченности жирорастворимыми витаминами
Расчет поступления жирорастворимых витаминов с изокалорийными рационами (табл. 1) свидетельствует, что потребление витамина А (на 61-е сутки опыта) крысами и мышами и витамина D крысами 2-х и 4-х групп было снижено по сравнению с контролем в 2,0-2,1 раза, в то время как потребление этих витаминов животными других групп различалось не более чем на 30%. Это связано с большей энергетической плотностью высокожирового рациона в сравнении с рационами, потребляемыми остальными группами животных в условиях приблизительной изокалорийности.
Потребление витамина Е крысами и мышами всех опытных групп различалось менее значительно, что было обусловлено высоким удельным содержанием этого витамина в растительном масле, входящем в состав рациона животных 2-х и 4-х групп в количестве 15% по массе. В табл. 2, 3 приведены показатели обеспеченности животных витаминами A, D, E по их удельному содержанию в плазме крови и печени. Для большей наглядности эти значения представлены в прямоугольной системе координат против величин среднего потребления витаминов соответствующими группами животных (см. рисунок).
Влияние повышенного содержания жира в рационе
Как видно из данных табл. 2 и 4 и рис. а, в, д, увеличение содержания жира в рационе с 10 до 30% (группы 2к и 2м) сопровождалось достоверным ростом концентрации ретинола в плазме крови крыс на 32%, практически не отразилось на содержании ретинола пальмитата в печени крыс, но приводило к достоверному увеличению на 45% содержания последнего в печени мышей, несмотря на сниженный в 2 раза относительно контроля уровень потребления данного витамина. В целом полученные данные свидетельствуют о повышении усвоения витамина А у животных с увеличением содержания жира в рационе. Уровень α-токоферола в плазме крови крыс группы 2к не отличался от контроля, в то время как в печени этих животных содержание витамина Е было выше на 46% (p<0,05) (см. рис. б, г). Аналогичные данные были получены в работах [3, 11] у растущих крыс-самцов, получавших в течение 6 нед корм с повышенным до 30% уровнем жира; при этом ограничения по поступлению энергии с рационом не проводились. В отличие от крыс содержание витамина Е в печени мышей группы 2м (см. рис. е) не только не увеличилось, но было достоверно меньше на 32% по сравнению с контролем (группа 1м).
Содержание 25(OH)D, являющегося маркером обмена и показателем обеспеченности витамином D, в плазме крови крыс, получавших высокожировой рацион, не отличалось от контроля (см. табл. 2).
Влияние повышенного содержания холестерина в рационе
Увеличение содержания ХС в рационе животных групп 5к и 5м не отражалось на уровне ретинола в плазме крови крыс и содержании ретинола пальмитата в печени как крыс, так и мышей (см. табл. 2 и 3, см. рис. а, в, д), что свидетельствует об отсутствии влияния ХС на усвоение витамина А. В отличие от витамина А уровень α-токоферола в печени крыс и мышей достоверно увеличивался соответственно в 2,5 и 1,5 раза (см. рис. б, е). Концентрация токоферола в плазме крови крыс изменялась недостоверно (см. рис. г). При этом у крыс группы 5к повышенное накопление токоферола в ткани печени сочеталось со значительным возрастанием содержания в ней общего жира (16,88% по массе ткани против 4,72% в контроле; данные были представлены в предыдущей статье из данного цикла работ [12]). По-видимому, повышение содержания в печени крыс и мышей групп 5к и 5м токоферола, являющегося антиоксидантом в реакциях перекисного окисления липидов, можно рассматривать как одно из последствий стеатоза печени, развивающегося вследствие потребления высокохолестеринового рациона.
Как следует из данных табл. 3 и рис. ж, потребление крысами группы 5к повышенных доз ХС значимо не влияло на показатель обеспеченности их витамином D при приблизительно равном его потреблении животными данной группы и контрольной.
Влияние дополнительного потребления фруктозы
При потреблении с водой фруктозы на фоне адекватного содержания жира в рационе уровень витамина А в плазме крови крыс (группа 3к) изменялся недостоверно по сравнению с контролем (см. табл. 2, см. рис. в), а в печени был ниже на 19%, чем в контроле (см. рис. а), в условиях существенно меньшего (приблизительно на 40%) потребления витамина А этими животными. У мышей (группа 3м) содержание ретинола пальмитата в печени не отличалось от контроля (см. рис. д). Добавление в полноценный полусинтетический рацион фруктозы также не отражалось и на содержании витамина Е в плазме крови крыс и печени крыс и мышей (см. рис. б, г, е). Таким образом, убедительных свидетельств влияния дополнительного введения фруктозы на показатели А- и Е-витаминной обеспеченности у животных не получено.
На фоне рациона с повышенным содержанием жира и потреблении фруктозы с водой (группы животных 4к и 4м) уровень витамина А в плазме и печени крыс и в печени мышей достоверно не отличался от контрольных значений (см. табл. 2, 3, см. рис. а, в, д). Содержание токоферола в печени крыс группы 4к также не отличалось от контроля. Однако у мышей на этом диетическом режиме (группа 4 м, см. табл. 3, см. рис. е) имело место достоверное (на 42%) снижение запасов токоферола, несмотря на то что его потребление было большим, чем у животных контрольной группы (за счет увеличенной квоты растительного масла). Полученный результат, по-видимому, отражает различия в особенностях метаболизма жировой ткани у крыс (преимущественно представленной белым жиром) и мышей (белый и бурый жир).
У крыс группы 4к сочетание в составе диеты добавки фруктозы с повышенной квотой жира приводило к достоверному снижению уровня 25(OH)D по сравнению с показателем животных группы 2к, не получавших фруктозу. При этом достоверных различий показателя с контролем (группа 1к) в обеих группах не отмечено.
Поступление фруктозы с водой на фоне повышенного уровня ХС в рационе (группа 6к) не влияло на уровень витамина А в плазме крови крыс, но достоверно снижало его запасы в печени, что в целом свидетельствовало об ухудшении А-витаминного статуса крыс при данном рационе как по сравнению с животными группы 5к, так и относительно контроля. В печени мышей группы 6м также наблюдалась тенденция к снижению запасов ретинола пальмитата печени (наиболее заметная в сравнении с группами 3м и 4м, получавшими добавочно фруктозу в отсутствие избытка ХС). Таким образом, в отличие от потребления крысами и мышами 5-х групп ХС на фоне сбалансированного рациона сочетание высокого ХС с добавкой фруктозы у животных 6-х групп приводило к развитию признаков А-витаминной недостаточности у обоих видов.
Принципиально иная зависимость в 6-х группах животных отмечена для уровней токоферола, которые были значительно по абсолютной величине и достоверно повышены в плазме крови крыс, печени крыс и мышей по сравнению с контролем. Как было показано в предыдущей статье данного цикла работ [12], у крыс группы 6к отмечалось по сравнению с контролем возрастание уровня липопротеинов низкой плотности плазмы в 4,1 раза и содержания общих липидов печени в 2,3 раза, что, по-видимому, указывает на развитие выраженной гиперлипидемии и стеатоза печени при данном пищевом режиме. Можно предположить, что одним из признаков, маркирующих эти неблагоприятные сдвиги, является повышенное накопление токоферола в составе указанных жировых депо.
Как следует из данных табл. 2, сочетание добавки фруктозы с избытком ХС в рационе у крыс группы 6к привело к достоверному снижению уровня циркулирующего в крови 25(OH)D по сравнению как с контролем (на 22%), так и с уровнем в плазме крови животных группы 3к (на 21%), получавших добавку фруктозы без ХС. Известно, что повышенное потребление фруктозы оказывает незначительное влияние на начальные этапы эндогенного синтеза витамина D в форме 25(OH)D в печени, но вызывает снижение концентрации в сыворотке крови 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D] [13], влияя на его синтез в почках, которые повреждаются при избыточном потреблении фруктозы. Таким образом, фруктоза индуцирует функциональный дефицит витамина D [14, 15]. Данное обстоятельство указывает на важную роль нарушения обеспеченности витамином D в развитии вызванных избыточным потреблением легкоусвояемых углеводов алиментарно-зависимых заболеваний. В эпидемиологических исследованиях убедительно установлена ассоциация между недостаточной обеспеченностью организма витамином D и развитием трех взаимовлияющих друг на друга звеньев патологического процесса: окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции и воспаления, приводящих к развитию ожирения, гипертензии, дислипидемии, инсулинорезистентности [16].
Потребление и показатели обеспеченности водорастворимыми витаминами
Обсуждая индуцированные диетой изменения в маркерах обеспеченности водорастворимыми витаминами (ниацин, В1 и В2), следует учитывать, что их потребление в составе рациона у наименее обеспеченных ими крыс (группы 2к и 4к) находилось вместе с тем на уровне адекватного обеспечения потребности, поэтому дальнейшее увеличение размера их потребления в остальных группах само по себе не должно было привести к значимому увеличению их накопления в биосубстратах [17].
Как известно, никотинамидные коферменты участвуют в окислительно-восстановительных реакциях энергетического метаболизма. Как следует из данных табл. 4, содержание крыс группы 2к на высокожировом рационе в течение 62 сут сопровождалось тенденцией (р=0,057) к снижению содержания суммарных окисленных форм (НАД и НАДФ) в печени на 11,6% по сравнению с контролем. Полученные результаты согласуются с данными ряда авторов о снижении уровня НАД+ в печени мышей, получавших высокожировой рацион [18]. Введение в сбалансированную диету фруктозы оказало противоположный эффект: содержание НАД+НАДФ в печени имело тенденцию (р=0,076) к повышению на 11,2%, что подтверждается факторным анализом (p<0,05, ANOVA, по фактору фруктоза). Сочетанное воздействие высокожирового рациона и введения в него фруктозы привело к взаимной нейтрализации этих возможных эффектов.
Потребление крысами рациона, содержащего 0,5% ХС (группа 5к), привело к достоверному снижению содержания НАД+НАДФ в печени на 12%. Такое снижение у крыс 5к группы коррелирует с предполагаемым развитием при этом пищевом режиме жировой дистрофии печени (что потверждается вышеуказанным многократным увеличением накопления общих липидов). Предполагается, что воспаление и/или окислительный стресс, вызванный гепатостеатозом, является причиной уменьшения активности никотинамидфосфорибозилтрансферазы -скорость лимитирующего фермента биосинтеза НАД+ у млекопитающих [19]. Таким образом, снижение содержания НАД+НАДФ является неблагоприятным маркером, поскольку известно, что увеличение содержания НАД+ на клеточном уровне имеет положительный эффект, предотвращая развитие ожирения [20, 21], метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2 [20-22]. При этом введение в высокохолестериновый рацион крыс фруктозы (группа 6к) нейтрализовало данное воздействие: уровень окисленных никотинамидных коферментов в расчете на 1 г ткани не отличался от контроля, хотя за счет увеличения массы печени в пересчете на целый орган (см. табл. 4) он превышал таковой у контрольных животных на 38,6%.
Рибофлавин в форме коферментов (флавинадениндинуклеотид, флавинмононуклеотид) участвует в разнообразных окислительно-восстановительных реакциях метаболизма. Как показано в табл. 4, добавление фруктозы в рацион крыс группы 3к не оказало влияния на общее содержание витамина В2 в печени. Ранее в 42-дневном эксперименте на растущих крысах Вистар с исходной массой тела 80-100 г было показано, что повышение содержания жиров (лярд и подсолнечное масло в соотношении 1:1) в полусинтетическом рационе до 31% не изменяло содержание витаминов В1 и В2 в печени крыс [3]. В данном более длительном эксперименте кормление взрослых крыс группы 2к высокожировым рационом привело к достоверному повышению уровня этого витамина в печени на 12,8% по сравнению с контрольной группой. Замена питьевой воды раствором фруктозы на фоне высокожирового рациона приводила к отмене эффекта жира в отношении удельного содержания витамина В2 в печени.
Введение ХС в диету крыс групп 5к и 6к вызывало достоверное снижение концентрации витамина В2 в печени на 28 и 19% соответственно, что может рассматриваться как признак снижения метаболической активности ткани в условиях вызванного диетой жирового гепатоза. Добавление фруктозы на фоне избыточного ХС способствовало только незначительному снижению этого неблагоприятного эффекта (что было заметно только по общему, но не удельному содержанию витамина в органе).
Достоверных изменений содержания в печени витамина В1, играющего значительную роль в углеводно-энергетическом обмене, в данной серии опытов выявлено не было (см. табл. 4).
Заключение
Анализ полученных данных показывает, что различные изменения пищевого режима у крыс и мышей в ряде случаев приводят к значимым и отчасти видоспецифичным изменениям витаминной обеспеченности. Так, в случае витамина А (характеризуемого содержанием его метаболитов в плазме крови и печени) фактором, способствующим возрастанию показателей его обеспеченности у обоих видов животных, является увеличение доли общего жира в рационе, что достаточно просто объясняется повышением биодоступности этого витамина под действием пищевого жира [23]. При этом диетическим режимом, ухудшающим показатели статуса витамина А как у крыс, так и у мышей, является сочетание повышенного потребления ХС и фруктозы, что может рассматриваться как следствие негативного действия диеты такого типа на печень. ХС рациона в сочетании с добавкой фруктозы оказывал также неблагоприятное влияние на показатели обеспеченности витамином D. В случае витамина Е его уровни в плазме крови крыс, печени крыс и мышей, напротив, значительно возрастали на фоне высокохолестериновых рационов симбатно уровню липидемии и накоплению общего жира в ткани печени. Влияние жира рациона на содержание токоферола в печени было существенным только у крыс, но не у мышей, у которых в отличие от крыс при этом происходит преимущественное накопление бурого жира, менее склонного к депонированию токоферолов в отличие от белой жировой ткани.
Различие в направленности изменений показателей статуса витаминов А и D, с одной стороны, и Е - с другой, по-видимому, может объясняться тем, что первые два витамина представлены в организме преимущественно комплексами с их транспортными и эффекторными белками, на экспрессию которых изменение состава рациона способно оказывать специфическое разнонаправленное действие. Накопление витамина Е, напротив, сопряжено по преимуществу с жировыми депо (липопротеины плазмы, жировые вакуоли адипоцитов и гепатоцитов), в которых он выполняет функцию антиоксиданта, поэтому не вызывает удивления повышение накопления этого витамина в печени и плазме крови на высокохолестериновых рационах.
Что же касается водорастворимых витаминов, таких как ниацин и рибофлавин, биодоступность и бионакопление которых, как следует из полученных данных, не являются мишенями воздействия изучаемых диет, основную роль в нарушении их статуса играет, по-видимому, общее снижение метаболической активности в тканях на фоне нарушений липидного обмена, вызванных потреблением крысами высокохолестериновых рационов.
Работа выполнена при финансовой поддержке ФАНО России, задание № 0529-2015-0006
"Поиск новых молекулярных маркеров алиментарно-зависимых заболеваний: геномный и постгеномный анализ".
Литература
1. Jawien J., Nastalek P., Korbut R. Mouse models of experimental atherosclerosis// J. Physiol. Pharmacol. 2004. Vol. 55, N 3. P. 503517.
2. Woods S.C., Seeley R.J., Rushing P.A., D'Alessio D., Tso P. A controlled high-fat diet induces an obese syndrome in rats// J. Nutr. 2003. Vol. 133, N 4. P. 1081-1087.
3. Бекетова Н.А., Вржесинская О.А., Коденцова В.М., Кошелева О.В., Гусева Г.В., Трусов Н.В. Влияние содержания жира в рационе на обеспеченность крыс витаминами // Вопр. питания. 2012. Т. 81, № 3. С. 52-57.
4. Guide for the care and use of laboratory animals. 8 the ed. / Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals; Institute for Laboratory Animal Research (ILAR); Division on Earth and Life Studies (DELS); National Research Council of the national academies. Washington : The National Academies Press, 2011. 248 p.
5. Reeves P.C. AIN-93 purified diets for the study of trace elements metabolism in rodents // Trace Elements in Laboratory Rodents / ed. R.R. Watson. New York, etc : CRC Press, 2000.
6. Спиричев В.Б., Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Методы оценки витаминной обеспеченности населения : учебно-методическое пособие. М. : ПКЦ Альтекс, 2001. 68 с.
7. Якушина Л.М., Бекетова Н.А., Бендер Е.Д., Харитончик Л.А. Использование методов ВЭЖХ для определения витаминов в биологических жидкостях и пищевых продуктах // Вопр. питания. 1993. Т. 62. № 1. С. 43-48.
8. Руководство по методам анализа качества и безопасности пищевых продуктов / под ред. И.М. Скурихина, В.А. Тутельяна. М. : Брандес-Медицина, 1998. 340 с.
9. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Сокольников А.А. Определение 1-метилникотинамида и никотиновых коферментов в биологических средах флуоресцентным методом // Вопр. питания. 1992. Т. 61. № 2. С. 62-67.
10. Rogatsky E., Browne S., Cai M., Jayatillake H., Stein D. Quantitative Analysis of 25-OH Vitamin D Using Supported Liquid Extraction and Liquid Chromatography - Mass Spectrometry // J. Chromatogr. Separat. Techniq. 2014. Vol. 5, N 5. P. 224-230. doi:10.4172/2157-7064.1000224.
11. Бекетова Н.А., Кравченко Л.В., Кошелева О.В., Вржесинская О.А., Коденцова В.М. Влияние биологически активных соединений индол-3 карбинола и рутина на обеспеченность крыс витаминами А и Е при различном содержании жира в рационе // Вопр. питания. 2013. Т. 82, № 2. С. 23-30.
12. Douard V., Patel C., Lee J., Tharabenjasin P., Williams E., Fritton J. C. et al. Chronic high fructose intake reduces serum 1,25 (OH)2D3 levels in calcium-sufficient rodents // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 4. Article ID e93611. doi: 10.1371/journal.pone.0093611.
13. Апрятин С.А., Мжельская К.В., Трусов Н.В., Балакина А.С., Кулакова С.Н., Сото Х.С. и др. Сравнительная характеристика in vivo моделей гиперлипидемии у крыс линии Вистар и мышей линии C57BI/6 // Вопр. питания. 2016. Т. 85, № 6. С. 24-33.
14. Douard V., Asgerally A., Sabbagh Y., Sugiura S., Shapses S.A. et al. Dietary fructose inhibits intestinal calcium absorption and induces vitamin D insufficiency in CKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 261-271.
15. Nakayama T., Kosugi T., Gersch M., Connor T., Sanchez-Lozada L.G. et al. Dietary fructose causes tubulointerstitial injury in the normal rat kidney // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2010. Vol. 298, N 3. P. F712-F720.
16. Strange R.C., Shipman K.E., Ramachandran S. Metabolic syndrome: a review of the role of vitamin D in mediating susceptibility and outcome // World J. Diabetes. 2015. Vol. 6, N 7. P. 896-911.
17. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Бекетова Н.А., Кошелева О.В., Сокольников А.А. Эффективность разных доз витаминов для коррекции полигиповитаминоза у крыс // Бюл. экспер. биол. 2014. Т. 157, № 5. С. 626-629.
18. Choi S.E., Fu T., Seok S., Kim D.H., Yu E., Lee K.W. et al. Elevated microRNA-34a in obesity reduces NAD+ levels and SIRT1 activity by directly targeting NAMPT // Aging Cell. 2013. Vol. 12, N 6. P. 1062-1072. doi: 10.1111/acel.12135
19. Stein L.R., Imai S. The dynamic regulation of NAD metabolism in mitochondria // Trends Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 23, N 9. P. 420-428.
20. Barbosa M.T., Soares S.M., Novak C.M., Sinclair D., Levine J.A., Aksoy P. et al. The enzyme CD38 (a NAD glycohydrolase, EC 3.2.2.5) is necessary for the development of diet-induced obesity // FASEB J. 2007. Vol. 21, N 13. P. 3629-3639.
21. Bai P., Canto C., Oudart H., Brunyanszki A., Cen Y., Thomas C. et al. PARP-1 inhibition increases mitochondrial metabolism through SIRT1 activation // Cell Metab. 2011. Vol. 13, N 4. P. 461-468. doi: 10.1016/j.cmet.2011.03.004.
22. Yoshino J., Mills K.F., Yoon M.J., Imai S. Nicotinamide mononucleotide, a key НАД(+) intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice // Cell Metab. 2011. Vol. 14, N 4. P. 528-536.
23. Schmolz L., Birringer M., Lorkowski S., Wallert M. Complexity of vitamin E metabolism // World J. Biol. Chem. 2016. Vol. 7, N 1. P. 14-43.