Токсикологическая характеристика основных продуктов окисления липидов

РезюмеThis article gives a brief overview of the available scientific data on the toxicity of lipid oxidation products. The description is logically divided into two parts: the toxicity of primary oxidation products (lipid peroxides) and toxicity of secondary oxidation products (carbonyl compounds). Mechanisms of their toxic effect, indicating the most sensitive target organ, as well as the metabolic pathways and main products of their metabolism and half-lethal doses of the main products of oxidation are characterized. It is noted that the most toxic products among them are secondary products of lipid oxidation, in particular, the acrolein with a half-lethal dose of 7-46 mg per kg body weight. It is concluded that the accent in the control of lipid and lipid containing food safety must be shifted to identify specific, the most toxic, secondary lipid oxidation products.

Ключевые слова:toxicity, lipid oxidation products, lipid peroxides, acrolein, malondialdehyde, volatile carbonyl compounds

Вопр. питания. 2016. № 6. С. 80-85.

Масла, жиры и жировые продукты относятся к продуктам массового по­требления, которые входят в повседневный рацион питания всех катего­рий населения, они являются источником эссенциальных пищевых веществ и при правильном выборе и потреблении играют важную роль в обеспечении здоровья населения [1, 2]. В настоящее время активно проводятся исследо­вания, направленные на уточнение роли отдельных классов липидов в норме и при различных патологиях [3-5].

В свою очередь большинство опубликованных токсикологических иссле­дований в области воздействия продуктов окислительной порчи липидов на функции организма посвящено изучению продуктов окисления липидов, обра­зующихся непосредственно в организме, и лишь малая часть - вопросу влия­ния на организм продуктов окисления, поступающих с пищей. В связи с этим цели данного краткого обзора - обобщение имеющейся литературы по данной проблеме и выявление наиболее опасных продуктов окисления.

На первой стадии развития окисления липидов образуются вещества перекисной природы. В экспериментах in vivo показана высокая токсичность пероксидов липидов, в частности эмбриотоксичность пероксидов жирных кислот в эксперименте с трехднев­ными куриными эмбрионами [6]; в эксперименте по внутривенному введению пероксидов липидов самцам крыс установлена летальная доза (LD) для данных соединений, составляющая 0,07 ммоль на 100 г массы тела, при этом смерть наступала в результате отека легких [7].

Однако пероральное введение пероксидов липидов животным в остром и хроническом экспериментах не ока­зывало существенного токсического действия [8]. Низкая токсичность пероксидов триглицеридов при оральном введении, по-видимому, объясняется их низкой адсорб­цией в организме, низкая токсичность гидропероксидов жирных кислот - их разрушением глутатионпероксидазой до менее токсичных гидроксикислот [9].

Среди исследований, выявивших негативный эффект от внесения пероксидов липидов в рацион лаборатор­ных животных, можно привести работу [10], в которой было показано, что при введении в рацион мышей 190 мг (на 22 г массы тела) пероксида метиллинолеата с перекисным числом, равным 6100 мэкв/кг (что на по­рядки превышает реальное потребление перекисных продуктов с пищей), развивается некроз лимфоцитов в тимусе, с уменьшением его массы, а также повыше­ние значения тиобарбитурового числа в печени, тимусе и крови.

Среди вторичных продуктов окисления, образую­щихся при автоокислении липидов, значительной ак­тивностью обладают низкомолекулярные и альдегиды, наиболее изучены из них 2-алкенали, 4-гидроксиалкенали и малоновый диальдегид [11]. Краткая токсиколо­гическая характеристика данных соединений приведена в табл. 1.

Среди изученных альдегидов наибольшее токсичес­кое действие при пероральном введении оказывает ак­ролеин. Конъюгируясь с глутатион-S-трансферазой, он способствует повышению содержания аддуктов белка и ДНК и снижению уровня глутатион-S-трансферазы. Кроме этого, акролеин проявляет токсическое действие по отношению к репродуктивной системе, выраженное в повышении материнской смертности и частоты выки­дышей у млекопитающих.

Аналогичным образом метаболизируется транс-4-гидрокси-2-нонеаль, ингибирующий процессы дыхания в митохондриях, синтеза ДНК и белка, что приводит к некрозу клеток печени и почек. Кроме этого, в отличие от акролеина транс-4-гидрокси-2-нонеаль оказывает иммунотоксическое и генотоксическое действие, вызы­вая некроз лимфоцитов тимуса, а также снижая частоту сестринских хроматидных обменов.

Малоновый диальдегид в отличие от акролеина и транс-4-гидрокси-2-нонеаля экскретируется из ор­ганизма уже спустя 12 ч, метаболизируясь до малоновой кислоты под действием альдегиддегидрогеназы с последующим декарбоксилированием до ацетальдегида. Токсическое действие малонового диальдегида в большей степени проявляется в клетках печени и под­желудочной железы. Малоновый диальдегид обладает относительно высокой полулетальной дозой.

При ферментативном окислении, а также при терми­ческой обработке масел образуется ряд других низкомо­лекулярных карбонильных соединений, среди которых транс,транс-2,4-декадиеналь, транс-2-гексаналь, гептеналь, транс,цис-2,4-нонадиеналь и другие.

Токсикологическая характеристика данных летучих карбонильных соединений приведена в табл. 2.

Несмотря на разную степень изученности токсиколо­гических характеристик различных летучих альдегидов, можно выделить общие закономерности токсического действия. Большинство альдегидов являются гомолога­ми, что обусловливает схожесть их влияния на организм. Среди наиболее распространенных эффектов можно выделить мутагенность, канцерогенность.

Для транс,транс-2,4-декадиеналя в модели in vitro отмечена иммунотоксичность при отсутствии статисти­чески значимого генотоксического действия.

Транс-2-гексеналь в дополнение к генотоксичности обладает выраженным цитохром С опосредованным кардиотоксическим действием в субхроническом эксперименте /n v/vo.

Важно, что токсичность данных веществ проявляется независимо от способа введения (перитонеально, перорально, внутрижелудочно или при вдыхании) в связи с их локальным действием с контактирующими тканями.

Таким образом, обобщая данные, можно отметить, что акцент при контроле безопасности липидов и со­держащих их пищевых продуктов должен быть смещен в область определения конкретных наиболее токсичных продуктов вторичного окисления липидов.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 14-16-00055).

Литература

1. Кочеткова А.А. Функциональные продукты в концепции здоро­вого питания // Пищ. пром-сть. 1999. № 3. С. 4-5.

2. Григорьева В.Н., Лисицын А.Н. Факторы, определяющие био­логическую полноценность жировых продуктов // Масложир. пром-сть. 2002. № 4. С. 14-17.

3. Коденцова В.М., Кочеткова А.А., Смирнова Е.А. и др. Состав жирового компонента рациона и обеспеченность организма жирорастворимыми витаминами // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 6. С. 4-17.

4. Кравченко Л.В., Аксенов И. В., Трусов Н. В. и др. Влияние коли­чества жира в рационе на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты у крыс // Вопр. пита­ния. 2012. Т. 81, № 1. С. 24-29.

5. Вржесинская О.А., Бекетова Н.А., Коденцова В.М. и др. Влияние обогащения витаминдефицитного рациона крыс полиненасы­щенными жирными кислотами семейства ω-3 на биомаркеры витаминного и антиоксидантного статуса // Вопр. питания. 2013. Т. 82, № 1. С. 45-52.

6. Korhonen A., Hemminki K., Vainio H. Embryotoxic effects of eight organic peroxides and hydrogen peroxide on three-day chicken embryos // Environ. Res. 1984. Vol. 33, N 1. P. 54-61.

7. Cortesi R., Privett O.S. Toxicity of fatty ozonides and peroxides //Lipids. 1972. Vol. 7, N 11. P. 715-721.

8. Esterbauer H. Cytotoxicity and genotoxicity of lipid-oxidation // Am. J. Clin. Nutr. 1993. Vol. 57, Suppl. P. 779S-786S.

9. Billek G. Health aspects of thermoxidized oils and fats // Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2000. Vol. 102. P. 587-593.

10. Oarada M., Ito E., Terao K. et al. The effect of dietary lipid hydroperoxide on lymphoid tissues in mice // Biochim. Biophys. Acta. 1988. Vol. 960, N 2. P. 229-235.

11. EFSA. Scientific Opinion on Fish Oil for Human Consumption // EFSA J. 2010. Vol. 8, N 10. P. 1-48.

12. Abraham K., Andres S., Palavinskas R. et al. Toxicology and risk assessment of acrolein in food // Mol. Nutr. Food Res. 2011. Vol. 55, N 9. P. 1277-1290.

13. Gomes R., Meek M. E., Eggleton E. Concise International Chemical Assessment Document 42: Bromoethane // Concise International Chemical Assessment Document 43: Acrolein. Geneva, 2002. N 43.

14. Liu X., Zhu M., Xie J. Mutagenicity of acrolein and acrolein-induced DNA adducts // Toxicol. Mech. Methods. 2010. Vol. 20, N 1. P. 36-44.

15. Parent R.A., Caravello H.E., Hoberman A.M. Reproductive study of acrolein on two generations of rats // Fundam. Appl. Toxicol. 1992. Vol. 19, N 2. P. 228-237.

16. Parent R., Caravello H., Christian M. et al. Developmental toxicity of acrolein in New Zealand white rabbits // Fundam. Appl. Toxicol. 1993. Vol. 20, N 2. P. 248-256.

17. Auerbach S.S., Mahler J., Travlos G.S. et al. A comparative 90-day toxicity study of allyl acetate, allyl alcohol and acrolein // Toxicology. 2008. Vol. 253, N 1-3. P. 79-88.

18. Faroon O., Roney N., Taylor J. et al. Acrolein health effects // Toxicol. Ind. Health. 2008. Vol. 24, N 7. P. 447-490.

19. Schaur R.J., Zollner H., Esterbauer H. Biological effects of aldehydes with particular attention to 4-hydroxynonenal and malonaldehyde // Membrane Lipid Oxidation / ed. C. Vigo-Pelfrey. Boca Raton : CRC Press, 1991. P. 141-163.

20. Eckl P.M., Ortner A., Esterbauer H. Genotoxic properties of 4-hydroxyalkenals and analogous aldehydes // Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 1993. Vol. 290, N 2. P. 183-192.

21. Ishikawa T., Esterbauer H., Sies H. Role of cardiac glutathione transferase and of the glutathione S-conjugate export system in biotransformation of 4-hydroxynonenal in the heart. // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261, N 4. P. 1576-1581.

22. Draper H.H., Hadley M. A review of recent studies on the metabolism of exogenous and endogenous malondialdehyde // Xenobiotica. 1990. Vol. 20, N 9. P. 901-907.

23. Akubue P.I., Bagchi D., Ihm W.J. et al. Excretion of malondialdehyde, formaldehyde, acetaldehyde, acetone and methyl ethyl ketone in the urine of rats given an acute dose of malondialdehyde // Arch. Toxicol. 1994. Vol. 68, N 5. P. 338-341.

24. Bird R.P., Draper H.H., Valli V.E. Toxicological evaluation of ma-lonaldehyde: a 12-month study of mice. // J. Toxicol. Environ. Health. 1982. Vol. 10, N 6. P. 897-905.

25. Crawford D.L. Acute toxicity of malonaldehyde. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1965. Vol. 7, N 6. P. 826-832.

26. Piche L.A., Cole P.D., Hadley M. et al. Identification of N-epsilon-(2-propenal)lysine as the main form of malondialdehyde in food digesta // Carcinogenesis. 1988. Vol. 9, N 3. P. 473-477.

27. Piche L.A., Draper H.H., Cole P.D. Malondialdehyde excretion by subjects consuming cod liver oil vs a concentrate of n-3 fatty acids // Lipids. 1988. Vol. 23, N 4. P. 370-371.

28. Apaja M. Evaluation of toxicity and carcinogenicity of malonaldehyde. An Experimental Study in Swiss Mice. Acta Universitatis Ouluensis, Series D Medica No. 55; Anatomica, Pathologica, Microbiologica, N 8. Oulu, Finland : University of Oulu, 1980. P. 1-61.

29. Siu G.M., Draper H.H., Valli V.E. Oral toxicity of malonaldehyde: a 90-day study on mice. // J. Toxicol. Environ. Health. 1983. Vol. 11, N 1. P. 105-119.

30. Chan P.C. NTP toxicity studies of toxicity studies of 2,4-decadienal (CAS No. 25152-84-5) administered by gavage to F344/N Rats and B6C3F1 mice // Toxic. Rep. Ser. 2011. Vol. 76. P. 1-94.

31. Chang Y.-C., Lin P. Trans, trans-2,4-decadienal induced cell proliferation via p27 pathway in human bronchial epithelial cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008. Vol. 228, N 1. P. 76-83.

32. Chang L.W., Lo W.-S., Lin P. Trans, trans-2,4-decadienal, a product found in cooking oil fumes, induces cell proliferation and cytokine production due to reactive oxygen species in human bronchial epithelial cells // Toxicol. Sci. 2005. Vol. 87, N 2. P. 337­343.

33. Cabre A., Girona J., Vallve J.-C. et al. Cytotoxic effects of the lipid peroxidation product 2,4-decadienal in vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis. 2003. Vol. 169, N 2. P. 245-250.

34. Girona J., Vallve J.-C., Ribalta J. et al. 2,4-Decadienal downregulates TNF-alpha gene expression in THP-1 human macrophages // Atherosclerosis. 2001. Vol. 158, N 1. P. 95-101.

35. Young S.-C., Chang L.W., Lee H.-L. et al. DNA damages induced by trans, trans-2,4-decadienal (tt-DDE), a component of cooking oil fume, in human bronchial epithelial cells // Environ. Mol. Mutagen. 2010. Vol. 51, N 4. P. 315-321.

36. Ko Y.C., Cheng L.S., Lee C.H. et al. Association of cooking oil fumes exposure with lung cancer: involvement of inhibitor of apoptosis proteins in cell survival and proliferation in vitro // Mutat. Res. 2007. Vol. 628, N 2. P. 107-116.

37. Romano G., Miralto A., Ianora A. Teratogenic effects of diatom metabolites on sea urchin Paracentrotus lividus embryos // Mar. Drugs. 2010. Vol. 8, N 4. P. 950-967.

38. Dittberner U., Schmetzer B., Golzer P. et al. Genotoxic effects of 2-trans-hexenal in human buccal mucosa cells in vivo // Mutat. Res. 1997. Vol. 390, N 1-2. P. 161-165.

39. Eder E., Schuler D. An approach to cancer risk assessment for the food constituent 2-hexenal on the basis of 1,N2-propanodeoxyguanosine adducts of 2-hexenal in vivo // Arch. Toxicol. 2000. Vol. 74, N 10. P. 642-648.

40. Eder E., Schuler D., Budiawan. Cancer risk assessment for crotonaldehyde and 2-hexenal: an approach. // IARC Sci. Publ. 1999. Vol. 150. P. 219-232.

41. Golzer P., Janzowski C., Pool-Zobe B.L. et al. (E)-2-hexenal-induced DNA damage and formation of cyclic 1,N2-(1,3-propano)-2'-deoxyguanosine adducts in mammalian cells // Chem. Res. Toxicol. 1996. Vol. 9, N 7. P. 1207-1213.

42. Gaunt I.F., Colley J., Wright Margaret Creasey M. et al. Acute and short-term toxicity studies on trans-2-hexenal // Food Cosmet. Toxicol. 1971. Vol. 9, N 6. P. 775-786.

43. Kiwamoto R., Rietjens I.M., Punt A. A physiologically based in silico model for trans-2-hexenal detoxification and DNA adduct formation in rat // Chem. Res. Toxicol. 2012. Vol. 25, N 12. P. 2630-2641.

44. Stout M.D., Bodes E., Schoonhoven R. et al. Toxicity, DNA binding, and cell proliferation in male F344 rats following short-term gavage exposures to trans-2-hexenal. // Toxicol. Pathol. 2008. Vol. 36, N 2. P. 232-246.

45. Ping P., Baines C.P., Guet Y. et al. Cardiac toxic effects of trans-2-hexenal are mediated by induction of cardiomyocyte apoptotic pathways // Cardiovasc. Toxicol. 2003. Vol. 3, N 4. P. 341-351.

46. Nadasi E. Carcinogenic potential of trans-2-hexenal is based on epigenetic effect // In Vivo. Vol. 19, N 3. P. 559-562.

47. Eder E., Deininger C., Neudecker T et al. Mutagenicity of beta-alkyl substituted acrolein congeners in the Salmonella typhimurium strain TA100 and genotoxicity testing in the SOS chromotest // Environ. Mol. Mutagen. 1992. Vol. 19, N 4. P. 338-345.

48. Wu S.C., Yen G.C., Sheu F. Mutagenicity and identification of mutagenic compounds of fumes obtained from heating peanut oil // J. Food Prot. 2001. Vol. 64, N 2. P. 240-245.