Витаминный статус беременных женщин-москвичек: влияние приема витаминно-минеральных комплексов

РезюмеИсследован витаминный статус 102 беременных женщин г. Москвы в возрасте 19 лет -41 года (срок беременности 6-38 нед) в зимне-весенний период 2015 г. Наиболее часто у беременных выявляли недостаток витамина В2 (концентрация рибофлавина в сыворотке крови <5 нг/мл), D [уровень 25(OH)D <30 нг/мл] и β-каротина (<20 мкг/дл) - у 49-66%. Доля лиц со сниженным уровнем в сыворотке крови витамина В6 (<4,8 мкг/л), фолиевой кислоты (<3 мкг/л), витаминов А (<30мкг/дл) и Е (<0,8 мг/дл) была незначительна и составила 6-8%. Все женщины были обеспечены витаминами С (>0,4 мг/дл) и В12 (>150 нг/л). Частота обнаружения сочетанного недостатка 2 витаминов составила 29%, трех - 21%, четырех - 10%, пяти - 5%. Всеми 8 изученными витаминами и β-каротином были обеспечены лишь 8% обследованных. Между концентрацией витамина Е и сроком гестации выявлена положительная корреляция (р<0,001). У 39 женщин, принимавших витаминно-минеральные комплексы (ВМК), с увеличением срока беременности концентрация β-каротина в сыворотке крови повышалась и прямо коррелировала (р<0,05) с содержанием витамина Е. У 63 женщин, не принимавших ВМК, уровни витаминов А, D, С, В2, В6, В12, фолиевой кислоты и β-каротина в сыворотке крови были ниже (р<0,05), а частота обнаружения их недостатка, наоборот, достоверно выше по сравнению с женщинами, принимавшими ВМК. При увеличении срока гестации концентрация витаминов С, А, D, В6 и фолиевой кислоты в сыворотке крови женщин, не принимавших ВМК, статистически значимо снижалась (р<0,05), тогда как у принимавших ВМК сохранялась на неизменном уровне. Полученные данные доказывают целесообразность приема ВМК в ходе беременности для поддержания витаминного статуса беременных женщин и снижения риска врожденных дефектов у новорожденных.

Ключевые слова:витамины, дефицит витаминов, беременные женщины, витаминно-минеральные комплексы

Вопр. питания. 2016. № 5. С. 77-85.

Оптимальная обеспеченность витаминами женщины во время беременности, в период повышенной потребности в эссенциальных микронутриентах, явля­ется необходимым условием не только ее здоровья, но и полноценного развития будущего ребенка. Не­адекватный витаминный статус беременных - одна из причин невынашивания, развития гестоза, врожденных пороков эмбриона, связанных с дефектами нервной трубки, и других осложнений [1-5]. Показано, что беременность сопровождается развитием окислительного стресса [6-8]. Отмечена отрицательная корреляция между уровнем витаминов-антиоксидантов (ретино­ла, α-токоферола и каротиноидов) в сыворотке крови и риском преэклампсии на ранних сроках беремен­ности [6]. Известно, что при недостатке витаминов С, В2, В6, К возникает функциональная недостаточность витамина D, дефицит витамина В2 нарушает обмен витаминов В6 и ниацина [9-11]. Распространенность дефицита витамина D в группе беременных с угрозой прерывания в I триместре была в 4,3 раза выше, чем у женщин с физиологическим течением беременности [12]. На фоне полигиповитаминоза достоверно увеличи­вался риск возникновения хронической плацентарной недостаточности, внутриутробной гипоксии и задержки роста плода [2, 4]. Обследование женщин детородного возраста и беременных в Российской Федерации сви­детельствует о том, что недостаточность витаминов не зависит от времени года и места проживания [5, 10, 13]. Дефицит витамина В1 выявляется у 5-16% обследован­ных, В2 - у 32-39%, В6 - у 7-90%, D - у 25-48%, аскор­биновой кислоты - у 13-39%, каротина - у 40-90% при относительно хорошей обеспеченности витаминами А и Е (сниженный уровень биохимических маркеров отме­чается у 4-13% лиц) [4, 12-16]. Одним из эффективных способов профилактики гиповитаминозов является регу­лярный прием витаминных или витаминно-минеральных комплексов (ВМК), содержащих набор витаминов в дозах, соответствующих адекватному уровню суточ­ного потребления [2, 5, 15].

Целью исследования было оценить витаминный ста­тус беременных женщин в зависимости от приема ВМК.

Материал и методы

Обследованы 102 беременные москвички (возраст -19 лет - 41 год; срок беременности - от 6 до 38 нед) в зимне-весенний период (январь-апрель 2015 г.) на базе женской консультации при поликлинике № 214, филиале 2 ЮАО г. Москвы. Предварительно от всех участниц исследования было получено письменное информированное согласие. Критериями исключения из исследования служили обострение хронических забо­леваний желудочно-кишечного тракта, почек, сердеч­но-сосудистой системы, инфекционные заболевания, тяжелые формы гестозов. В ходе анкетирования вы­явлено, что 39 женщин принимают специально пред­назначенные для беременных ВМК. Женщины, прини­мавшие ВМК, составили 1-ю группу (срок беременности 21±1 нед). Дополнительное суточное поступление в со­ставе ВМК витамина А [ретинола ацетата (пальмитата) или β-каротина] составило 33-133% от рекомендуемого уровня потребления для беременных женщин, витамина В2 - 70-111%, В6 - 62-250%, В12 - 86-167%, фолиевой кислоты - 67-200%, аскорбиновой кислоты - 100­122%, витамина D - 40-125%, витамина Е - 44-133%. Во 2-ю группу (сравнения) были включены 63 женщины (срок беременности 19±1 нед), которые не принимали ВМК.

Обеспеченность витаминами оценивали по их уровню в сыворотке крови, взятой натощак из локтевой вены. Концентрацию витаминов А (ретинола) и Е (сумму α-и γ-токоферолов) и β-каротина определяли с помо­щью высокоэффективной жидкостной хроматографии [17], витамина В2 (рибофлавина) - флуориметрически, с использованием рибофлавинсвязывающего апобелка [18], витамина С (аскорбиновой кислоты) - визуальным титрованием реактивом Тильманса [19], 25-гидрокси-витамина D [25(ОН)D] - иммуноферментным методом с использованием наборов "25-Hydroxy Vitamin D EIA" "(Immunodiagnotic Systems Ltd", Великобритания); вита­минов В6, В12, фолиевой кислоты - микробиологически, с использованием наборов "ID-Vit" ("Immundiagnostik AG", Германия).

Экспериментальные данные обрабатывали с помо­щью статистических пакетов SPSS Statistics для Windows (версия 20.0). Результаты представляли в виде среднего и стандартной ошибки среднего (М±m), процентилей. Для оценки статистической связи между показателями использовали регрессионный анализ и коэффициенты ранговой корреляции Спирмена (ρ). Статистическую значимость различий непрерывных величин рассчи­тывали с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для независимых переменных, различий между процентными долями двух выборок - по крите­рию Фишера. Различия между анализируемыми показа­телями считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Как видно из данных табл. 1, группы беременных, до­полнительно принимавших и не принимавших ВМК, не имели статически значимых отличий по возрасту, сроку беременности, индексу массы тела (ИМТ) и доле лиц с нормальной и избыточной массой тала, а также с ожи­рением до беременности. Большинство (74,5%) обследо­ванных до беременности имели нормальную массу тела. При этом среди женщин, не принимавших ВМК, доля лиц, куривших до беременности, была выше на 61% (р<0,05), а относительное количество женщин, имеющих высшее образование, напротив, ниже на 25% (р<0,05). В целом это может свидетельствовать о том, что женщи­ны, принимающие ВМК, более привержены принципам здорового образа жизни и здорового питания.

Согласно данным табл. 2, наиболее выраженным у беременных был недостаток витамина D. Концентрация в сыворотке крови транспортной формы витамина D -25(ОН)D - более чем у половины (61,8%) обследован­ных не достигала нижней границы нормы (30 нг/мл [20, 21]), у 26,5% женщин этот показатель соответство­вал дефициту (<20 нг/мл), у 2,0% - глубокому дефициту (<10 нг/мл). У женщин, принимавших ВМК, среднее и медиана концентрации витамина D были досто­верно выше на 27-29%, чем у не принимавших ВМК, а частота выявления лиц со сниженным содержанием в сыворотке крови 25(ОН)D и дефицитом была, напротив, меньше <0,05) на 30 и 72% соответственно. Глубокий дефицит витамина D выявлен только у 2 беременных, не принимавших витамины. Высокая частота выявления сниженной концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови беременных, по всей видимости, объясняется не только сезонными колебаниями этого витамина (обследование проводили в зимне-весенний период с минимальной длительностью светового дня), но и недостаточным потреблением основного пищевого источника этого витами­на - морской рыбы жирных сортов, потребление которой является фактором, определяющим обеспеченность ви­тамином D в наших географических широтах [22-24].

Недостаток рибофлавина был выявлен примерно у половины всех обследованных. Как и в случае с вита­мином D, у лиц, принимавших ВМК, среднее и медиана концентрации рибофлавина в сыворотке крови были достоверно выше в 1,7-1,8 раз, причем у большинства содержание витамина В2 находилось в пределах нормы, тогда как у женщин, не принимавших ВМК, напротив, дефицит выявлялся в 2,2 раза чаще (см. табл. 2).

Все беременные были удовлетворительно обеспечены витамином В6, фолиевой кислотой, а также витаминами А и Е: доля лиц, у которых выявлен сниженный уровень этих витаминов в сыворотке крови, была незначительна и составила 6-8% (см. табл. 2). Превышение верхней границы нормы витамина Е в крови примерно у четвер­ти обследованных могло свидетельствовать о развитии характерной для беременных гиперлипидемии, которая сопровождается повышением уровня липопротеидов, участвующих в транспорте токоферолов [25, 26]. Со­держание ретинола и витамина В6 в сыворотке крови принимавших ВМК женщин было достоверно выше на 15 и 79% соответственно, а недостаток этих витаминов практически не обнаруживался. У беременных, принимавших ВМК, наблюдалась тенденция (p<0,10) к повышению уровня фолиевой кислоты. Несмотря на то что все женщины были адекватно обеспечены витаминами В12 и С, концентрация этих витаминов в сыворотке крови у принимавших ВМК обследован­ных была достоверно выше на 9 и 21 % соответственно.

В то же время у 12,7% обследованных, не принимавших ВМК, уровень аскорбиновой кислоты в сыворотке крови был ниже оптимального (0,7 мг/дл) [27], тогда как у бере­менных, рацион которых включал ВМК, этот показатель был достоверно ниже, составив лишь 2,6%.

При хорошей обеспеченности витаминами-антиоксидантами Е и С уровень β-каротина в сыворотке крови каждой 3-й женщины был снижен относительно нормы (см. табл. 2), что отражает недостаточное потребление каротиноидов с пищей [28]. Среднее и медиана кон­центрации этого каротиноида в крови беременных, не принимавших ВМК, были статистически значимо ниже на 45-49%, а доля лиц со сниженной обеспеченностью этим микронутриентом - выше на 56% относительно соответствующих показателей у женщин, принимавших ВМК. Включение ВМК в рацион беременных позволило снизить частоту выявления глубокого дефицита этого микронутриента (уровень в крови <10 мкг/дл) в 2 раза. У женщин, не принимавших ВМК, между концентрацией в сыворотке крови ретинола и β-каротина, обладающего максимальной провитаминной активностью, была выяв­лена положительная статистически значимая корреля­ция =0,330, р=0,008).

Частота обнаружения сочетанного недостатка двух витаминов составила 29%, трех - 21%, четырех - 10%, пяти - 5% (рис. 1). Всеми 8 изученными витаминамии β-каротином были обеспечены лишь 15,4% беремен­ных, принимавших ВМК. У женщин, не принимавших витамины на протяжении всего срока гестации, этот показатель был еще ниже - 3,2% (p<0,05).

По мере увеличения срока гестации концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови беременных, не принимав­ших ВМК, уменьшалась, оставаясь ниже нижней грани­цы нормы (рис. 2а). При этом коэффициент корреляции Спирмена свидетельствовал об умеренной обратной статистически значимой связи между этими показателя­ми (табл. 3). У женщин, принимавших ВМК, такая зако­номерность отсутствовала (см. табл. 3), а большинство из них были адекватно обеспечены этим витамином. У беременных, не принимавших ВМК, по мере увели­чения срока гестации наблюдалось снижение <0,01) концентрации витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты, причем наиболее выраженное в последнем случае. За­метная отрицательная корреляция между содержанием витамина В12 и сроком беременности отмечалась и у не принимавших ВМК женщин (см. табл. 3), при этом уро­вень цианокобаламинов оставался в границах нормы (см. табл. 2). Таким образом, у беременных, не принимавших ВМК, ухудшалась обеспеченность витаминами, участвующими в процессах кроветворения, дефицит которых выступает фактором риска прерывания бере­менности и развития эклампсии [16]. Отчасти причиной такого снижения может быть увеличение в ходе беременности объема плазмы крови [29]. Аналогичное, хотя и менее заметное снижение <0,05) содержания в сы­воротки крови отмечали для ретинола и аскорбиновой кислоты (см. табл. 3).

У женщин, не принимавших ВМК, концентрация рибо­флавина находилась вблизи нижней границы нормы, тогда как у большинства принимавших витамины -в пределах нормы на любом сроке беременности (рис. 2б).

Как видно из рис. 2в, с увеличением срока беремен­ности концентрация токоферолов в сыворотке крови беременных, независимо от приема ВМК, возрастала, причем между этими показателями выявлена статис­тически значимая (р<0,001) положительная корреляция (см. табл. 3). Полученные результаты полностью согласуются с данными о повышении содержания этого витамина в крови на поздних сроках гестации [17, 30, 31].

Выявленная взаимосвязь может отражать повышение во время беременности содержания общего холестери­на, липопротеинов высокой и низкой плотности, участ­вующих в транспорте витамина Е [25, 26, 30].

Известно, что β-каротин, так же как и токоферолы, транспортируется в составе липопротеинов [32]. В связи с этим можно было бы ожидать повышения его уровня в сыворотке крови с увеличением срока гестации, ана­логичного наблюдаемому для витамина Е. Однако такая закономерность была выявлена лишь у женщин, при­нимавших ВМК (см. табл. 3), при этом между уровнем в крови токоферолов и β-каротина существовала пря­мая корреляция =0,377, р=0,018). У большинства жен­щин, не принимавших витамины, концентрация β-каротина в сыворотке крови оставалась на сниженном относительно нормы уровне вне зависимости от срока гестации (рис. 2г). Косвенно это может свидетельство­вать о том, что недостаток ретинола восполнялся у не принимавших ВМК женщин за счет эндогенного синтеза из β-каротина, а у принимавших витамины - за счет ре­тинола, содержащегося в ВМК.

Прием ВМК предотвратил физиологическое сниже­ние уровня витаминов в сыворотке крови. При этом, если у женщин, не принимавших ВМК, между уровнем витаминов в сыворотке крови и сроком беременности наблюдается отрицательная корреляция, то у женщин, принимавших ВМК, такая связь не обнаруживается.

Заключение

Как известно, в ходе беременности объем сыворотки крови увеличивается примерно на 48%, что приводит к снижению концентрации витаминов [29]. Именно такая картина наблюдалась по большинству витами­нов. Прием ВМК позволил предотвратить такое сниже­ние. При этом, если у женщин, не принимавших ВМК, между уровнем витаминов D, С, В6, А и фолиевой кислоты в сыворотке крови и сроком беременности наблюдается отрицательная корреляция, то у женщин, принимавших ВМК, такая связь не обнаруживается (см. табл. 3).

Среди женщин, постоянно принимающих поливита­минные комплексы, дефицит витаминов выявляется реже или не обнаруживается вовсе. Прием не отдельных витаминов, а ВМК обоснован тем, что организм за­частую испытывает одновременный дефицит несколь­ких микронутриентов и существуют взаимодействия между микронутриент-зависимыми физиологическими и биохимическими процессами [16, 33]. В результате одновременное поступление витаминов более физио­логично, их сочетание более эффективно по сравнению с раздельным или изолированным назначением каждого из них [34-37]. Доказано преимущество использования ВМК по сравнению с приемом железа и фолиевой кис­лоты [36, 37]. Применение ВМК, содержащих фолиевую кислоту, значительно более эффективно для предотвра­щения дефектов нервной трубки по сравнению с более высокими дозами фолиевой кислоты [38]. Установлено, что прием ВМК приводит к значительному снижению числа новорожденных с низкой массой тела при рож­дении, снижению мертворождения или рождения детей с низким гестационным возрастом [16]. Прием ВМК в течение всей беременности, улучшая обеспеченность витаминами женщин, снижает риск врожденных дефек­тов развития у детей.

Литература

1. Dibley M.J., Jeacocke D.A. Vitamin A in pregnancy: impact on maternal and neonatal health // Food Nutr. Bull. 2001. Vol. 22, N 3. P. 267-284.

2. Асланов А.Г., Буданов П.В., Рыбин М.В. Профилактика гиповитаминозов у беременных // Вопр. гин. акуш. и перинатол. 2006. Т. 5, 2. С. 69-74.

3. Klemmensen A.K., Tabor A., Osterdal M.L. et al. Intake of vitamin C and E in pregnancy and risk of pre-eclampsia: prospective study among 57346 women // BJOG. 2009. Vol. 116, N 7. P. 964-974.

4. Тоточиа Н.Э., Бекетова Н.А., Коновалова Л.С. и др. Влияние витаминной обеспеченности на течение беременности // Вопр. детской диетологии. 2011. Т. 9, № 3. С. 43-46.

5. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Витамины в питании беременных и кормящих женщин // Вопр. гин. акуш. и перинатол. 2013. Т. 12, 3. С. 38-50.

6. Cohen J.M., Kramer M.S., Platt R.W. et al. The association between maternal antioxidant levels in mid-pregnancy and preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213, N 5. P. 695.e1-695. e13. doi: 10.1016/j.ajog.2015.07.027. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26215330

7. Toescu V., Nuttall S.L., Martin U. et al. Oxidative stress and normal pregnancy // Clin. Endocrinol. 2002. Vol. 57, N 5. P. 609-613.

8. Poston L., Igosheva N., Mistry H.D. et al. Role of oxidative stress and antioxidant supplementation in pregnancy disorders // Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 94, N 6. Suppl. P. 1980S-1985S.

9. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D // Педиатрия. 2011. Т. 90, № 6. С. 113-119.

10. Коденцова В.М. Витамины. М. : Медицинское информационное агентство, 2015. 408 с.

11. Коденцова В.М. Обеспеченность витаминами населения Рос­сии // Переработка молока. 2015. № 5. С. 47-51.

12. Ширинян Л.В., Васильева Е.Ю., Иванова М.Л. и др. Насыщенность организма витамином D при угрозе прерывания беременности // Трансляционная медицина. 2013. № 5 (22). С. 11-17.

13. Вржесинская О.А., Ильясова Н.А., Исаева В.А. и др. Сезонные различия в обеспеченности витаминами беременных женщин (г. Мценск) // Вопр. питания. 1999. Т. 68, № 5/6. С. 19-22.

14. Ахметова С.В., Терехин С.П. Витаминный статус беременных женщин, жительниц Караганды, до и после его коррекции // Вопр. питания. 2006. Т. 75, № 1. С. 40-43.

15. Коденцова В.М., Гмошинская М.В., Вржесинская О.А. Витаминно-минеральные комплексы для беременных и кормящих женщин: обоснование состава и доз // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2015. № 3. С. 73-96.

16. Бекетова Н.А., Коденцова В.М., Шилина Н.М. и др. Влияние приема витаминно-минеральных комплексов на биомаркеры антиоксидантного статуса беременных женщин // Вопр. детской диетологии. 2015. Т. 13, № 5. С. 32-37.

17. Якушина Л.М., Бекетова Н.А., Бендер Е.Д., Харитончик Л.А. Использование методов ВЭЖХ для определения витаминов в биологических жидкостях и пищевых продуктах // Вопр. питания. 1993. № 1. С. 43-48.

18. Вржесинская О.А., Коденцова В.М., Спиричев В.Б. и др. Сравнительная оценка рибофлавинового статуса организма с помощью различных биохимических методов // Вопр. питания. 1994. Т. 63, № 6. С. 9-12.

19. Коденцова В.М., Харитончик Л.А., Вржесинская О.А. и др. Уточ­нение критериев обеспеченности организма витамином С // Вопр. мед. химии. 1995. Т. 41, 1. С. 53-57.

20. Holick M.F. Vitamin D status: measurement, interpretation, and clini­cal application // Ann. Epidemiol. 2009. Vol. 19. P. 73-78.

21. WHO. Guideline: Vitamin D supplementation in pregnant women. Geneva : World Health Organization, 2012. URL: http://www.who.int/ nutrition/publications/micronutrients/guidelines/vit_d_supp_preg-nant_women/en/

22. Лайкам К.Э. Государственная система наблюдения за состоянием питания населения / Федеральная служба государственной статистики. 2014. URL: http://www.gks.ru/free_doc/new_site/ros-stat/smi/food_1-06_2.pdf

23. Коденцова В.М., Кочеткова А.А., Смирнова Е.А. и др. Состав жиро­вого компонента рациона и обеспеченность организма жирорас­творимыми витаминами // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 6. С. 4-17.

24. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Громова О.А. и др. Недостаточность витамина D у подростков: результаты круглогодичного скрининга в Москве // Педиатр. фармакология. 2015. Т. 12, № 5. С. 528-531. doi: 10.15690/pf.v12i5.1453.

25. Kayden H.J., Traber M.G. Absorption, lipoprotein transport, and regulation of plasma concentration of vitamin E in humans // J. Lipid Res. 1993. Vol. 34. P. 343-358.

26. Herrera E., Ortega H., Alvino G. et al. Relationship between plasma fatty acid profile and antioxidant vitamins during normal pregnancy //Eur. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 58. P. 1231-1238.

27. Конь И.Я., Сафронова А.И., Гмошинская М.В. и др. Костная прочность у беременных женщин города Москвы: возможное влияние алиментарных факторов и особенностей течения беременности // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 6. С. 58-65.

28. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Спиричев В.Б. Изменение обеспеченности витаминами взрослого населения Российской Федерации за период 1987-2009 гг. (к 40-летию лаборатории витаминов и минеральных веществ НИИ питания РАМН) // Вопр. питания. 2010. Т. 79, 3. С. 68-72.

29. Darnton-Hill I., Mkparu U.C. Micronutrients in pregnancy in low- and middle-income countries // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 3. P. 1744­1768.

30. Kayden H.J., Traber M.G. Absorption, lipoprotein transport, and regulation of plasma concentration of vitamin E in humans // J. Lipid Res. 1993. Vol. 34. P. 343-358.

31. Toescu V., Nuttall S.L., Martin U. et al. Oxidative stress and normal pregnancy // Clin. Endocrinol. 2002. Vol. 57, N 5. P. 609-613.

32. Shete V., Quadro L. Mammalian metabolism of β-carotene: gaps in knowl­edge // Nutrients. 2013. Vol. 5. P. 4849-4868. doi: 10.3390/nu5124849.

33. Allen L.H. Multiple micronutrients in pregnancy and lactation: An overview // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 81. P. S1206-S1212.

34. Czeizel A.E. Prevention of congenital abnormalities by periconcep-tional multivitamin supplementation. // BMJ. 1993. Vol 306, N 6893. P. 1645-1648.

35. Botto L. Do multivitamin supplements reduce the risk for congenital heart defects? Evidence and gaps // Images Paediatr. Cardiol. 2000. Vol. 2, N 4. P. 19-27.

36. Zerfu T.A., Ayele H.T. Micronutrients and pregnancy; effect of sup­plementation on pregnancy and pregnancy outcomes: a systematic review // Nutr. J. 2013. Vol. 12. P. 20. doi: 10.1186/1475-2891-12-20.

37. Haider B.A., Bhutta Z.A. Multiple-micronutrient supplementa­tion for women during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 11. CD004905. doi: 10.1002/14651858.CD004905. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26522344

38. Czeizel A.E., Dudas I., Paput L., Banhidy F. Prevention of neural-tube defects with periconceptional folic acid, methylfolate, or multivitamins? // Ann. Nutr. Metab. 2011. Vol. 58, N 4. P. 263-271. doi: 10.1159/000330776.