Ассоциация генетических полиморфизмов с неинфекционными заболеваниями у населения Арктики

РезюмеВ обзоре проанализирован вклад генетических полиморфных вариантов в развитие неинфекционных заболеваний у жителей Арктики. Известно, что арктическая зона относится к территориям, дискомфортным для проживания и трудовой деятельности человека. Экологические особенности районов Крайнего Севера способствовали адаптации коренного населения к условиям внешней среды, в частности это проявилось в особенностях питания, которые обеспечивали низкую распространенность ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистой патологии. Активное освоение арктической зоны и связанное с этим изменение образа жизни населения, в том числе характера питания, вызвало изменение распространенности и течения неинфекционных заболеваний, которые имеют свои особенности по сравнению с таковыми в этнических группах, проживающих в более южных широтах. Эти особенности, как следует из результатов целого ряда исследований, связаны в том числе с наличием генетических полиморфных вариантов, характерных для населения арктической зоны.

Ключевые слова:ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, полиморфизмы генов

Вопр. питания. 2016. № 5. С. 5-12.

Арктическая зона относится к территориям, диском­фортным для проживания и трудовой деятельности человека. Влияние климатических условий (в том числе длительное воздействие экстремально низких темпе­ратур, частый сильный ветер, осадки, годовая световая периодичность и глобальное потепление климата) на состояние здоровья и качество жизни населения этих территорий оценивается подавляющим большинством исследователей как негативное [1-5].

Экологические особенности районов Крайнего Се­вера способствовали адаптации коренного населения к условиям внешней среды, что проявилось, в частности, в особенностях питания. Известно, что для всех се­верных популяций характерен белково-липидный тип питания, который обеспечивает энергетические и плас­тические потребности организма. Исторически основу рациона коренных жителей арктической зоны состав­ляли продукты местного промысла: рыба, сало и мясо морских животных, оленина. И именно употребление белковых продуктов с полноценным сбалансированным аминокислотным и жирнокислотным составом [значи­тельное содержание полиненасыщенных жирaных кислот (ПНЖК) ω-3] обеспечило низкую распространенность сердечно-сосудистой патологии у коренных жите­лей, которые придерживались традиционного уклада жизни [6, 7].

В связи с интенсивным освоением арктических тер­риторий, наращиванием технического потенциала из­менился традиционный характер питания коренного населения, которое приблизилось к европейскому. В их рационе увеличился углеводный компонент, в боль­шей степени за счет рафинированных продуктов, сни­зилось содержание ПНЖК семейства ω-3, что наряду с распространением сидячего образа жизни и вредных привычек (курение, алкоголь, на некоторых территориях наркотические вещества) привело к увеличению бреме­ни неинфекционных (алиментарно-зависимых) заболе­ваний среди коренного населения арктической зоны.

Результаты обследования жителей канадского Край­него Севера показали, что продолжительность жизни в этом регионе на 10 лет меньше, чем в целом в Канаде, несмотря на значительное количество мероприятий по профилактике заболеваний и пропаганде здорово­го образа жизни, проводимого правительством этой страны [6, 8, 9].

Состояние здоровья представителей коренного насе­ления обусловлено не только влиянием условий прожива­ния на территории Крайнего Севера, но и генетическими факторами. Так, проживающие в Ямало-Ненецком ав­тономном округе дети, родившиеся на Крайнем Севере, больше подвержены неинфекционным факторам риска здоровью, чем дети, родившиеся в южных, климатичес­ки более благоприятных регионах [9]. В условиях Край­него Севера по сравнению с другими регионами зна­чительно выше распространенность гиповитаминоза D и алиментарно-зависимых заболеваний, таких как ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистая патология [10, 11].

Ожирение

Наличие избыточной массы тела и ожирения в ос­новном выявляется у жителей Крайнего Севера за­падного полушария [10]. Исследования, проведенные в 1997-2000 гг., выявили более высокий уровень ожи­рения у коренного населения Аляски по сравнению с другими этническими группами США (соответственно 23,9 против 18,7%) [12]. Объединенные данные более поздних исследований показали более высокую рас­пространенность ожирения у жителей Аляски (до 39,4%) по сравнению с американцами европейского происхож­дения (24,3%), за исключением говорящих на испанском языке [13, 14]. Средняя величина индекса массы тела (ИМТ) жителей Аляски составила 31,6 кг/м2 и была выше, чем у американцев европейского происхождения (29,2 кг/м2).

По данным других исследователей, распространен­ность этого заболевания среди взрослого коренного населения Аляски была еще выше и составляла 47,1% (ИМТ>30 кг/м2) [15]. При обследовании всего детско­го населения Аляски распространенность ожирения составила 24,9%, в то время как у детей коренных жителей - 42,2% [5]. Среди населения Крайнего Севера Канады также наблюдался рост распространенности ожирения [16].

В настоящее время установлено, что значительный вклад в риск развития ожирения вносит генетический фактор, в том числе и генетические полиморфные варианты. Выявлен целый ряд различий в частоте встречаемости аллелей риска ожирения у жителей Аляски по сравнению с европейскими и азиатскими популяциями (табл. 1). Наиболее значимой у населения Аляски по сравнению с европейскими и азиатскими популяциями является высокая частота встречаемости аллелей риска ожирения для таких генетических поли­морфизмов, как rs10838738 гена MTCH2, rs7498665 гена SH2B1 [17].

В то же время аллель риска ожирения (А) варианта rs9939609 гена FTO встречается среди жителей Аляс­ки значительно реже, чем в европейских популяциях, и сходна с частотой у населения в Китае и Японии [17, 18], а высокая частота встречаемости аллелей риска ожирения ряда генетических полиморфизмов (rs2815752 гена NEGRI, rs7561317 гена TMEM18, rs6265 гена BDNF) на Аляске сопоставима с аналогичными показателями в других популяциях [17].

Оценка связи 32 генетических полиморфизмов генов, участвующих в регулировании энергетичес­кого обмена (ген адипонектина ADIPOQ, ген рецеп­тора грелина GHSR, ген лептина LEP, ген рецеп­тора лептина LEPR, ген рецептора меланокортина MC4R), у американцев европейского происхождения и эскимосов Аляски выявила некоторые различия между обследуемыми популяциями. Статистически достоверная ассоциация с избыточной массой тела и ожирением была идентифицирована только для двух генетических вариантов rs35682 и rs35683 (обаполиморфизма гена ADIPOQ) у первой группы об­следуемых в отличие от жителей Аляски, у которых не выявлено ассоциаций ни с одним из изученных полиморфизмов [19].

Распространенность ожирения среди населения Ис­ландии была несколько ниже по сравнению с другими регионами арктической зоны и увеличивалась только среди мужчин (с 22,4% в 2010 г. до 24,1% в 2014 г.). В 2014 г. в Исландии ожирением страдали 20,4% женщин [20]. В то же время среди населения Ис­ландии обнаружена статистически значимая ассоци­ация полиморфного варианта rs7566605 гена INSIG2 (регулирующего синтез холестерина, фосфолипидов, триглицеридов и ненасыщенных жирных кислот) с ожи­рением [21], которая отсутствовала у жителей сканди­навских стран (Швеция, Финляндия), у американцев британского происхождения, русских, проживающих в Сибири, корейцев, детей и подростков из Китая [22-25]. Только в одном исследовании, проведенном в Японии, была выявлена достоверная ассоциация полиморфизма rs7566605 гена INSIG2 с избыточной массой тела [26].

В результате исследований механизмов адаптации человека к экстремальным климатическим условиям Севера и Арктики, проведенных РАН, было выявлено закрепление у жителей этой зоны генетических вари­антов, способствующих переработке энергии в тепло: направленный отбор кластера генов UCP2-UCP3. UCP (разобщающий белок, термогенин) - митохондриальный мембранный белок - переносчик анионов, разделяю­щий окислительное фосфорилирование от синтеза аденозинтрифосфорной кислоты, что приводит к выработке тепла. Ассоциированными фенотипами UCP2 являются ожирение, ИМТ, СД2, коронарный и каротидный атеро­склероз, дефекты нервной трубки, а UCP3 - ожирение, ИМТ, СД2, переедание [1, 27].

В недавнем исследовании, проведенном среди на­селения арктической зоны, было показано, что фенотипическое проявление генетических полиморфизмов, ассоциированных с ожирением (ИМТ, % жировой массы, окружность талии), в целом ряде популяций, в том числе и проживающих на Аляске, может быть уменьшено путем увеличения потребления продуктов, содержащих ПНЖК семейства ω-3 [17].

Метаболический синдром

Этнические группы, проживающие на территории Крайнего Севера, различаются по распространенности метаболического синдрома. По данным 2008 г., среди жителей Аляски 34,9% мужчин и 40,0% женщин стра­дали метаболическим синдромом, в то время как среди американцев европейского происхождения (за исклю­чением говорящих на испанском языке) этот показатель составил 24,8 и 22,8% соответственно [28].

В других регионах Крайнего Севера распространен­ность метаболического синдрома была, наоборот, ниже, чем у жителей более южных регионов. Так, распростра­ненность метаболического синдрома (диагностирован­ного в соответствии с Национальной образовательной программой США по уровню холестерина) среди населе­ния составила в Гренландии 14,9%, в арктической зоне Канады - 13,5%, в то же время в Китае - 19,4%, а среди американцев европейского происхождения - 29,4% [29].

Однако в последние десятилетия наблюдается увели­чение распространенности метаболического синдрома среди населения арктической зоны, в частности в Гренлан­дии. По сравнению с Данией (Копенгаген) дети из Гренлан­дии имели более высокую концентрацию глюкозы, общего холестерина, величину ИМТ и процент жировой массы. Кроме того, в Гренландии дети, проживающие в городах, имели большую величину ИМТ и процент жировой ткани, чем дети из деревень [30]. Результаты этих исследований свидетельствуют о более высоком риске развития метабо­лического синдрома и СД2 у детей Крайнего Севера.

Роль генетических полиморфизмов в развитии мета­болического синдрома имеет некоторые особенности у жителей арктической зоны. Так, была показана статистически значимая ассоциация наличия аллеля С полиморфизма rs2854116 гена APOC3 с риском разви­тия метаболического синдрома у женщин Гренландии[OR=2,39; СІ (1,44-3,98), р=0,0008]. В то же время в рамках данного исследования не выявлено досто­верной связи этого аллеля с метаболическим синдро­мом у мужчин Гренландии, жителей арктической зоны Канады, американцев европейского происхождения и в китайской популяции [29].

Вместе с тем частота встречаемости аллеля С поли­морфизма rs2854116 гена APOC3 была сходной во всех обследованных этнических группах и составляла: 41% (Гренландия), 46% (Канада), 41% (американцы европейс­кого происхождения) и 44% (Китай). Следует также отме­тить увеличение концентрации триглицеридов в сыворот­ке крови у носителей аллеля С как в гетерозиготном, так и в гомозиготном состоянии во всех этнических группах, за исключением американцев европейского происхож­дения. Статистически значимое снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) наблюдалось у носителей аллеля С (женщины Гренлан­дии и Канады, мужчины из Китая). Изучение варианта rs7566605 гена INSIG2 в рамках этих же исследований не выявило значимой связи аллеля С с метаболическим синдромом у населения арктической зоны, у американ­цев европейского происхождения и жителей Китая [29].

Изучение связи полиморфизма rs9939609 гена FTO, ассоциированного с ожирением [2], с риском развития метаболического синдрома у жителей Гренландии, Южной Азии и Китая выявило статистически значимую ассоци­ацию аллеля А с метаболическим синдромом (диагнос­тированным в соответствии с Национальной образова­тельной программой США по уровню холестерина) только в группе из Гренландии: OR=1,44; СІ (1,02-2,04), р=0,037 [31].

Сахарный диабет 2 типа

Известно, что для эскимосов Аляски исторически ха­рактерна низкая распространенность СД2 [32]. Объединенные данные исследований 2006 г. показали, что на Аляске этим заболеванием страдали 12,4% населения, в то время как среди американцев европейского про­исхождения (за исключением говорящих на испанском языке) - 15,1%. В более поздних исследованиях показа­но, что распространенность СД2 среди жителей Аляски увеличилась до 17,5% [13, 14].

В то же время, по данным других исследователей, для эскимосов Гренландии характерна значительная рас­пространенность СД обеих форм (на 40% выше средне­го мирового уровня) [33].

Полногеномные исследования 1144 человек, прожи­вающих на Аляске, показали, что вклад генетических полиморфизмов в развитие СД2 имеет ряд особенностей по сравнению с популяциями вне арктической зоны (табл. 2).

Среди изученных 14 генетических полиморфных ва­риантов, для которых связь с СД2 была ранее показана для целого ряда популяций, статистически достоверная ассоциация с этим заболеванием выявлена у жителей Аляски только для двух полиморфизмов - rs7754840 гена CBKAL1 и rs5015480 гена HHEX.

Кроме того, носительство аллеля С полиморфизма rs7754840 гена CDKAL1 было статистически достоверно связано с уровнем гликированного гемоглобина, а ал­лель С полиморфизма rs5015480 гена HHEX - с уровнем гликированного гемоглобина и инсулинорезистентностью [32].

В Российской Федерации наиболее изучен вклад генетических полиморфизмов в риск развития и прогрессирования диабетической ретинопатии (кото­рая является одним из основных осложнений СД2) среди населения Республики Саха (Якутия). Из­вестно, что в последние годы наблюдается интенсив­ный рост распространенности этой патологии среди коренного населения, преимущественно в сельских районах.

При изучении целого ряда генетических полимор­физмов (rs266729, rs2241766, rs1501299, rs17366743) гена адипонектина (ADIPOQ) была установлена статистически достоверная связь генотипа СС полиморфного варианта rs17366743 с риском развития диабетической ретинопатии (OR=14,68, p=0,04), частота этого геноти­па у женщин Якутии составляла 16,1%. Установлено также, что у женщин из Якутии, страдающих СД2, носительство генотипа ТТ полиморфизма rs2241799 гена ADIPOQ увеличивает риск развития и прогрессирования диабетической ретинопатии [34].

Исследование двух полиморфных вариантов (rs1801282 и rs3856806) гена гамма-рецептора, активи­руемого пролифератором пероксисом, РРАRG, выявило связь генотипа СС полиморфного варианта rs1801282 с риском развития диабетической ретинопатии: OR=2,56; CI (1,03-6,36), р=0,04. При анализе ассоциа­ций полиморфных вариантов rs659366, rs660339 гена разобщающего белка UCP2 было установлено наличие достоверной ассоциации носительства аллеля А варианта rs659366 с риском развития диабетической рети­нопатии у мужчин, проживающих в Якутии: OR=2,52; СІ (1,01-6,27), р=0,04 [35].

В более поздних работах при изучении 4 генети­ческих вариантов (rs1800629, rs1799964, rs1799724, rs4645836) гена фактора некроза опухоли-α у жителей Якутии было показано наличие статистически досто­верной ассоциации аллеля Т полиморфного варианта rs1799964 с риском развития диабетической ретинопатии [36].

Сердечно-сосудистые заболевания

В исследованиях, проведенных в конце прошлого века, было показано, что жители Крайнего Севера имеют низ­кий уровень распространенности сердечно-сосудистых заболеваний. Так, было установлено, что среди корен­ных эскимосов, проживающих в Гренландии, распро­страненность этих заболеваний значительно ниже, чем у эскимосов, проживающих в Дании, и у европейского населения [37]. Кроме того, у коренных жителей Грен­ландии и Аляски смертность от инфаркта миокарда в 80-90-е годы ХХ в. была ниже, чем у некоренного населения этих территорий [4]. Специалисты связывали это со значительным потреблением коренным населени­ем морепродуктов [37].

Однако в последние десятилетия жители арк­тической зоны в связи с изменением образа жизни, и особенно характера питания, стали уязвимы для сердечно-сосудистых заболеваний [4, 38]. В структу­ре факторов сердечно-сосудистого риска в организо­ванной популяции жителей Крайнего Севера трудос­пособного возраста превалирует низкая физическая активность (82,5%), ассоциированная с возрастом дислипидемия (70,4%), недостаточное потребление овощей и фруктов (62,9%) и высокий уровень стресса (48,7%), а также нарушения макронутриентного состава суточ­ного рациона (избыточная энергетическая ценность, увеличение доли жиров более 35% по калорийности и моносахаридов) [6].

Кроме традиционных факторов коронарного риска для коренных жителей Крайнего Севера ха­рактерно наличие высокого уровня холестерина по сравнению с некоренными жителями этих регионов [29-42].

В последние годы установлено, что свой вклад в генетическую обусловленность гиперхолестеринемии вносит генетический полиморфизм p.G116S гена LDLR, который имеет уникальное значение для увели­чения уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) для популяций, проживающих в разных регионах Крайнего Севера (табл. 3) [43].

Частота встречаемости аллеля риска (А) этого гена составляет 10-15%. Ассоциация аллеля А с увели­чением уровня холестерина статистически досто­верна: OR=3,02; CI (2,34-3,90), р=1,7х10-17. В связи с этим генетический вариант p.G116S (ген LDLR) можно рассматривать как генетический маркер, который имеет уникальное значение для увеличения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП для попу­ляций, проживающих в разных регионах Крайнего Севера.

Таким образом, активное освоение арктической зоны и связанное с этим изменение образа жизни населения, в том числе и характера питания, вызвало изменение распространенности и течения алиментарно-зависи­мых заболеваний, которое имеет свои особенности по сравнению с этническими группами, проживающими в более южных широтах. Эти особенности, как следует из результатов целого ряда исследований, связаны в том числе и с генетическими особенностями населе­ния арктической зоны.

Литература

1. Афтанас Л.И., Воевода М.И., Пузырев В.П. Арктическая медици­на: вызовы XXI века // Научно-технические проблемы освоения Арктики / РАН. М. : Наука, 2014. 117 с.

2. Ikaheimo T.M., Hassi J. Frostbites in circumpolar areas // Global Health Action. 2011. Vol. 4. Article ID 8456. doi: 10.3402/gha. v4i0.8456.

3. Revich B.A., Shaposhnikov D.A. Extreme temperature episodes and mortality in Yakutsk, East Siberia // Rural Remote Health. 2010. Vol. 10. P. 1-8.

4. Young T.K., Makinen T.M. The health of Arctic populations: does cold matter? // Am. J. Hum. Biol. 2010. Vol. 22. P. 129-133.

5. Wojcicki J.M., Young M.B., Perham-Hester K.A. et al. Risk factors for obesity at age 3 in Alaskan children, including the role of beverage consumption: Results from Alaska PRAMS 2005-2006 and Its Three-Year Follow-Up Survey, CUBS, 2008-2009 // PLoS One. 2015. Vol. 20, N 3. P. 1-17.

6. Tchernyak A.Y., Petrov I.M., Sholomov I.F. Metabolic disorders correction in patients with metabolic syndrome and hypertension living in condition of the North // J. Hypertens. 2012. Vol. 30, e-suppl. A. P. 311-312.

7. Young T.K., Moffatt M.E., O'Neil J.D. Cardiovascular diseases in a Canadian Arctic population // Am. J. Public Health. 1993. Vol. 83. P. 881-887.

8. Mitton C., Dionne F., Masucci L., Wong S. et al. Innovations in health service organization and delivery in northern rural and remote regions: a review of the literature // Int. J. Circumpolar Health. 2011. Vol. 70, N 5. P. 460-472.

9. Tokarev S.A., Buganov A.A. Evaluation and prognosis of non-infectious risk in children in dependence on age and period of living in the Far North // Alaska Med. 2007. Vol. 49, N 2. P. 142­-144.

10. Alaska Obesity Facts Report 2014. Alaska, Governor Department of Health and Social Services. Publication Date: May 2014.

11. Sharma S., Barr A.B., Macdonald H.M. et al. Vitamin D deficiency and disease risk among aboriginal Arctic population // Nutr. Rev. 2011. Vol. 69, N 8. P. 468-478.

12. Doshi S.R., Jiles R. Health behaviors among American Indian/Alaska Native women // J. Womens Health (Larchmt). 2006. Vol. 15, N 8. P. 919-927.

13. Barnes P.M., Adams P.F., Powell-Griner E. Health characteristics of the American Indian or Alaska Native adult population: United States, 2004-2008 // Natl Health Stat. Rep. 2010. Vol. 394. P. 1-22.

14. Hutchinson R.N., Shin S. Systematic review of health disparities for cardiovascular diseases and associated factors among American Indian and Alaska Native populations // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 1. Article ID e80973.

15. Slattery М1., Ferucci E.D., Murtaugh M.A. et al. Associations among body mass index, waist circumference, and health indicators in American Indian and Alaska Native adults // Am. J. Health Promot. 2010. Vol. 24, N 4. P. 246-254.

16. Kellett S., Poirier P., Dewailly E. et al. Is severe obesity a cardiovascular health concern in the Inuit population? // Am. J. Hum. Biol. 2012. Vol. 24. P. 441-445.

17. Lemas D.J., Klimentidis Y.C., Wiener H.C. et al. Obesity polymorphisms identified in genome-wide association studies interact with n-3 polyunsaturated fatty acid intake and modify the genetic association with adiposity phenotypes in Yup'ik people // Genes Nutr. 2013. Vol. 8. P. 495-505.

18. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Пескова Е.В. и др. Изучение региональных особенностей полиморфизма rs9939609 гена FTO и Trp64Arg гена ADRB3 у населения Россий­ской Федерации // Вопр. питания. 2014. 2. С. 35-41.

19. Chung W.K., Patki A., Matsuoka N., Boyer B.B. et al. Analysis of 30 Genes (355 SNPS) Related to Energy Homeostasis for Association with Adiposity in European-American and Yup'ik Eskimo Popula-tions // Hum. Hered. 2009. Vol. 67. P. 193-205.

20. World Bank Gender Statistic, October, 2015. URL: http://knoema.ru/WBGS2015Oct/world-bank-gender-statistics-october-2015

21. Lyon H.N., Emilsson V., Hinney A. et al. The association of a SNP upstream of INSIG2 with body mass index is reproduced in several but not all cohorts // PLoS Genet. 2007. Vol. 3, N 4. P. 627­-623.

22. Hall D.H., Rahman T., Avery P.J. et al. INSIG-2 promoter polymorphism and obesity related phenotypes: association study in 1428 members of 248 families // BMC Med. Genet. 2006. Vol. 7. P. 83-88.

23. Cha S., Koo I., Choi S. et al Association analyses of the INSIG2 polymorphism in the obesity and cholesterol levels of Korean populations // BMC Med. Genet. 2009. Vol. 10. P. 96.

24. Кудрявцева Е.А., Воронина Е.Н., Лифшиц Г.И. Отсутствие влия­ния полиморфных локусов генов INSIG2, FTO, GNB3 на степень выраженности ожирения у больных метаболическим синдро­мом // Вестн. НГУ. Сер.: Биология, клиническая медицина. 2010. Т. 8, № 3. С. 32-39.

25. Wang H.J., Zhang H., Zhang S.W. et al. Association of the common genetic variant upstream of INSIG2 gene with obesity related phenotypes in Chinese children and adolescents // Biomed. Environ. Sci. 2008. Vol. 21, N 6. P. 528-536.

26. Hotta K., Nakamura M., Nakata Y. et al INSIG2 gene rs7566605 polymorphism is associated with severe obesity in Japanese //J. Hum. Genet. 2008. Vol. 53, N 9. P. 857-862.

27. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Пескова Е.В. и др. Изучение ассоциации полиморфизма rs659366 гена UCP2 c ожирением и сахарным диабетом типа 2 у жителей Московс­кого региона // Вопр. питания. 2015. № 1. С. 44-49.

28. Schumacher C., Ferucci E.D., Lanier A.P. et al. Metabolic syndrome: prevalence among American Indian and Alaska native people living in the southwestern United States and in Alaska // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2008. Vol. 6. P. 267-273.

29. Pollex R.L., Ban M.R., Young T.K. et al. Association between the -455T>C promoter polymorphism of the APOC3 gene and the metabolic syndrome in a multi-ethnic sample // BMC Med. Genet. 2007. Vol. 8. P. 1-7.

30. Munch-Andersen T., Sorensen K., Andersen L.B. et al. Adverse metabolic risk profiles in Greenlandic Inuit children compared to Danish children // Obesity. 2013. Vol. 21. P. 1226-1231.

31. Al-Attar S.A., Pollex R.L., Ban M.R. et al Association between the FTO rs9939609 polymorphism and the metabolic syndrome in a non-Caucasian multi-ethnic sample // Cardiovasc. Diabetol. 2008. Vol. 7. N 5. P. 1-6.

32. Klimentidis Y.C., Lemas D.J., Wiener H.H. et al. CDKAL1 and HHEX are associated with type-2 diabetes-related traits among Yup'ik people // J. Diabetes. 2014. Vol. 6, N 3. P. 251-259.

33. Smith H.S., Bjerregaard P., Chan H.M. et al. Research with Arctic people: unique research opportunities in heart, lung, blood and sleep disorders // Int. J. Circumpolar Health. 2006. Vol. 65, N 1. P. 79-90.

34. Алексеева Л.Л., Гольдфарб Л.Г., Самбугин Х., Игнатьев П.М. и др. Анализ ассоциации полиморфного варианта гена адипо-нектина (ADIPOQ) с риском развития диабетической ретино­патии у якуток, больных сахарным диабетом типа 2 // Вестн. СВФУ. 2011. Т. 8, № 3. С. 27-30.

35. Игнатьев П.М., Алексеева Л.Л., Яковлева М.Н. и др. Клинико-генетические исследования сахарного диабета 2 типа в Якутии // Материалы 13-го Международного конгресса по приполярной медицине в рамках Международного Полярного Года. Новоси­бирск, 2006. С. 254.

36. Явловская Л.Л. Анализ ассоциаций с диабетической ретинопа­тией полиморфных вариантов гена фактора некроза опухоли у якутов // Материалы IV конгресса с международным учас­тием "Экология и здоровье человека на Севере". Якутск, 2013. С. 734-738.

37. Jolly S.E., Howard B.V., Umans J.G. Cardiovascular disease among Alaska Native peoples // Curr. Cardiovasc. Risk Rep. 2013. Vol. 7, N 6. P. 1-10.

38. Jernigan V.B., Duran B., Ahn D. et al. Changing patterns in health behaviors and risk factors related to cardiovascular disease among American Indians and Alaska Natives // Am. J. Public Health. 2010. Vol. 100. P. 677-683.

39. Bjerregaard P., Mulvad G., Pedersen H.S. Cardiovascular risk factors in Inuit of Greenland // Int. J. Epidemiol. 1997. Vol. 26. P. 1182-1190.

40. Bjerregaard P., Jorgensen M.E. Prevalence of obesity among Inuit in Greenland and temporal trend by social position // Am. J. Hum. Biol. 2013. Vol. 25, N 3. P. 335-340.

41. Bjerregaard P., Jorgensen M.E., Borch-Johnsen K. Serum lipids of Greenland Inuit in relation to Inuit genetic heritage, westerni­sation and migration // Atherosclerosis. 2004. Vol. 174. P. 391­-398.

42. Howard B.V., Comuzzie A., Devereux R.B. et al. Cardiovascular disease prevalence and its relation to risk factors in Alaska Eskimos // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2010. Vol. 20. P. 350-358.

43. Dube J. B, Wang J., Cao H. et al. The common LDLR p.G116S variant has a large effect on plasma LDL cholesterol in circumpolar Inuit populations // Circ. Cardiovasc. Genet. 2015. Vol. 8, N 1. P. 100-105.