Классическая фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение преобразования незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин. До настоящего времени основным методом лечения данной патологий остается гипофенилаланиновая диета.
Главная цель диетотерапии - обеспечение оптимального физического, психического и умственного развития ребенка с ФКУ за счет поддержания допустимого уровня фенилаланина в крови [1, 2, 15]. Ограничение фенилаланина приводит к тому, что лечебный рацион пациентов с классической ФКУ содержит за счет натуральных продуктов в среднем не более 25% белка (от 4,5 до 10 г в сут) [14], что при длительной диетотерапии может оказывать негативное влияние на рост и физическое развитие больного ФКУ ребенка [11].
В исследованиях M. Huemer и соавт. [9] показана прямая зависимость между активной клеточной массой тела (fat free mass) и потреблением натурального белка, однако значимых различий в показателях роста и состава тела при рождении и за период исследования у пациентов с ФКУ по сравнению со здоровыми детьми выявлено не было.
В соответствии с основными принципами организации диетотерапии при ФКУ у детей, дефицит натурального белка в рационе должен компенсироваться специализированными продуктами, для того чтобы обеспечить больного пластическим материалом и эссенциальными микронутриентами, необходимыми для его роста и развития.
Первые специализированные формулы, которые использовались для диетотерапии ФКУ в 1980-1890-е гг., представляли собой гидролизаты белка с ограниченным содержанием фенилаланина. Современные специализированные продукты лечебного питания созданы на основе смеси синтетических L-аминокислот, полностью лишены фенилаланина, обогащены известными на сегодняшний день эсенциальными макро- и микронутриентами [4].
По мнению S.S. Gropper и соавт. (1993), потребности больных ФКУ в белке должны быть увеличены, если большая его часть в рационе представлена смесью аминокислот, так как повышенная скорость абсорбции аминокислот может привести к снижению их усвоения и использования для синтеза белка в организме [10]. Другие авторы указывают, что повышенное потребление белка в грудном и раннем возрасте может способствовать развитию у детей избыточной массы тела в более старшем возрасте [11].
L.C. Burrage и соавт. (2012) отмечают тенденцию к развитию повышенной массы тела и ожирения у американских пациентов с ФКУ [8], что, как предполагается, может быть следствием использования разнообразных низкобелковых продуктов на основе крахмалов, в том числе низкобелковых аналогов fast food (чипсов, низкобелковых сосисок, лазаньи и других блюд).
В нашей стране до недавнего времени имелись лишь отдельные категории низкобелковых продуктов: макаронные изделия, крупа саго, полуфабрикаты для выпечки, несколько видов кондитерских изделий на основе крахмала. В последние годы российским пациентам также стал доступен широкий ассортимент низкобелковых продуктов зарубежного производства.
Совершенствование диетологических методов терапии направлено на оптимизацию пищевой ценности лечебного рациона, улучшение состава и вкуса смесей без фенилаланина, создание новых специализированных продуктов для больных ФКУ разного возраста с учетом длительного (diet for life) лечения. Оценка физического развития как одного из важных показателей нутритивного статуса позволяет судить о соответствии лечебного рациона возрастным потребностям организма человека [3], она особенно актуальна для мониторинга состояния пациентов с хроническими метаболическими заболеваниями.
Цель исследования - оценка физического развития пациентов с классической ФКУ при рождении на фоне использования специализированных продуктов без фенилаланина, дифференцированных и не дифференцированных по составу к возрастным потребностям больных детей, а также в зависимости от срока начала диетотерапии.
Материал и методы
Ретроспективный анализ физического развития был проведен у 257 детей с классической формой ФКУ, из них 129 пациентов мужского пола и 128 - женского. Больные находились под наблюдением в отделении психоневрологии и психосоматической патологии, отделении питания здорового и больного ребенка и Консультативно-диагностическом центре ФГБНУ "Научный центр здоровья детей" (до 1999 г. - НИИ педиатрии АМН СССР) с 1980 по 2012 г.
В статистическую обработку были включены данные детей в возрастном интервале от рождения до 3 лет, полученные из амбулаторных карт и стационарных историй болезни. У всех детей был проведен анализ анамнестических данных.
Для оценки физического развития все пациенты были распределены на 2 группы: 1-я группа - 101 ребенок 1980-1993 гг. рождения и 2-я группа - 156 детей 1995-2012 гг. рождения. В каждой группе были дети с поздно установленным диагнозом (после 3-месячного возраста) - соответственно 53 и 15 больных с ФКУ. Пациенты с поздним началом диетотерапии [12] имели клинические проявления болезни, выражавшиеся в задержке психомоторного развития, психоэмоциональных нарушениях, появлении малых судорожных приступов (48% в 1-й группе и 33,3% во 2-й группе).
У большинства больных, 189 (73,5%) из общей группы детей, заболевание было диагностировано в течение первого месяца жизни путем неонатального скрининга, у 68 (26,5%) пациентов - в результате клинико-лабораторного обследования, проведенного в связи с отставанием в психомоторном развитии и появлением неврологической симптоматики различной степени выраженности.
Анализ организации лечебного питания больных показал, что все дети после установления диагноза ФКУ сразу начали получать гипофенилаланиновую диету.
Выявлено, что 101 больной 1980-1993 гг. рождения (1-я группа) получал применявшиеся в те годы неадаптированные смеси, созданные на основе гидролизатов белка с ограниченным содержанием фенилаланина, с высокой долей белкового эквивалента (более 40 г на 100 г сухого продукта).
В данных продуктах полностью отсутствовали жиры и углеводы, для устранения дефицита которых в готовую к употреблению смесь вводили кристаллический сахар, кукурузный крахмал и растительное масло. Указанные смеси не включали ряд эссенциальных микронутриентов, таких, как таурин, инозит, карнитин, селен, кроме того, в них отмечалась разбалансированность витаминно-минерального состава.
В питании 156 детей 1995-2012 гг. рождения (2-я группа) использовались современные специализированные смеси на основе аминокислот без фенилаланина, дифференцированные в возрастном аспекте по содержанию макро- и микронутриентов (табл. 1).
&hide_Cookie=yes)
Расчет белкового компонента лечебного рациона детям грудного и раннего возраста 1-й группы проводили в соответствии с существовавшими на тот период времени нормами физиологических возрастных потребностей (3,5-4 г на 1 кг массы тела в сутки для детей первого года жизни и до 53 г/сут для больных от 1 до 3 лет) [6] и с учетом состава неадаптированных специализированных продуктов. При этом количество натурального белка в рационе составляло 3,5-6,1 г/сут, фенилаланина - соответственно 175-305 мг/сут.
Детям 2-й группы организацию элиминационной диеты проводили в соответствии с современными нормами физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах [5, 6]: квота общего белка рациона назначалась из расчета от 2,2 до 2,9 г/кг массы тела в сутки (для больных первого года жизни), для пациентов старше 1 года - от 36 до 50 г в сутки, при этом допускались колебания суточной квоты белка ±15% от рекомендуемой, натуральный белок все дети получали независимо от возраста в количестве 3,7-6,3 г/сут, фенилаланина - 185-315 мг/сут.
Анализ физического развития проводили с помощью модуля оценки состояния питания (NS) программы "WHO Anthroplus 2009" [17] путем 3-кратной оценки показателей Z-score массы тела к возрасту, роста к возрасту и индекса массы тела (ИМТ) к возрасту при рождении, перед началом диетического лечения и на фоне приема специализированных продуктов (в течение не менее 6 мес).
Согласно стандартам "WHO Anthroplus 2009", средневозрастными показателями Z-score массы тела и роста считаются показатели в пределах ±2SD (стандартное отклонение), для Z-score ИМТ - от -2SD до +1SD. Параметры, выходящие за указанные пределы в сторону как повышения, так и снижения, расцениваются как отклонения от нормы.
Для определения разницы долей использовали непараметрический тест статистической значимости (критерий Фишера точный двусторонний).
Обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 ("StatSoft Inc.", США). Статистически значимыми считались эффекты на уровне p<0,05.
Результаты
Анализ анамнестических данных показал, что у 65 (25,3%) больных, из них у 39 (38,6%) 1-й группы и у 26 (16,7%) 2-й группы, отмечалась отягощенная наследственность по различным заболеваниям (сибсы с ФКУ, недифференцированная олигофрения, хронический алкоголизм, онкологические заболевания, патология сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет 2 типа, поллиноз, бронхиальная астма, болезнь Жильбера и др.).
Установлено, что от первой беременности родилось 120 из 257 детей, включенных в исследование (табл. 2). Осложненное течение беременности наблюдалось в 97 (37,7%) случаях, из них наиболее частыми (83,5%) были ранние и поздние гестозы беременных, преимущественно легкой, реже средней степени тяжести, угроза прерывания беременности, требующая госпитализации, имела место в 11% случаев. Все дети родились в результате своевременных родов (больные с ФКУ, появившиеся на свет от преждевременных родов, в исследование включены не были).
&hide_Cookie=yes)
11,3% родов были оперативными. Оценка характера вскармливания в периоде новорожденности до установления диагноза ФКУ показала, что более половины детей находились на грудном вскармливании, треть - на смешанном, а 8,9% - на искусственном вскармливании (см. табл. 2).
При рождении абсолютные величины массы и длины тела у большинства больных ФКУ соответствовали средневозрастным показателям здоровых доношенных новорожденных и составляли в 1-й группе 3430±470 г и 51,2±1,82 см, во 2-й группе - соответственно 3550±350 г и 52,4±2,02 см.
Распределение показателей Z-score массы тела, роста и ИМТ при рождении представлены в табл. 3.
&hide_Cookie=yes)
Из приведенной таблицы видно, что при рождении средневозрастные показатели массы тела имели все пациенты. Z-score роста соответствовал норме у 82,0% пациентов 1-й группы и 77,0% больных 2-й группы (р=0,367), у остальных детей отмечались высокие показатели роста (р=0,367).
ИМТ был в пределах возрастной нормы у подавляющего большинства больных (96,0% и 94,0% соответственно, р=0,514), избыточная масса тела отмечалась у 4,0% и 6,0% пациентов I и II групп (р=0,514).
До назначения диетотерапии антропометрические показатели больных были проанализированы с учетом сроков установления диагноза и начала диетотерапии. Было отмечено, что у больных ФКУ с поздно выявленным заболеванием:
- Z-score массы тела к возрасту был в пределах нормы у 51 (96,2%) больного 1-й группы и у всех (n=15) пациентов 2-й группы (р=0,071);
- Z-score роста к возрасту у 51 (96,2%) пациента 1-й группы был в пределах нормы (р=0,071), снижен у 1 (1,9%) ребенка (р=0,259), повышен у 1 (1,9%) (р=0,259), у всех детей 2-й группы этот показатель был в пределах средневозрастных величин;
- Z-score ИМТ к возрасту у 87,0% детей 1-й группы и у 80,0% больных 2-й группы соответствовал норме (р=0,241), был снижен соответственно у одного ребенка из каждой группы (соответственно 1,9% и 6,7%) (р=0,112), избыточная масса тела выявлена у 5 (9,4%) и 2 (13,3%) больных (р=0,377), ожирение - у 1 (1,9%) ребенка 1-й группы (р=0,259).
При своевременно поставленном диагнозе ФКУ отмечено, что:
- Z-score массы тела к возрасту соответствовал норме у 47 (97,9%) детей в 1-й группе и у 138 (97,9%) больных во 2-й группе (р=0,689), у остальных пациентов обеих групп данный показатель был снижен (р=0,689);
- Z-score роста к возрасту был в пределах средневозрастных величин у 41 больного (85,4%) 1-й группы и 126 детей (89,4%) 2-й группы (р=0,395), у остальных - соответственно 7 (14,6%) и 15 (10,6%) детей - выше нормы (р=0,395);
- Z-score ИМТ к возрасту у 40 (83,3%) детей 1-й группы и у 124 (87,9%) больных 2-й группы соответствовал возрастной норме (р=0,305); избыточная масса тела имела место у 7 (14,6%) и 11 (7,8%) больных (р=0,165), ожирение - соответственно у 1 (2,1%) и у 2 (1,4%) детей (р=0,508), снижение данного показателя отмечено только у 4 (2,8%) детей 2-й группы (р=0,135).
Таким образом, до назначения патогенетической диетотерапии статистически значимых различий в показателях физического развития у больных 1-й и 2-й групп не выявлено.
Антропометрические показатели на фоне диетотерапии сравнивали между группами детей, получавших различные по химическому составу специализированные продукты, а также в зависимости от срока начала лечения (табл. 4).
&hide_Cookie=yes)
У больных ФКУ при позднем начале лечения установлено, что:
- Z-score массы тела к возрасту был в пределах возрастной нормы у 86,8% детей 1-й группы и у 66,7% детей 2-й группы (р=0,045), ниже
-2SD - у 13,2% обследованных обеих групп (р=0,583), выше средневозрастных величин - у 20,0% детей 2-й группы (р=0,000);
- Z-score роста к возрасту был в пределах нормы у 84,9% больных 1-й группы и у всех детей 2-й группы (р=0,000), снижен только у 15,1% пациентов 1-й группы (р=0,000);
- Z-score ИМТ к возрасту у 66,0% детей 1-й группы и у 80,0% больных 2-й группы соответствовал возрастной норме (р=0,191), данный показатель был ниже -2SD соответственно у 17,0% и 6,7% (р=0,073), избыточная масса тела выявлена у 7,5% и 13,3% больных (р=0,047), ожирение - у 9,4% больных 1-й группы (р=0,038) (см. табл. 4). При своевременном начале лечения выявлено, что:
- Z-score массы тела к возрасту был в пределах нормы у 91,7% детей 1-й группы и у 97,9% больных 2-й группы (р=0,074), ниже средневозрастных величин - соответственно у 8,3% и 2,1% (р=0,074);
- Z-score роста к возрасту в пределах возрастных показателей отмечался у 87,5% больных 1-й группы и у большинства (99,3%) пациентов 2-й группы (р=0,004), выше нормы - соответственно у 6,3% и 0,7% (р=0,077), ниже - только у 6,3% детей 1-й группы (р=0,021);
- Z-score ИМТ к возрасту соответствовал норме у 77,1% детей 1-й группы и у 97,2% больных 2-й группы (р=0,000), был снижен у 8,3% больных 1-й группы (р=0,006), избыточная масса тела имела место у 10,4% пациентов 1-й группы и 2,8% детей 2-й группы (р=0,069), ожирение - у 4,2% больных 1-й группы (р=0,071) (см. табл. 4).
Таким образом, оценка физического развития детей 1-й группы, получавших несбалансированные по химическому составу специализированные продукты на основе гидролизатов белка с ограниченным содержанием фенилаланина, установила статистически значимые отклонения от средневозрастных значений показателей по сравнению со 2-й группой в виде снижения Z-score массы тела у 10,9% детей (р=0,048), отклонения Z-score роста у 13,9% детей, из них у 10,9% этот показатель был ниже -2SD (р=0,001), что может расцениваться как признак хронической недостаточности питания.
У 12,9% детей наблюдалось снижение Z-score ИМТ более -2SD (р=0,003), 8,9% имели избыточную массу тела (р=0,168), а у 6,9% детей - ожирение (р=0,011) (см. табл. 4).
У большинства (94,9%) больных 2-й группы Z-score массы тела соответствовал средневозрастным значениям (р=0,146), превышал их у 1,9% детей (р=0,259), был ниже у 3,2% (р=0,048).
У 99,4% детей Z-score роста находился в пределах нормальных величин, что указывает на отсутствие хронической недостаточности питания, у одного ребенка Z-score роста был выше +2SD. Z-score ИМТ также находился в пределах нормальных величин у 95,6% детей (р=0,002). У 3,8% (р=0,168) больных ФКУ на фоне адекватного лечения данный показатель был в пределах от +1SD до +2SD, что соответствовало показателям избыточной массы тела, у 1 (0,6%) ребенка он был ниже -2SD (р=0,001) (см. табл. 4). На фоне диетотерапии сохранялись статистически значимые различия ростовых показателей в зависимости от характера используемого продукта: при использовании несбалансированных по составу специализированных продуктов доля больных с низким ростом была больше (р=0,000).
Обсуждение
Данные, полученные в результате проведенного ретроспективного исследования, свидетельствуют о том, что при рождении показатели физического развития большинства пациентов (95% от общего количества детей с ФКУ) соответствовали средневозрастным параметрам. Обращает на себя внимание высокий Z-score роста при рождении у 21% доношенных новорожденных детей с ФКУ, притом что в здоровой популяции аналогичные показатели фиксируются у 15% детей [7].
Перед назначением диетического лечения показатели ИМТ к возрасту у 85,0% детей 1-й группы и у 87,0% больных 2-й группы были в пределах возрастной нормы. Важно отметить, что у 26,0% детей заболевание было поздно диагностировано (после 3 мес жизни) и имелась возможность для ретроспективного анализа показателей их физического развития на соответствующем возрасту питании, включавшем высокобелковые натуральные продукты (мясо, рыбу, творог и др.).
Средневозрастные показатели Z-score ИМТ имели место у 85,0% детей с поздно диагностированным заболеванием и 87,0% пациентов со своевременно поставленным диагнозом. Таким образом, большинство обследуемых детей с ФКУ до назначения диетического лечения имели равные стартовые показатели массы тела и ИМТ, отмечалась более широкая вариабельность показателей длины тела у детей с поздно диагностированным заболеванием.
После установления диагноза ФКУ больным были назначены различные специализированные продукты лечебного питания, отличавшиеся по химическому составу. Дети 1-й группы получали смеси, созданные на основе гидролизатов белка с ограниченным содержанием фенилаланина, которые не были адаптированы к их возрастным потребностям. При этом суточная квота белка в рационах больных первого года жизни составляла 3,5-4 г/кг массы тела и значительно превышала современные рекомендуемые возрастные нормы (2,2-2,9 г/кг массы тела). Больные ФКУ 2-й группы получали современные специализированные аминокислотные смеси без фенилаланина, в том числе первый отечественный продукт "Афенилак". Эти специализированные продукты были сбалансированы по содержанию основных пищевых компонентов, обогащены микронутриентами и минорными веществами с учетом возрастных физиологических потребностей детей.
Гипофенилаланиновая диета с использованием неадаптированных к возрасту, не сбалансированных по химическому составу продуктов на основе гидролизатов белка привела к статистически значимым отклонениям всех показателей физического развития у 29,0% детей 1-й группы, среди которых 57,0% составляли дети с поздно установленным диагнозом. При этом у 11,0% детей имело место снижение Z-score роста и массы тела, у 13% отмечалось снижение Z-score ИМТ, что является признаками хронической недостаточности питания. Увеличение Z-score ИМТ отмечено у 16,0% детей.
Выявленные нарушения физического развития могли быть следствием ряда причин: сформировавшихся пищевых привычек и вкуса у детей с поздно диагностированным заболеванием, негативного восприятия ими специализированных смесей в связи со специфическими органолептическими свойствами, что провоцировало срыгивания и рвоту, приводило как к анорексии, так и к повышению аппетита на фоне неврологических расстройств. Нарушения режима питания, насильственное кормление, раннее прекращение грудного вскармливание также оказывали отрицательное влияние на физическое развитие детей, больных ФКУ.
Положительным результатом раннего назначения диетотерапии с использованием соответствующих возрасту ребенка с ФКУ современных специализированных продуктов лечебного питания на основе аминокислот без фенилаланина стало гармоничное физическое развитие большинства (97,0%) больных 2-й группы, которые имели показателями ИМТ в пределах средневозрастных величин. Полученные результаты свидетельствуют о том, что квота общего белка, формируемая из расчета 2,2-2,9 г/кг массы тела (в среднем 2,5 г/кг) в сутки, является адекватной для больных ФКУ первого года жизни.
Проведенные зарубежные исследования [16] подтверждают, что для больных ФКУ чрезвычайно важно своевременное начало диетотерапии, использование смесей, дифференцированных по составу к определенному возрасту, обогащенных комплексом эссенциальных макро- и микронутриентов, а также соблюдение адекватных потребностей в белке и других пищевых компонентах.
Важной стороной диетического лечения больных ФКУ являются контроль и профилактика развития дефицитных состояний, усугубляющих метаболические нарушения и негативно сказывающихся на физическом и умственном развитии детей.
Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод, что наследственные нарушения обмена фенилаланина во внутриутробном периоде не оказывают серьезного отрицательного влияния на показатели физического развития новорожденного ребенка при условии, если его будущая мать здорова. Отмечена тенденция к высокому линейному росту у доношенных новорожденных с ФКУ.
Ранняя диагностика и своевременная патогенетическая диетотерапия с использованием современных специализированных продуктов без фенилаланина, дифференцированных по возрасту, максимально обеспечивают потребности детей, больных ФКУ, не только в основных пищевых веществах, но и в витаминах, минеральных веществах, микронутриентах, эссенциальных биологических веществах, что способствует их адекватному физическому развитию.
Для обеспечения высокой эффективности лечения детей с ФКУ необходимы систематический контроль фактического питания, нутритивного статуса пациента и своевременная коррекция выявленных нарушений.
Литература
1. Баранов А.А., Боровик Т.Э., Ладодо К.С. и др. Методическое письмо "Специализированные продукты лечебного питания для детей с фенилкетонурией". - М., 2012. - 83 с.
2. Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В. и др. Диетотерапия при классической фенилкетонурии: критерии выбора специализированных продуктов без фенилаланина // Вопр. соврем. педиатрии. - 2013. - Т. 12, № 5. - С. 40-48.
3. Кобелькова И.В., Батурин А.К. Анализ взаимосвязи образа жизни, рациона питания и антропометрических данных с состоянием здоровья лиц, работающих в условиях особо вредного производства // Вопр. питания. - 2013. - Т. 82, № 1. - С. 74-78.
4. Коденцова В. М., Вржесинская О. А., Сокольников А.А. Витаминизация пищевых продуктов массового потребления: история и перспективы // Вопр. питания. - 2012. - Т. 81, № 5. - С. 66-78.
5. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08. - 2008. - 39 с.
6. Рыбакова Е.П. Диетотерапия при фенилкетонурии у детей раннего возраста: Дис. - канд. мед. наук. - М., 1975. - 163 с.
7. Смирнов В.В., Выхристюк О.Ф., Гаврилова А.Е., Березина Д.Е. Синдром высокорослости: дифференциальная диагностика // Леч. врач. - 2012. - № 3. http://www.lvrach.ru/2012/03/15435367/ 15.12.2014.