Становление в филогенезе биологической функции питания. Функциональное различие висцеральных жировых клеток и подкожных адипоцитов

• Владимир Николаевич Титов

РезюмеСтановление висцеральных жировых клеток (ВЖК) в филогенезе произошло на многие миллионы лет раньше подкожных адипоцитов. Пул ВЖК с ранних ступеней филогенеза реализует биологические функции трофологии и гомеостаза, эндоэкологии и адаптации. Подкожные адипоциты реализуют филогенетически позднюю биологическую функцию локомоции. ВЖК не имеют рецепторов к инсулину; все подкожные адипоциты - инсулинозависимые. Как ВЖК, так и подкожные адипоциты в биологической функции трофологии реализуют биологические реакции экзотрофии, депонирования и эндотрофии. Наиболее частой причиной ожирения, мы полагаем, является нарушение биологической реакции депонирования жирных кислот (ЖК) в форме триглицеридов. Это основа того, что нарушения функции ВЖК (метаболический синдром) и инсулинозависимых адипоцитов (ожирение) столь часто принимают характер метаболических пандемий. Жировые клетки поглощают ЖК в форме неполярных триглицеридов; депонируют их в липидных каплях и освобождают ЖК в межклеточную среду в форме полярных неэтерифицированных ЖК. ВЖК сформировались в паракринных сообществах энтероцитов; в них же микросомальный белок, переносящий триглицериды, сформировал ранние хиломикроны. ВЖК и адипоциты - филогенетически, регуляторно, функционально и патофизиологично разные клетки; рассматривать их надо раздельно. Не только ВЖК и адипоциты, но и все клетки рыхлой соединительной ткани на уровне сообществ клеток секретируют много разных гуморальных медиаторов паракринной регуляции; иных способов регуляции еще не было. Лептин - специфичный медиатор ВЖК, а адипонектин - подкожных адипоцитов.

Ключевые слова:трофология, экзотрофия, эндотрофия, жировые клетки, лептин, адипонектин

Наука - прибежище разума, в том числе и в медицине: в ней веками устоявшиеся догмы по прошествии порой многих лет лишают сомнительных оснований, заменяя более совершенными представлениями. Для этой цели используют методологические подходы общей биологии, в частности системный подход. Секрецию клетками жировой ткани многих гуморальных медиаторов оценивают как что-то необычное, именуют их адипокинами, говоря об эндокринной функции жировой ткани [3, 19]. Согласно же филогенетической теории общей патологии [15], паракриния - типичное проявление гуморальной регуляции, синтеза и секреции медиаторов. Гуморальные медиаторы, которые регулируют метаболизм на уровне паракринных сообществ (ПС) клеток, мы предлагаем называть паракринами. Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, основные гуморальные медиаторы, которые синтезирует пул клеток рыхлой соединительной ткани (РСТ), в ПС клеток и на уровне in vivo являются едиными [30]. Согласно филогенетической теории общей патологии, во всех ПС клетки РСТ секретируют много разных гуморальных медиаторов.

Осуществляя регуляцию на ступенях филогенеза, они инициируют превращение ПС в функциональные и структурные единицы органов и систем органов [16].

На ступенях филогенеза регуляция метаболизма in vivо сформировалась раздельно на трех уровнях: а) аутокринном - на уровне клеток; б) в паракринно регулируемых сообществах клеток, позже органах; в) на уровне организма.

В ПС клетки РСТ синтезируют разные паракрины; началось это за миллионы лет до системы желез внутренней секреции. Не синтезируют клетки ПС только инсулин; становление системы инсулина началось в филогенезе на многие миллионы лет позже, при формировании биологической функции локомоции - движения за счет сокращения скелетной, поперечнополосатой мускулатуры.

В филогенезе при формировании органов и систем органов, централизации биологической функции эндоэкологии - поддержания "чистоты" межклеточной среды, биологической реакции экскреции из разрозненных нефронов произошло формирование почек. Гуморальная же регуляция органа осталась локализованной в филогенетически раннем отделе головного мозга, в ядрах гипоталамуса. Клетки, которые реализуют филогенетически ранние реакции метаболизма in vivo, способны воспринимать только гуморальную информацию. При этом регуляция метаболизма в ПС с уровня нейросекреторных ядер гипоталамуса началась в филогенезе с ранних ступеней и полностью сформировалась лишь на уровне организма.

На более поздних ступенях филогенеза к филогенетически ранней, гуморальной, регуляции желез внутренней секреции подключилась и вегетативная нервная система. Реализована она системой нервных волокон и синапсов; они преобразуют электрический сигнал в филогенетически ранний гуморальный. Филогенетически ранние клетки, в частности ПС нефрона, не могут воспринимать поздние в филогенезе электрические импульсы.

Последнее, что сформировано в филогенезе - это предсердия; для регуляции биологической функции филогенетически раннего нефрона правое предсердие возобновило гуморальную регуляцию.

Фенотипически измененные поперечнополосатые миоциты стали секретировать гуморальный медиатор - предсердный натрийуретический пептид.

Не является nonsense, что в правом предсердии рядом расположены: а) филогенетически поздний, высокоэффективный атриовентрикулярный узел, электрический осциллятор, который регулирует функцию центрального насоса - сердца; б) филогенетически образованная на поздних ступенях филогенеза секреция натрийуретического пептида. Если филогенетически поздний электрический сигнал регулирует столь же позднее в филогенезе сердце, то филогенетически ранний медиатор призван гуморальным путем регулировать функцию ранних в филогенезе клеток нефрона.

Физиологичные особенности жировых клеток, эндоплазматический стресс, биологические реакции гипертрофии, гиперплазии и апоптоза

Все клетки жировой ткани - производные РСТ.

Увеличение числа клеток происходит за счет повышения митотической активности их предшественников; зрелые клетки висцеральных жировых клеток (ВЖК) не делятся. Они запасают жирные кислоты (ЖК) в липидных "каплях" цитоплазмы в форме неполярных триглицеридов (ТГ) - эфиров ЖК с трехатомным спиртом глицерином; размеры ВЖК увеличиваются при активации биологической реакции гипертрофии. У крыс первые 4 нед постнатального периода объем ВЖК возрастает за счет биологической реакции пролиферации, за счет деления. При переедании животные быстро прибавляют в весе, в первую очередь при активации биологической реакции гиперплазии [7].

В сроки 4-14 нед повышение массы ВЖК определено увеличением как числа клеток (гиперплазия), так и размеров - биологической реакцией гипертрофии. Позже увеличение объема ВЖК обеспечивает только реализация биологической реакции гипертрофии.

В отличие от животных ребенок рождается с определенным числом ВЖК; определено это активацией биологической реакции гипертрофии и гиперплазии в III триместре беременности. Внутриутробное перекармливание плода увеличивает число клеток ВЖК, склонность к полноте; количество ВЖК после рождения долгое время не меняется. Все ВЖК сохраняют филогенетически раннюю способность наполнять ТГ вакуоли - "капли" липидов в цитоплазме, реализуя биологическую реакцию депонирования ЖК [4].

Второй период активации гиперплазии жировых клеток приходится на пубертатный период; в это время in vivo происходит оптимальное их распределение, которое характерно для взрослых.

Избыточная калорийность рациона подростков в первую очередь увеличивает количество ВЖК.

Активация биологической реакции гиперплазии и филогенетически иных жировых клеток - подкожных адипоцитов - для человека также нежелательна. Это может повлечь за собой активацию секреции: а) эндокринных желез; б) нейросекреторных ядер гипоталамуса.

Когда липидная "капля" в ВЖК заполнена ТГ, для продолжения депонирования ЖК активируется биологическая реакция пролиферации. Если запасаемые ТГ и размеры липидной капли столь велики, что нарушают функцию органелл клетки, формируется синдром эндоплазматического стресса [8]. На деформированных шероховатых мембранах эндоплазматической сети, при нормальной первичной и вторичной структуре синтезируемых белков, они не приобретают третичную и четвертичную структуру. Нарушение фолдинга ("сворачивание" протеинов в глобулы), ошибки в третичной и четвертичной структуре делают секретируемые белки функционально не активными, афизиологичными.

Когда в цитоплазме ВЖК накапливаются афизиологичные белки, они нарушают функцию клеток, происходит реализация биологической реакции гибели клеток по типу апоптоза [18]. При деструкции ВЖК образуются тельца апоптоза - биологические флогогены (инициаторы биологической реакции воспаления) большой молекулярной массы (>70 кДа, молекулярная масса альбумина). "Замусоривание" межклеточной среды эндогенными флогогенами активирует биологическую функцию эндоэкологии, биологическую реакцию воспаления. В ПС клетки РСТ усиливают синтез первичных гуморальных медиаторов биологической реакции воспаления - про- и противовоспалительных интерлейкинов [38] и выставление толл-подобных рецепторов-4 на плазматическую мембрану макрофагов [34]. Они инициируют: а) синдром системного воспалительного ответа; б) синдром компенсаторной противовоспалительной защиты; в) синтез вторичных медиаторов реакции воспаления - белков острой фазы [43].

Если в жировых клетках преобладают пальмитиновые ТГ [пальмитиновая насыщенная ЖК (НЖК) во второй позиции спирта глицерина], то гидролиз ТГ при действии гормонзависимой липазы в ВЖК [40] происходит с низкой константой скорости реакции [44]. Будучи клетками РСТ, ВЖК сами формируют биологическую реакцию воспаления.

В условиях хронического переедания, при развитии эндоплазматического "стресса" гибель клеток по типу апоптоза формирует очаги биологической реакции воспаления [6].

В филогенезе образование жировых клеток, для которых депонирование ЖК стало основной функцией, произошло в ПС энтероцитов. Энтероциты пассивно всасывают гидролизованные в кишечнике экзогенные ТГ; этерифицируют ненасыщенные ЖК (ННЖК) с 2-3 двойными связями, полиненасыщенные ЖК (ПНЖК) с 4-6 двойными связями со спиртом глицерином и этерифицируют их в фосфолипиды. Одновременно энтероциты этерифицируют НЖК и мононенасыщенные ЖК (МЖК) с одной двойной связью и образуют неполярные ТГ. Далее полярные фосфолипиды в энтероцитах связывает самый ранний в филогенезе аполипопротеин - апоА-I; он формирует липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и секретирует их в межклеточную среду. Из нее все клетки ПС по градиенту концентрации поглощали НЖК, МЖК, ННЖК и ПНЖК путем пассивной переэтерификации между фосфолипидами в ЛПВП и фосфолипидами в плазматической мембране клеток.

Гидрофобные ТГ в канальцах эндоплазматической сети энтероцитов связывает микросомальный белок, переносящий ТГ (МБПТ); он сформировал, мы полагаем, хиломикроны (ХМ). Перемещение их по каналам эндоплазматической сети энтероцитов и каналам сети из одной клетки в другую происходит в рамках одного ПС. ВЖК стали депонировать большие количества НЖК+МЖК в ТГ в липидных "каплях" цитозоля. Так, мы полагаем, сформировались ВЖК; они стали поглощать ЖК в форме неполярных ТГ, а освобождать ЖК в межклеточную среду в форме полярных неэтерифицированных ЖК (НЭЖК). В межклеточной среде НЭЖК связывает липидпереносящий белок альбумин. Молекула альбумина специфично связывает две С 16 и С 18 НЖК или МЖК; альбумин не может переносить ННЖК, тем более ПНЖК.

В пренатальном периоде, при отсутствии синтеза альбумина, перенос ННЖК+НЖК в межклеточной среде осуществляет α-фетопротеин. При депонировании ЖК в форме ТГ в ВЖК биологическая реакция экзотрофии заканчивается.

На более поздних ступенях филогенеза, при формировании липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), жировые клетки стали поглощать ЖК в форме неполярных эфиров со спиртом глицерином в форме ТГ и со спиртом холестерином в форме эфиров холестерина. В филогенезе еще позднее, при формировании липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), инсулина и биологической функции локомоции, инсулинозависимые клетки стали поглощать НЖК+МЖК в ТГ путем самого позднего апоЕ/В-100 активного эндоцитоза. Хотя на поздних ступенях филогенеза многие клетки in vivo активно поглощают ЖК в форме ТГ в составе ЛПНП и ЛПОНП, но они запасают их для себя и не освобождают в межклеточную среду.

ВЖК запасают НЖК+МЖК для всех клеток, которые реализуют биологические функции трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и биологической функции адаптации [24, 32].

Каждая клетка in vivo реализует одновременно 2 активности: аутокринную функцию жизнеобеспечения и специфичную, общеорганную функцию.

1. Филогенетически ранняя функция жизнеобеспечения; в принципе, она едина во всех клетках; это реализация на аутокринном уровне биологических функций трофологии и гомеостаза, биологической функции эндоэкологии и функции адаптации [9]; она включает также биологические реакции гипертрофии и гиперплазии.

2. "Общеорганные" функции клеток ПС и на уровне организма являются специфичными; сформировались они порой на далеко отстоящих ступенях филогенеза; функционально они бывают не столь совершенны. Гепатоциты реализуют много функций, синтезируя и секретируя разные белки, которые используют иные клетки.

3. Нарушение более поздних в филогенезе "общеорганных" функций - более частая причина гибели клеток. Если in vivo в ПС, в органе или на уровне организма (в бислойных структурах на границе локальных пулов межклеточной среды) нарушена "общеорганная" функция клеток, все они, согласно методологическим приемам преемственности и единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, погибают по типу апоптоза. Путем проб и ошибок, при сочетании биологической реакции пролиферации и апоптоза в филогенезе сформировались многие клетки, которые исполняют "общеорганные" функции.

Запрограммированная гибель клеток заканчивается образованием "телец" апоптоза - эндогенных флогогенов, биологических катаболитов большой молекулярной массы. Утилизация их происходит in situ при активации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления [1]. Биологическая функция воспаления является облигатным участником афизиологичных патологических процессов. Частота реакций воспаления, которые инициированы бактериальными патогенами in vivo, не превышает нескольких процентов от числа инцидентов эндогенных реакций воспаления [20].

Важно понять различия функции филогенетически ранних оседлых макрофагов интимы артерий [27] и поздних в филогенезе, анатомически, функционально совершенных макрофагов Купфера в печени. Это различие мы расцениваем как не устраненное в филогенезе функциональное несоответствие регуляции биологических реакций на фоне биологического совершенства трех уровней регуляции метаболизма. Не устраненные в филогенезе несоответствия, при неблагоприятном воздействии факторов внешней среды, создают основу патогенеза метаболических пандемий, болезней цивилизации. Ими являются атеросклероз, артериальная эссенциальная (метаболическая) гипертония, метаболический синдром (патология ВЖК), синдром инсулинорезистентности и ожирение (патология адипоцитов) (рис. 1).

С ранних ступеней филогенеза, с ПС энтероцитов, клетки ВЖК реализуют биологическую функцию трофологии и 2 биологические реакции - экзотрофии и эндотрофии. После приема пищи клетки ВЖК реализуют биологическую реакцию экзотрофии - внешнее питание; они накапливают экзогенные ЖК в пальмитиновых и олеиновых ТГ.

Вне приема пищи эти же ВЖК реализуют биологическую реакцию эндотрофии - внутреннее питание.

Они гидролизуют запасенные ТГ и освобождают в межклеточную среду НЭЖК. Активность метаболических процессов in vivo, которые требуют затрат энергии, зависит от: а) количества запасенных в жировых клетках ТГ; б) являются ли ТГ пальмитиновыми или олеиновыми; в) кинетических параметров освобождения НЭЖК; г) скорости окисления ацетил-КоА в митохондриях; д) наработки митохондриями энергии - макроэргического АТФ [5]. ЖК в ТГ определяют кинетические параметры образования митохондриями АТФ. На уровне организма афферентную информацию осуществляют филогенетически ранние гуморальные медиаторы ПС клеток: лептин в ВЖК и адипонектин в адипоцитах [21], а эфферентную информацию переносят нейросекреты гипоталамических ядер. Для этого на ступенях филогенеза сформировалась эфферентная последовательность гуморальных медиаторов: а) нейросекреторные ядра гипоталамуса; б) тропные гормоны аденогипофиза; в) гормоны желез внутренней секреции; г) рецепторы исполнительных клеток.

Депонирование ЖК в форме ТГ, перенос их через гидрофильную среду цитозоля и освобождение в межклеточную среду в форме НЭЖК являются не менее сложными процессами, чем поглощение экзогенных ЖК. Мы полагаем, необоснованно освобождение НЭЖК называть секрецией. Секреция - это выведение в межклеточную среду веществ, которые клетки синтезировали in situ de novo. Адипоциты же выделяют в кровоток ЖК, которые они ранее поглотили в форме ТГ и только депонировали в течение определенного времени. Биологическая реакция депонирования ЖК в ВЖК и в адипоцитах включает физико-химические и биохимические процессы.

1. Перенос НЖК+МЖК по каналам эндоплазматической сети энтероцитов и далее канальцах этой же сети жировых клеток в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ в рамках одного ПС в форме ХМ.

2. В превращениях ТГ хиломикронов в липидные "капли" ВЖК и адипоцитов задействовано более 200 разных белков; основным из них является семейство перилипинов [26]. Они определяют: а) физико-химические параметры монослойной мембраны между гидрофобными каплями ТГ и водной средой цитоплазмы; б) размеры и число жировых капель при поглощении ТГ; в) освобождение ЖК в форме НЭЖК.

3. Липидные "капли", клеточные органеллы с целью физико-химической регуляции параметров монослойной мембраны локально синтезируют спирт холестерин. Локальных пулов синтеза холестерина в каждой клетке несколько; это следует принимать во внимание при объяснении действия статинов, которые ингибируют синтез холестерина в отдельных клеточных органеллах, в эндоплазматической сети гепатоцитов.

4. Белки в жировых клетках исполняют: а) деструкцию филогенетически ранних ХМ; б) освобождение при липолизе НЭЖК; в) выведение их в плазму крови. Биохимические реакции гидролиза проходят на монослойной мембране органелл, как и освобождение НЭЖК в межклеточную среду.

При этом большие "капли" липидов превращаются в мелкие, увеличивая площадь монослоя, в котором и происходят реакции с липидами на разделе гидрофобной и гидрофильной фаз.

5. Все жировые клетки на аутокринном уровне регулируют синтез in situ de novo пальмитиновой НЖК из глюкозы, пирувата и ацетил-КоА.

Но только в инсулинозависимых клетках экспрессия филогенетически поздних ферментов - пальмитоил-КоА-элонгаза и стеарил-КоА-десатураза - превращает образованную из глюкозы С16:0 пальмитиновую НЖК в С18:1 олеиновую МЖК, запасая олеиновые ТГ. Основная функция инсулина, мы полагаем, состоит в замене in vivo потенциально малоэффективного пальмитинового варианта метаболизма ЖК на более эффективный олеиновый.

6. В жировых клетках белки постоянно обновляют депонированные ТГ. Кинетически параметры процесса определены особенностями ЖК в пище, в которой всегда желательно преобладание олеиновой МЖК над пальмитиновой НЖК.

7. Клетки жировой ткани отработали механизмы гуморальной, аутокринной и паракринной регуляции депонирования возможно большего, но физиологичного количества ТГ, которое, однако, не приводит к гибели ВЖК и адипоцитов по типу апоптоза.

ВЖК и адипоциты в биологической функции трофологии реализуют одновременно: а) биологическую реакцию экзотрофии; б) биологическую реакцию депонирования и в) биологическую реакцию секреции НЭЖК. Это, мы полагаем, есть основа того, что нарушение функции ВЖК и адипоцитов развивается столь часто и принимает характер метаболической пандемии, формируя метаболический синдром и ожирение. Наиболее часто причиной ожирения, мы полагаем, является нарушение биологической реакция депонирования ЖК в форме ТГ в инсулинозависимых адипоцитах. Нарушение реакции экзотрофии запускает афизиологично высокое содержание в пище НЖК, формирование ранних ХМ преимущественно из пальмитиновых ТГ и депонирование их в липидных "каплях" цитозоля [23]. В свою очередь, нарушение биологической реакции депонирования ЖК является причиной нарушения биологической функции эндотрофии, регуляции ее на уровне организма при действии гуморальных медиаторов желез внутренней секреции и (или) симпатической иннервации. Константа скорости гидролиза пальмитиновых ТГ в ВЖК и адипоцитах при действии гормонзависимой липазы в несколько раз ниже, чем при липолизе олеиновых ТГ [14]. Наиболее быстро гормонзависимая липаза в ВЖК и адипоцитах гидролизует ТГ как олеил-олеил-олеат (ООО), температура плавления которых -15 °С.

С минимальной скоростью гормонзависимая липаза жировых клеток гидролизует ТГ как пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП), их температура плавления 49 °С. Если содержание ТГ как ППП в липидных "каплях" превышает критическую величину, клетки погибают по типу апоптоза; происходит это, в частности, с гепатоцитами при неалкогольной жировой болезни печени и с β-клетками островков Лангерганса [41].

Пальмитиновыми ТГ в ХМ являются: олеил-пальмитоил-олеат (ОПО), олеил-пальмитоил-пальмитат (ОПП) и ППП, трипальмитат. Олеиновые ТГ в ХМ это: пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП), пальмитоил-олеил-олеат (ПОО) и ООО, триолеат [36].

Принято считать, что при этерификации в 1-м и 3-м положениях трехатомного спирта глицерина одинаковых ЖК первым происходит освобождение ЖК из первой в позиции молекулы ТГ. Если мы с учетом этого расставим ТГ в порядке возрастания скорости их гидролиза гормонзависимой липазой жировых клеток, получится следующая последовательность:

ППП→ ППО→ ПОП→ ОПП→ ООП→ ООО.

В эту последовательность мы включили только большие пулы пальмитиновых и олеиновых ТГ; мы не включили лауриновые, миристиновые, стеариновые, линолевые и линоленовые ТГ - в количественном отношении они менее значимы.

Методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии в плазме крови добровольцев можно определить 40-45 индивидуальных ТГ. При этом пальмитиновые+олеиновые ТГ составляют более 80% всех ТГ. Разница в температуре плавления ППП и ООО превышает 60 °С; каждый индивидуальный ТГ слева имеет температуру плавления на ≈10 °С выше, чем справа. Это физико-химическое различие и определяет: а) низкие параметры гидролиза ТГ как ППП; б) нарушение биологической функции трофологии, биологических реакций экзотрофии; в) нарушение биологической функции эндотрофии.

Становление в филогенезе функционально разных пулов жировой ткани

Жировая ткань in vivo включает: а) филогенетически ранний пул инсулинонезависимых ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки и б) филогенетически поздний пул инсулинозависимых подкожных адипоцитов [47]. Сформированы они на далеко отстоящих друг от друга ступенях филогенеза, исполняют разные биологические функции и регулируются разными гуморальными медиаторами. Филогенетически ранний пул ВЖК реализует: а) биологическую функцию трофологии (питания) с биологическими реакциями экзотрофии и эндотрофии; б) биологическую функцию гомеостаза; в) биологическую функцию эндоэкологии с биологическими реакциями экскреции и воспаления; г) биологическую функцию адаптации с биологическими реакциями стресса [9] и компенсации; д) биологические реакции гипертрофии и гиперплазии. Инсулинозависимый пул подкожных адипоцитов сформировался, главным образом, для реализации биологической функции локомоции, обеспечения субстратами энергии инсулинозависимых скелетных миоцитов.

Филогенетические, функциональные различия между ВЖК и адипоцитами in vivo состоят в следующем.

1. Филогенетически ранний пул ВЖК - часть ПС энтероцитов; он реализует in vivo биологическую функцию трофологии (питания), биологические реакции экзо- и эндотрофии. У здоровых людей ВЖК составляет ≈10% от массы всей жировой ткани. ВЖК реализуют биологическую реакцию эндотрофии, поддерживая стабильный уровень потребления энергии in vivo. ВЖК освобождают НЭЖК в портальную вену; концентрация НЭЖК в плазме крови возрастает пропорционально увеличению массы ВЖК и, особенно, при формировании эндоплазматического "стресса". Повышение содержания НЭЖК в плазме крови является причиной нарушений метаболизма, которые приводят к афизиологичным последствиям и развитию метаболического синдрома.

2. Поздний в филогенезе пул инсулинозависимых адипоцитов призван реализовать одну, биологическую, функцию локомоции. Генетическое отличие позднего в филогенезе пула адипоцитов подтверждает синдром Берардилелли - отсутствие in vivo пула подкожной жировой ткани, в то время как функция ВЖК остается физиологичной [25]. Это аутосомно-рецессивное, филогенетическое различие двух пулов клеток жировой ткани в форме врожденного диэнцефального синдрома, общей липодистрофии: отсутствие подкожной жировой ткани, пула инсулинозависимых адипоцитов; в крови снижено содержание гормона роста, инсулина и ТГ.

3. ВЖК - это клетки РСТ, которые функционально первыми стали поглощать ЖК в форме ТГ. На уровне ПС клетки обеспечивают субстратами энергии все биологические функции и реакции метаболизма; продолжают они это делать и в ВЖК сальника.

4. На поздних ступенях филогенеза инсулин экспрессировал формирование пула подкожных жировых клеток с наличием на плазматической мембране рецепторов к инсулину и глюкозных транспортеров ГЛЮТ4; по сути, инсулин сформировал новый пул адипоцитов. Функция адипоцитов регулирована на уровне организма при реализации биологической функции локомоции.

5. Пул ВЖК является филогенетически ранним; рецепторов к инсулину клетки не имеют. Возможно, часть ВЖК и сформировали рецепторы к инсулину как перипортальные гепатоциты; однако чувствительность ВЖК к гормону низкая. Все адипоциты подкожного жирового депо чувствительны к инсулину; гормон регулирует все функции адипоцитов на уровне организма.

6. ВЖК поглощают НЖК, МЖК и ННЖК в форме ТГ в ХМ. Подкожные адипоциты поглощают ЖК тоже в форме ТГ, но на более поздних ступенях филогенеза; происходит это путем апоВ-100 эндоцитоза в ЛПНП. Позже адипоциты, но не ВЖК стали избирательно поглощать НЖК+МЖК в форме ТГ в ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. Количество ТГ, которые переносят к клеткам ЛПОНП, на порядок (в 10 раз) больше, чем более ранние в филогенезе ЛПНП.

7. Число ВЖК анатомически ограничено объемом брюшной полости; оно становится стабильным в возрасте 11-12 лет и далее не увеличивается. Число подкожных адипоцитов анатомически не ограничено и при нарушении регуляции на уровне организма может возрастать многократно.

8. Заполнение ВЖК и адипоцитов ТГ проходит последовательно становлению в филогенезе; вначале ТГ депонируют ВЖК, а далее подкожные адипоциты; сформированы и гуморальные медиаторы, которые эти процессы регулируют.

9. Эволюционно, на уровне аутокринной регуляции определены и оптимальные размеры клеток. Это относится к ВЖК и адипоцитам; депонирование ТГ не может превышать биологический и физико-химический оптимум.

9. При реализации in vivo биологических функций гомеостаза, трофологии, функции эндоэкологии и адаптации потенциальные возможности ВЖК не являются беспредельными; облигатно функционируют механизмы, которые регулируют in vivo оптимальное число клеток [33].

Содержание в плазме крови липопротеинов (ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП) генетически предопределено лишь наполовину, на 63%; это зависит от того, что роль эпигенетических факторов как для ВЖК, так и для адипоцитов является высокой. Для функции гуморального медиатора лептина генетический вклад близок к 55%. Составляющая генетики в концентрации в плазме крови холестерина тоже невысока - 53%. Влияние генетических факторов в содержании в межклеточной среде ТГ менее высоко - 43%. Только на 28% предопределена генетически чувствительность клеток к инсулину [2].

Реален вклад генетики и в патологию, в мутации генома митохондрий [5]. В геноме человека 253 локуса ассоциированы с формированием ожирения. Согласно теории "бережливых генов", периоды голодания, характерные для ранних ступеней онтогенеза вида Homo sapiens, способствуют сохранению аллелей, которые кодируют увеличение массы тела в периоды относительного благополучия, активацию биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии [12].

Ожирение, эндоплазматический стресс и становление биологической реакции воспаления

Одним из проявлений ожирения является развитие в жировой ткани биологической реакции воспаления [39]. Поддерживают его провоспалительные гуморальные медиаторы, синтезируют их ВЖК и адипоциты. Они секретируют провоспалительные цитокины в кровь, из которой их рецепторно поглощают клетки. Адипокины и провоспалительные медиаторы, которые секретируют ВЖК и адипоциты, служат основой патологии сердечно-сосудистой системы и жировой неалкогольной болезни печени. ВЖК более быстро поглощают меченые ТГ, чем адипоциты [35]. Масса ВЖК - более достоверный фактор риска сердечно-сосудистой патологии, чем масса подкожных адипоцитов [42]. Гены, которые определяют количество жировой ткани, действуют плейотропно; часть из них регулируют одновременно как функцию ВЖК, так и адипоцитов (рис. 2).

Увеличение массы ВЖК при метаболическом синдроме и адипоцитов при ожирении происходит в первую очередь за счет увеличения размера клеток. При тяжелых формах ожирения увеличение числа адипоцитов происходит позже за счет преадипоцитов. Полагали, что преадипоциты - предшественники адипоцитов - располагаются в жировой ткани. На самом деле это клетки мезенхимальной ткани и располагаются они в костном мозге. Императивным фактором пролиферации преадипоцитов является индукция субстратом, пища с высоким содержанием НЖК и МЖК [7]. Сходным образом действуют и лекарственные препараты - глитазоны: они инициируют миграцию клеток-предшественников из костного мозга в ВЖК и обеспечивают формирование новых адипоцитов [28]. Стромальные клетки - предшественники адипоцитов вместе с клетками эндотелия инициируют биологическую реакцию неоангиогенеза, формируя сеть артериол при увеличении числа адипоцитов [17].

Среди ВЖК сальника располагаются и макрофаги [11]. Число их возрастает пропорционально: а) размеру адипоцитов и б) индексу массы тела [45]. Вероятно, моноциты мигрируют в жировую ткань в ответ на действие хемоаттрактантов; секретируют эти гуморальные медиаторы клетки РСТ [22]. Под влиянием факторов роста происходит превращение моноцитов в макрофаги - универсальные фагоциты. Популяция макрофагов в ВЖК и адипоцитах задействована в реализации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления [29, 47]. Клетки жировой ткани секретируют про- и противовоспалительные цитокины, вне- и внутриклеточные факторы роста эндотелия, простациклины, фактор некроза опухоли-α, катепсин S, фактор роста гепатоцитов, резистин и C-реактивный белок [37].

С возрастом уменьшется не количество, а размеры адипоцитов. Адипоциты перестают реализовывать биологические реакции: а) поглощения ТГ; б) депонирования их; в) освобождения НЭЖК. Проявлением этого является снижение содержания в плазме крови концентрации НЭЖК. С возрастом в жировой ткани возрастает число незрелых адипоцитов, которые не имеют активных ферментных систем для реализации биологической реакции экзотрофии, депонирования ТГ и биологической реакции эндоэкологии. Большая часть жировой ткани in vivo с возрастом представлена молодыми преадипоцитами; они не выполняют функции дифференцированных клеток.

Инсулин, взаимодействуя с рецепторами адипоцитов, инициирует выставление на мембрану дополнительных ГЛЮТ4; так гормон усиливает поглощение клетками глюкозы. Одновременно инсулин ингибирует гормонзависимую липазу в адипоцитах, блокирует гидролиз ТГ и освобождение в кровоток НЭЖК. В условиях понижения доступности НЭЖК клетки активируют пассивное поглощение и окисление митохондриями глюкозы, купируя гипергликемию. Симптом инсулинорезистентности продолжается столь долго, сколько длительно в плазме крови сохраняется высокое содержание НЭЖК. Митохондрии не начнут окислять ацетил-КоА, образованный из пирувата, из глюкозы, пока есть возможность окислять ацетилКоА, образованный из ЖК, или кетоновые тела [13].

Если митохондрии не окисляют ацетил-КоА, образованный из глюкозы, клетки прекращают пассивное поглощение ее по градиенту концентрации, формируя гипергликемию в межклеточной среде.

Далее следует компенсаторная гиперинсулинемия и формирование инсулинорезистентности. При снижении содержания НЭЖК в крови клетки восстановят поглощение глюкозы и окисление ацетилКоА, образованного в цитозоле из пирувата [31].

Филогенетически основной причиной формирования инсулинорезистентности является афизиологично высокое содержание в крови НЭЖК.

С позиций филогенетической теории общей патологии, мы согласны, что "не только жировая ткань, но и другие органы, ткани и клетки также являются эндокринными" [10]. Сотни миллионов лет на уровне ПС при становлении органов и систем органов регуляция метаболизма, всех функций была децентрализованной, локальной.

При этом факторами регуляции являлись только гуморальные медиаторы - паракрины. Среди секретируемых жировыми клетками адипокинов (паракринов) многие обладают теми же свойствами, что и клетки иных ПС. Специфичным гуморальным медиатором ВЖК является лептин, а адипоцитов - адипонектин [46]. Они заслуживают отдельного изложения, поскольку проявляют гуморальное, регуляторное действие как в филогенетически ранних ПС клетках, так и на уровне организма.

Литература

1. Аксенова В.И., Былино О.В., Животовский Б.Д., Лаврик И.Н. Каспаза-2: что мы о ней знаем сегодня? // Мол. биол. - 2013. - Т. 47, № 2. - С. 187-204.

2. Баранова А.Е. Генетика адипокинов; секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома // Генетика. - 2008. - Т. 44, № 10. - С. 1338-1355.

3. Берштейн Л.М. Эндокринная функция жировой ткани, или как Вас теперь называть, мистер Ж.? // Природа. - 2005. - № 3. - С. 1-11.

4. Джериева И.С., Рапопорт С.И., Волкова Н.И. Связь между содержанием инсулина, лептина и мелатонина у больных с метаболическим синдромом // Клин. мед. - 2011. - № 6. - С. 46-49.

5. Желанкин А.В., Сазонова М.А. Ассоциация мутаций митохондриального генома человека с хроническими заболеваниями невоспалительного генеза: сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертонией различными видами кардиомиопатии // Пат. физиол. - 2012. - № 3. - С. 123-128.

6. Кайдашев И.П. Активация ядерного фактора kB как молекулярной основы патогенеза метаболического синдрома // Пат. физиол. - 2013. - № 3. - С. 65-72.

7. Караман Ю.К. Механизмы адаптации организма к алиментарной высокожировой нагрузке: Автореф. дис. - д-ра биол. наук. - Владивосток, 2011.

8. Меситов М.В., Игнашкова Т.И., Мещерский М.Е. Индукция стресса эндоплазматического ретикулума в условиях окислительно-восстановительного дисбаланса в клетках Т-лимфобластах лейкемии человека // Пат. физиол. - 2012. - № 3. - С. 87-93.

9. Новгородцева Т.П., Караман Ю.К., Гвозденко Т.А., Жукова Н.В. Модификация состава липидов эритроцитов крыс в условиях алиментарного стресса // Рос. физиол. журн. - 2011. - Т. 97, № 7. - С. 718-724.

10. Панков Ю.А. Белковые гормоны, рецепторы и другие белки в механизмах гормональной регуляции // Биомед. химия. - 2004. - Т. 50, № 2. - С. 122-135.

11. Парахонский А.П. Паракринная и аутокринная цитокиновая регуляция иммунного ответа // Соврем. наукоемкие технологии. - 2007. - № 8. - С. 57-58.

12. Пеньков Д.Н., Егоров А.Д., Мозговая М.Н., Ткачук В.А. Связь инсулиновой резистентности с адипогенезом: роль транскрипционных и секретируемых факторов // Биохимия. - 2013. - Т. 78, № 1. - С. 14-26.

13. Титов В.Н. Биологическая функция трофологии (питания) и патогенез метаболического синдрома - физиологичного переедания. Филогенетическая теория общей патологи, лептин и адипонектин // Кардиол. вестн. - 2014. - № 1. - С. 79-93.

14. Титов В.Н. Клиническая биохимия гиполипидемической терапии и механизмы действия статинов. Жирные кислоты, статины и сахарный диабет // Клин. лаб. диагностика. - 2014. - № 2. - С. 4-14.

15. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез болезней цивилизации. Атеросклероз. - М.: ИНФРА-М, 2014. - 335 с.

16. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболических пандемий. Сахарный диабет. - М.: ИНФРАМ, 2014. - 222 с.

17. Трактуев Д.О., Парфенова Е.В., Ткачук В.А., Марч К.Л. Стромальные клетки жировой ткани - пластический тип клеток, обладающих высоким терапевтическим потенциалом // Цитология. - 2006. - Т. 48, № 2. - С. 83-94.

18. Хаитов Р.М., Манько В.М., Ярилин А.А. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие функции клеток иммунной системы. Внутриклеточные сигнальные пути при апоптозе // Успехи соврем. биол. - 2006. - Т. 126, № 1. - С. 3-9.

19. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор // Вестн. С.-Петерб. ун-та. - 2008. - Т. 11, № 1. - С. 32-43.

20. Шварц В.Я. Жировая ткань как орган иммунной системы // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 3-10.

21. Ширшев С.В., Орлова Е.Г. Молекулярные механизмы регуляции лептином функциональной активности мононуклеарных фагоцитов // Биохимия. - 2005. - Т. 70, № 8. - С. 1021-1029.

22. Alexopoulos N., Katritsis D., Raggi P. Visceral adipose tissue as a source of inflammation and promoter of atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 233, N 1. - P. 104-112.

23. Barclay J.L., Shostak A., Leliavski A. et al. High-fat diet-induced hyperinsulinemia and tissue-specific insulin resistance in Cry-deficient mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 304, N 10. - P. E1053-1063.

24. Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C. et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance // Eur. Cytokine Netw. - 2006. - Vol. 17, N 1. - P. 4-12.

25. Berardinelli W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: report of two cases // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1954. - Vol. 14. - P. 193-204.

26. Brasemle D.L. Thematic review series: adipocyte biology. The perilipin family of structural lipid droplet proteins: stabilization of lipid droplets and control of lipolysis // J. Lipid Res. - 2007. - Vol. 28, N 12. - P. 2547- 2559.

27. Briasoulis A., Tousoulis D., Papageorgiou N. et al. Novel therapeutic approaches targeting matrix metalloproteinases in cardiovascular disease // Curr. Top. Med. Chem. - 2012. - Vol. 12, N 10. - P. 1214-1221.

28. Cummings B.P., Battaieb A., Graham J.L. et al. Administration of pioglitazone alone or with alogliptin delays diabetes onset in UCD-T2DM rats // J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 221, N 1. - P. 133-144.

29. Febbraio M., Siverstein R.L. CD36: implications in cardiovascular disease // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2007. - Vol. 39, N 11. - P. 2012-2030.

30. Frigolet M.E., Torre N., Tovar A.R. The renin-angiotensin system in adipose tissue and its metabolic consequences during obesity // J. Nutr. Biochem. - 2013. - Vol. 24, N 12. - P. 2003-2015.

31. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. adipose tissue as an endocrine organ // Mol. Cell. Endocrinol. - 2010. - Vol. 316, N 2. - P. 129-139.

32. Geer E.B., Islam J., Buettner C. Mechanisms of glucocorticoidinduced insulin resistance: focus on adipose tissue function and lipid metabolism // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2014. - Vol. 43, N 1. - P. 75-102.

33. Hagman D.K., Hays L.B., Parazzoli S.D., Poitout V. Palmitate inhibits insulin gene expression by altering PDX-1 nuclear localization and reducing MafA expression in isolated rat islets of Langerhans // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, N 37. - P. 32413-32418.

34. Holland W.L., Bikman B.T., Wang L.P. et al. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, N 5. - P. 1858-1870.

35. Imai A., Komatsu S., Ohara T. et al. Visceral abdominal fat accumulation predicts the progression of noncalcified coronary plaque // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 222, N 2. - P. 524-529.

36. Innis S.M. Dietary triacylglycerol structure and its role in infant nutrition // Adv. Nutr. - 2011. - N 2. - P. 275-283.

37. Kaneko H., Anzai T., Horiuchi K., Morimoto K. et al. Tumor necrosis factor-α converting enzyme inactivation ameliorates high-fat diet-induced insulin resistance and altered energy homeostasis // Circ. J. - 2011. - Vol. 75, N 10. - P. 2482-2490.

38. Kaneko H., Anzai T., Nagai T. et al. Human C-reactive protein exacerbates metabolic disorders in association with adipose tissue remodelling // Cardiovasc. Res. - 2011. - Vol. 91, N 3. - P. 546-555.

39. Macrae K., Strretton C., Lipina C. et al. Defining the role of DAG, mitochondrial function, and lipid deposition in palmitate-induced proinflammatory signaling and its counter-modulation by palmitoleate // J. Lipid Res. - 2013. - Vol. 54. - P. 2366-2378.

40. Mei S., Ni H.M., Manley S. et al. Differential roles of unsaturated and saturated fatty acids on autophagy and apoptosis in hepatocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2011. - Vol. 339, N 2. - P. 487-498.

41. Morgan N.G., Dhayal S., Diakogiannaki E., Welters H.J. The cytoprotective actions of long-chain mono-unsaturated fatty acids in pancreatic beta-cells // Biochem. Soc. Trans. - 2008. - Vol. 36, N 5. - P. 905-908.

42. Osawa K., Miyoshi T., Koyama Y. et al. Abundance of mRNAs encoding urea cycle enzymes in fetal and neonatal mouse liver // Cardiovasc. Diabetol. - 2014. - Vol. 13, N 1. - P. 61-67.

43. Poitou C., Coussieu C., Rouault C. et al. Serum amyloid A: a marker of adiposity-induced low-grade inflammation but not of metabolic status // Obesity (Silver Spring). - 2006. - Vol. 14, N 2. - P. 309-318.

44. Storz P., Doppler H., Wernig A. et al. Cross-talk mechanisms in the development of insulin resistance of skeletal muscle cells palmitate rather than tumour necrosis factor inhibits insulin-dependent protein kinase B (PKB)/Akt stimulation and glucose uptake // Eur. J. Biochem. - 1999. - Vol. 266. - P. 17-25.

45. Subramanian V., Ferrante A.W. Obesity, inflammation, and macrophages // Nestle Nutr. Workshop. Ser. Pediatr. Program. - 2009. - Vol. 65. - P. 151-159.

46. Unger R.H., Scherer P.E., Holland W.L. Dichotomous roles of leptin and adiponectin as enforcers against lipotoxicity during feast and famine // Mol. Biol. Cell. - 2013. - Vol. 24, N 19. - P. 3011-3015.

47. Wronska A., Kmiec Z. Structural and biochemical characteristics of various white adipose tissue depots // Acta. Physiol. (Oxf.). - 2012. - Vol. 205, N 2. - P. 194-208.