Генетические модели сахарного диабета 2 типа на крысах для оценки эффективности минорных биологически активных веществ пищи

РезюмеИнновационным подходом к созданию нового поколения специализированных продуктов для диетотерапии сахарного диабета (СД) 2 типа может стать целенаправленное использование в их составе растительных минорных биологически активных веществ пищи с доказанным выраженным гипогликемическим, гипохолестеринемическим и антиоксидантным действием. Клинической апробации минорных биологически активных веществ пищи растительного происхождения и их дальнейшему использованию в составе специализированных продуктов должен предшествовать этап комплексного физиолого-биохимического исследования in vivo. Вопрос о том, в какой степени полученные результаты на биомоделях можно экстраполировать на организм человека, является одновременно и важнейшим, и сложнейшим при экспериментальном моделировании с использованием лабораторных животных. Представленная статья посвящена краткому обсуждению накопленного к настоящему времени опыта экспериментального моделирования СД 2 типа с использованием в качестве лабораторных животных крыс. В обзоре рассмотрены наиболее часто используемые моногенные модели ожирения с нарушением сигнального пути лептина, когда у животных нарушается контроль насыщения, проявляются гиперфагия и последующее ожирение. Описаны полигенные модели ожирения с использованием тучных крыс, которые в большей степени приближены к СД 2 типа у человека. В статье дана характеристика модели СД 2 типа без ожирения [Spontaneously Diabetic Torii (SDT) крысы, генетически предрасположенные к непереносимости глюкозы]. Обсуждаются перспективы использования в качестве биомодели линии SDT-тучных крыс, у которых ожирение, гипергликемия, гиперлипидемия проявляются в существенно более раннем возрасте по сравнению с SDT-крысами, при этом не только у тучных крыс-самцов, но и у тучных крыс-самок диабет развивается в раннем возрасте. Авторы данного обзора рассматривают модель SDTтучных крыс как полезную при разработке новых препаратов и/или специализированных пищевых продуктов для снижения жировой массы тела.

Ключевые слова:сахарный диабет 2 типа, осложнения диабета, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, нейропатия, биомодели, SDT-тучные крысы

Нарушение пищевого статуса, оказывая значимое отрицательное влияние на показатели состояния здоровья человека, является серьезным фактором повышенного риска возникновения, развития и протекания многих неинфекционных заболеваний, в том числе сахарного диабета (СД) 2 типа. Эффективность профилактики и лечения СД 2 типа во многом зависит от персональной диетотерапии лиц, страдающих этим алиментарно-зависимым заболеванием, что, в свою очередь, определяет необходимость исследований, направленных на обоснование, разработку и оценку эффективности с позиций доказательной медицины новых специализированных пищевых продуктов антидиабетической направленности. Современной нутрициологией получены убедительные свидетельства участия в метаболизме многих минорных компонентов пищи, не рассматривавшихся ранее в качестве факторов, необходимых для обеспечения жизнедеятельности организма здорового или больного человека. Одним из инновационных подходов к созданию нового поколения специализированных продуктов для диетотерапии СД 2 типа может стать целенаправленное использование в их составе в качестве микроингредиентов растительных минорных биологически активных веществ пищи с доказанным выраженным гипогликемическим, гипохолестеринемическим и антиоксидантным действием. Клинической апробации минорных биологически активных веществ пищи растительного происхождения и их дальнейшему использованию в составе специализированных продуктов для профилактического или лечебного питания должен предшествовать этап комплексного физиолого-биохимического исследования in vivo с использованием экспериментальных моделей.

Вопрос о том, в какой степени полученные результаты на биомоделях можно экстраполировать на организм человека, является одновременно и важнейшим, и сложнейшим при экспериментальном моделировании с использованием лабораторных животных [1]. Прогресс молекулярной биологии позволил использовать в экспериментальной медицине трансгенных и нокаутных животных [22].

Однако вопрос об адекватности той или иной экспериментальной биомодели процессам, протекающим в организме человека, остается открытым для большинства моделей. Оценка адекватности экспериментальных биомоделей представляет собой систему доказательств, показывающих, что полученные результаты на животных могут быть экстраполированы на человека с определенной степенью вероятности [2].

Для корректной интерпретации результатов оценки эффективности тестируемых минорных биологически активных веществ пищи при СД 2 типа ключевое значение имеет выбор модели, воспроизводящей клинические, биохимические и морфологические нарушения в организме, характерные для этого заболевания. Предлагаемый обзор посвящен краткому обсуждению накопленного к настоящему времени опыту экспериментального моделирования СД 2 типа с использованием в качестве лабораторных животных крыс.

Как известно, ожирение играет ведущую роль в патофизиологии различных болезней метаболизма, в частности абдоминальное ожирение считается фактором риска СД [4, 20]. Инсулиновая резистентность коррелирует с увеличением жировой массы, особенно с массой висцерального жира [3, 9].

При СД 2 типа у человека резистентность к инсулину не может быть в полной мере компенсирована за счет β-клеток. Соответственно, биомодели СД 2 типа - это животные, характеризуемые резистентностью к инсулину и/или нарушениями, затрагивающими β-клетки. Поскольку СД 2 типа тесно связан с ожирением, многие биомодели представлены животными с ожирением, которое является либо следствием мутаций, либо индуцируется потреблением высокожировой пищи [6].

Уже достаточно продолжительное время в качестве моделей СД 2 типа с ожирением наряду с моделями на мышах [10] используются тучные крысы различных линий [19]. Хотя у человека причиной ожирения редко является мутация 1 гена, моногенные биомодели ожирения широко используются в исследованиях СД 2 типа. Наиболее часто используются моногенные модели ожирения с нарушением сигнального пути лептина. Вследствие мутации рецептора лептина у этих животных нарушается контроль насыщения, проявляются гиперфагия и последующее ожирение. Еще в 1969 г. при скрещивании крыс линии Sprague Dawley и крыс линии SRH со спонтанной гипертензией [21] была выявлена мутация (ср) в гене T2349A, в результате которой происходят встраивание нонсенс-кодона (Tyr763Stop) в молекулу ДНК, исчезновение трансмембранного участка (ObR) рецептора лептина и нарушение активности всех изоформ ObR [46]. Эти нарушения приводили к развитию у ожиревших животных атеросклероза с многочисленными поражениями, включавшими возникновение аневризмы аорты. Эта линия животных, обозначаемая в настоящее время как SHROB, поддерживалась на протяжении 60 генераций в различных лабораториях. Резистентность к инсулину и развитие атеросклероза у линии крыс JCR:LA-cp во многом сходны с линией SHROB.

При этом следует отметить, что быстрое развитие инсулинорезистентности и гиперлипидемии у молодых гомозиготных (ср/ср) крыс линии JCR:LA-cp тесно связано с развитием заболеваний как макро-, так и микрососудистой системы [30, 35-38]. Выявляются обширные атеросклеротические поражения крупных сосудов всей артериальной системы у гомозиготных (ср/ср) самцов среднего возраста [36].

Характерной особенностью линии SHHF/Mcc-cp является выраженная предрасположенность к развитию кардиомиопатий с проявлением застойной сердечной недостаточности и очень высокой частотой развития летальных исходов. Как отмечается в обзоре [7], известно много других линий крыс с мутацией гена T2349A с развитием ожирения и СД 2 типа, но с менее выраженной склонностью к развитию атеросклероза, в том числе SHR/NDmcr-cp - линия крыс, выведенная на основе оригинальной линии Koletsky (SHR/N-cp), характеризующаяся выраженной способностью к развитию гипертензии, ожирения и васкулопатии [15], и тучные крысы Цукера (Zucker fatty rats) [5], которые были получены скрещиванием Мерк М линии крыс и крыс Шермана (Sherman rats). Вследствие мутации рецептора лептина у этих животных проявляется гиперфагия, и ожирение наступает на 4-й неделе от дня рождения [32]. Эти крысы страдают гиперинсулинемией, гиперлипидемией, гипертензией и нарушением толератности к глюкозе [45]. В результате мутации тучных крыс Цукера была получена линия диабетических тучных крыс Цукера с диабетическим фенотипом [Zucker Diabetic Fatty Rats (ZDF)]. Эти крысы были менее ожиревшими, чем тучные крысы Цукера, однако их резистентность к инсулину более выражена и не может быть компенсирована за счет увеличения апоптоза в β-клетках [33]. Гиперинсулинемия выявлялась у диабетических тучных крыс Цукера к 8-й неделе с последующим снижением уровня инсулина [41].

Диабет развивался на 8-10-й неделе, но только у самцов. У диабетических тучных крыс Цукера также наблюдались диабетические осложнения [41].

Полигенные модели ожирения с использованием тучных крыс более приближены к СД 2 типа у человека. Однако надо учитывать, что для воспроизведения этих моделей более критичен пол животных. Полигенные модели широко использовались с целью оценки возможности купировать симптомы СД 2 типа [8, 23, 27] или для изучения его осложнений [48]. Более высокая частота проявлений диабета у самцов имеет место для тучных крыс линии Вистар и OLETF крыс [43].

Линия тучных крыс Вистар была получена переносом fa-гена от крыс Цукера крысам Вистар Киото (Wistar Kyoto - WKY). У тучных крыс Вистар (fa/fa) ожирение, гиперинсулинемия и гиперлипидемия выявлялись так же, как и у тучных крыс Цукера. К 8-й неделе со дня рождения у самцов, но не у самок, имели место гипергликемия, глюкозурия и полиурия [13, 42].

Линия Otsuka Long-Evans Tokushima Fat крыс (OLETF крыс), полученная селективным скрещиванием, характеризуется ожирением средней степени и поздним проявлением гипергликемии (после 18 нед со дня рождения) [26]. Диабет передается по наследству у самцов. Панкреатические островки Лангерганса претерпевают 3 стадии гистологических изменений. На ранней стадии (6-20 нед) наблюдаются клеточная инфильтрация и дегенеративные изменения. Затем следует стадия гиперплазии между 20-й и 40-й неделями. Конечная стадия характеризуется тем, что островки становятся волокнистыми и замещаются соединительной тканью [17]. У этих крыс также проявлялись почечные осложнения [23].

Перспективную модель СД 2 типа без ожирения представляют SDT-крысы. Диабет у SDT-крыс является полигенным признаком, контролируемым, по меньшей мере, тремя локусами количественных признаков (QTL s ): Cisdt1, Cisdt2 и Cisdt3, соответственно локализованных на хромосомах 1, 2 и Х [24]. SDT-крысы генетически предрасположены к непереносимости глюкозы, сочетающейся со сниженной способностью секретировать инсулин.

У SDT-крыс диабет развивается независимо от ожирения [29, 31, 43]. Эти животные имеют нормальную массу тела, нормальный уровень глюкозы в крови, уровни инсулина и липидов в течение 16 нед от рождения, после чего у них развивается гипергликемия, сочетающаяся с гипоинсулинемией, результатом которой являются дегенеративные изменения β-клеток поджелудочной железы [26]. В результате хронической гипергликемии у SDT-крыс развиваются выраженные осложнения на глазах, периферических нервах, почках и костях [31, 44]. Имеются гендерные различия в частоте диабетических проявлений у этой линии крыс: у самцов глюкозурия проявляется через 20 нед после рождения, а у самок - через 45 нед.

Кумулятивная частота проявлений диабета через 40 нед составляет 100% у самцов и 33,3% через 65 нед у самок [44]. В работе [43] была изучена оральная толерантность к глюкозе, проведены биохимические и патогистохимические исследования на SDT-крысах-самках через 16 и/или 25 нед после рождения до начала проявлений диабета.

У крыс в возрасте 25 нед толерантность к глюкозе была значительно нарушена, и уровень иммунореактивного инсулина в плазме крови через 120 мин после приема глюкозы был достоверно повышен. Гистопатологические изменения, воспаление, клеточная инфильтрация и фиброз наблюдались вокруг и в островках Лангерганса.

По мнению авторов данной работы, SDT-крысысамки могут быть использованы как модель для исследования нарушенной толерантности к глюкозе и гиперлипидемии до развития диабета.

Положение о том, что ответ β-клеток на возрастающую потребность в секреции инсулина находится под строгим генетическим контролем, было использовано при разработке новой модели СД 2 типа, осуществленной путем fa-мутации гена рецептора лептина, обусловливающего ожирение и резистентность к инсулину SDT-крыс. Рецептор лептина в основном экспрессируется в гипоталамусе и регулирует влияние, оказываемое гипоталамусом на насыщение и потребление энергии, путем связывания с лептином [34]. Как уже отмечалось, фенотип тучных крыс Цукера (fa/fa) характеризуется ожирением, обусловленным нарушением контроля аппетита, причиной которого является fa-мутация гена рецептора лептина (Lepr) - миссенсмутация, приводящая к образованию мутантного кодона с новым кодирующим смыслом. Таким образом, была получена конгенная линия предрасположенных к диабету SDT-тучных крыс (Spontaneously Diabetic Torii Lepr fa Rat) путем введения fa-аллеля тучных крыс Цукера в геном SDT-крыс конгенным методом [24]. Эта конгенная линия поддерживается скрещиванием fa-гетерозиготных крыс из одного помета. Согласно правилам номенклатуры линий мышей и крыс, эта конгенная линия должна обозначаться как "SDT. Cg Lepr fa ", поскольку тучные крысы Цукера, используемые как донор для гена Lepr fa, - это аутбредная, т.е. полученная скрещиванием, линия крыс. На практике эту линию крыс обозначают как SDT-тучные крысы, т.е. так же, как и других тучных крыс, имеющих мутацию гена Lepr fa . В публикации [18] отмечается, что СД 2 типа проявляется у SDT тучных крыс в существенно более раннем возрасте, чем у SDT-крыс, что является существенным преимуществом при использовании SDT-тучных крыс при моделировании этого заболевания. При этом не только у тучных крыс-самцов, но и у тучных крыс-самок диабет развивается в раннем возрасте. Следовательно, самки SDT-тучных крыс могут воспроизводить модель СД 2 типа с ожирением, что расширяет возможности моделирования этого заболевания у женщин. Так как у SDT-тучных крыс имеют место гипертензия с ожирением, а также гипергликемия и гиперлипидемия, эти животные могут быть использованы и в качестве модели метаболического синдрома.

Осложнения диабета у SDT-тучных крыс также проявляются раньше, чем у SDT-крыс [25]. Характеристика осложнений диабета у тучных крыс представлена в работах [16, 18, 25], согласно которым отмечаются такие панкреатические нарушения в процессе протекания диабета, как атрофия островков Лангерганса, дегрануляция β-клеток, фиброз островков с инфильтрацией клеток воспаления, повреждения почечных протоков и клубочков, образование складок и утолщений. Также наблюдались и другие осложнения диабета: остеопороз и половая дисфункция. Нарушен метаболизм костной ткани, включая снижение образования и минеральной плотности костной ткани. Половая дисфункция включала гипотестостеронемию и эректильную дисфункцию. Показатели, характеризующие функционирование почек (небелковый азот в крови, объем мочи и белок в моче), были увеличены у SDT-тучных крыс с 4-недельного возраста, а патологические изменения в почечных канальцах отмечались с 8-недельного возраста.

К тяжелым осложнениям диабета наряду с кардиомиопатией, нефропатией и ретинопатией, несомненно, относится и невропатия. Отсутствие подходящих моделей in vivo, по мнению автора публикации [11], существенно затрудняет изучение механизмов диабетической невропатии. Обзоры биомоделей диабета, включая модели СД 2 типа, используемые для изучения диабетической невропатии, представлены в публикациях [12, 40].

В недавней обзорной статье [39] обсуждаются ограничения, преимущества и недостатки моделей in vivo диабетической невропатии за последние несколько десятилетий (с 1960-х гг.). Характеризуя модели, разработанные с 2010 г., авторы отмечают, что у SDT-тучных крыс помимо обычных диабетических осложнений, таких как устойчивая гипергликемия и дислипидемия, имели место значительная задержка и снижение скорости проводимости двигательного нерва уже на 24-й неделе и значительно меньшее количество икроножных нервных волокон в конце 40-недельного периода. У этих крыс также часто наблюдалось утолщение эпиневральных артериол. Антидиабетический препарат пиоглитазон значительно улучшал скорость проводимости двигательного нерва и уровень HbA1c в крови при добавлении в корм животным в дозе 10 мг/кг в день в течение 6 нед [47]. Таким образом, согласно [39], эта модель СД 2 типа с ожирением может быть отнесена к одной из лучших моделей диабетической периферической нейропатии.

Очень интересные результаты получены при изучении влияния ограничения в пище на метаболизм и эндокринологическую функцию SDT-тучных крыс, находящихся на парном ограниченном кормлении с SDT-крысами в возрасте от 7-й до 21-й недели со дня рождения [14]. Уже в возрасте 7 нед у SDT-тучных крыс имели место гиперинсулинемия и гиперлипидемия. После 7 нед у SDT-тучных крыс наблюдалось зависящее от возраста повышение уровня глюкозы в сыворотке крови, сочетающееся со сниженным уровнем сывороточного инсулина.

Однако у SDT-тучных крыс, ограниченных в пище, гиперинсулинемия и гиперлипидемия к 9-й неделе со дня рождения уменьшились. После 9-недельного возраста у этих крыс неожиданно увеличился уровень сывороточного инулина. Толерантность к глюкозе также улучшилась, и содержание панкреатического инсулина выросло. Островки Лангерганса у SDT-тучных крыс, ограниченных в пище, были увеличены по сравнению с SDT-тучными крысами, получавшими пищу ad libitum. Это исследование показало, что ограничение калорийности рациона у SDT-тучных крыс снижает гиперинсулинемию и гиперлипидемию в течение первых двух недель. После этого срока уровень сывороточного инсулина и содержание панкреатического инсулина оставались увеличенными. Хотя ограничения в пище продолжались, были заметны гипертрофированные островки Ларгенганса, что свидетельствовало о возросшей пролиферации β-клеток.

Влияние ограничения поступления пищи на ожирение SDT-тучных крыс исследовано в работе [28].

SDT-тучные крысы получали ограниченное парное кормление с SDT-крысами в промежуток времени от 6-й до 22-й недели со дня рождения. Отношение массы висцерального жира к массе подкожного жира у SDT-тучных крыс с ограниченным кормлением понизилось к 12-й неделе. У этих животных масса внутрибрюшинного жира снизилась, а масса брыжеечного жира осталась без изменений. Уровень окисления глюкозы эпидимального жира у SDT-тучных крыс с ограниченным кормлением к 12-й неделе восстановился до уровня, сходного с уровнем, определяемым у SDT-крыс. Эти результаты характеризуют SDT-тучных крыс как полезную модель при разработке новых препаратов и/или специализированных пищевых продуктов, предназначенных для снижения жировой массы тела.

В заключение еще раз следует подчеркнуть, что для корректной интерпретации результатов доклинической оценки эффективности тестируемых минорных биологически активных веществ пищи при СД 2 типа ключевое значение имеет выбор модели, воспроизводящей клинические, биохимические и морфологические нарушения в организме, характерные для этого заболевания.

В этом отношении среди различных конгенных и полигенных моделей СД 2 типа на крысах особо перспективна линия SDT-тучных крыс (Spontaneously Diabetic Torii Lepr fa Rat).

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 14-36-00041).

Литература

1. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. - М.: Изд-во ВПК, 2004. - 608 с.

2. Мурашев А.Н. In vivo модели и их адекватность при изучении физиологических функций // Первая Международная междисциплинарная конференция "Современные проблемы системной регуляции физиологических функций". - Сафага, Египет, 10-21 дек. 2010. - С. 39-40.

3. Barzilai N., Banerjee S., Hawkins M. et al. Caloric restriction reverses hepatic insulin resistance in aging rats by decreasing visceral fat // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101. - P. 1353-1361.

4. Carey D.G., Jenkins A.B., Campbell L.V. et al. Abdominal fat and insulin resistance in normal and overweight women: direct measurements reveal a strong relationship in subjects at both low and high risk of NIDDM // Diabetes. - 1996. - Vol. 45, N 5. - P. 633-638.

5. Clark J.B., Palmer C.J., Shaw W.N. The diabetic Zucker fatty rat // Soc. Exp. Biol. Med. - 1983. - Vol. 173. - P. 68-75.

6. Diabetes Mellitus - Insights and Perspectives / Ed. Oluwafemi O. Oguntibtju. - InTech, 2013. - 346 p.

7. DiPetrillo K. Cardiovascular Genomics: Methods in Molecular Biology. Vol. 573. - Humana Press, a part of Springer Science +Business Media, 2009. - 350 p.

8. Fukaya N., Mochizuki K., Tanaka Y. et al. The alpha-glucosidase inhibitor miglitol delays the development of diabetes and dysfunctional insulin secretion in pancreatic beta-cells in OLETF rats // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 624. - P. 51-57.

9. Gabriely I., Ma X.H., Yang X. et al. Leptin resistance during aging is independent of fat mass // Diabetes. - 2002. - Vol. 51, N 4. - P. 1016-1021.

10. Gault V.A., Kerr B.D., Harriott P., Flatt P.R. Administration of an acylated GLP-1 and GIP preparation provides added beneficial glucoselowering and insulinotropic actions over single incretins in mice with Type 2 diabetes and obesity // Clin. Sci. (Lond.). - 2011. - Vol. 121. - P. 107-117.

11. Harati Y. Diabetic neuropathies: unanswered questions // Neurol. Clin. - 2007. - Vol. 25, N 1. - P. 303-317.

12. Hоke A. Animal models of peripheral neuropathies // Neurotherapeutics. - 2012. - Vol. 9, N 2. - P. 262-269.

13. Ikeda H., Shino A., Matsuo T. et al. A new genetically obese-hyperglycemic rat (Wistar fatty) // J. Diabetes. - 1981. - Vol. 30, Is. 12. - P. 1045-1050.

14. Ishii Y., Ohta T., Sasase T. et al. Effect of food restriction on adipose tissue in Spontaneously Diabetic Torii fatty rats // J. Vet. Med. Sci. - 2011. - Vol. 73, N 2. - P. 169-175.

15. Kagota S., Tanaka N., Kubota Y. et al. Characteristics of vasorelaxation responses in a rat model of metabolic syndrome // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2004. - Vol. 31. - P. S54-S56.

16. Katsuda Н., Ohta T., Miyajima K. et al. Diabetic complications in obese type 2 diabetic rat models // Exp. Anim. - 2014. - Vol. 63, N 2. - P. 121-132.

17. Kawano K., Hirashima T., Mori S., Natori T. OLETF (Otsuka LongEvans Tokushima Fatty) rat: a new NIDDM rat strain// Diabetes Res. Clin. Pract. - 1994. - Vol. 24(suppl.). - P. 317-320.

18. Kemmochi Y., Fukui Y., Maki M. et al. Metabolic disorders and diabetic complications in Spontaneously Diabetic Torii Lepr fa Rat: A new obese type 2 diabetic model // J. Diabetes Res. - 2013. - Article ID 948257. - 9 p.

19. King Aileen J.F. The use of animal models in diabetes research // Br. J. Pharmacol. - 2012 Jun. - Vol. 166, N 3. - P. 877-894.

20. Kissebah A.H. Insulin resistance in visceral obesity // Int. J. Obes. - 1991. - Vol. 15, suppl. 2. - P. 109-115.

21. Koletsky S. Pathologic findings and laboratory data in a new strain of obese hypertensive rats // Am. J. Pathol. - 1975. - Vol. 80. - P. 129-142.

22. Korshunov V.A., Dyachenko I.A., Murashev A.N. Genetic determinants of heart rate variation and cardiovascular diseases // Genetic Disorders. - Moscow: InTech, 2013. - Ch. 4. P. 89-103.

23. Lee M.Y., Shim M.S., Kim B.H. et al. Effects of spironolactone and losartan on diabetic nephropathy in a type 2 diabetic rat model // Diabetes Metab. J. - 2011. - Vol. 35. - P. 130-137.

24. Masuyama T., Katsuda Y., Shinohara M. A Novel Model of ObesityRelated Diabetes: Introgression of the Lepr fa Allele of the Zucker Fatty Rat into Nonobese Spontaneously Diabetic Toril (SDT) Rats // Exp. Anim. - 2005. - Vol. 54, N 1. - P. 13-20.

25. Matsui K., Ohta T., Oda T. et al. Diabetes-associated complications in Spontaneously Diabetic Torii fatty rats // Exp. Anim. - 2008. - Vol. 57, N 2. - P. 111-121.

26. Matsumoto T., Kakami M., Noguchi E. et al. Imbalance between endothelium-derived relaxing and contracting factors in mesenteric arteries from aged OLETF rats, a model of Type 2 diabetes // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. 1480-1490.

27. Mochizuki K., Fukaya N., Tanaka Y. et al. Treatment with the alphaglucosidase inhibitor miglitol from the preonset stage in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats improves glycemic control and reduces the expression of inflammatory cytokine genes in peripheral leukocytes // Metabolism. - 2011. - Vol. 60. - P. 1560-1565.

28. Morinaga H., Ohta T., Matsui K. et al. Effect of food restriction on adipose tissue in Spontaneously Diabetic Torii Fatty rats // Exp. Diabetes Res. - 2009. Article ID 715057. - 9 p.

29. Morinaga H., Yamamoto H., Sakata K. et al. Characterization of hepatic glucose metabolism disorder with the progress of diabetes in male Spontaneously Diabetic Torii rats // J. Vet. Med. Sci. - 2008. - Vol. 70, N 11. - P. 1239-1245.

30. O’Brien S.F., Russell J.C., Davidge S.T. Vascular wall dysfunction in JCR:LA-cp rats: effects of age and insulin resistance // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277. - P. 987-993.

31. Ohta T., Matsui K., Miyajima K. et al. Effect of insulin therapy or renal changes in Spontaneously Diabetic Torii rats // Exp. Anim. - 2007. - Vol. 56, N 5. - P. 355-362.

32. Phillips M.S., Liu Q., Hammond H.A. et al. Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker rat // Nat. Genet. - 1996. - Vol. 13. - P. 18-19.

33. Pick A., Clark J., Kubstrup C. et al. Role of apoptosis in failure of betacell mass compensation for insulin resistance and beta-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat // Diabetes. - 1998. - Vol. 47. - P. 358-364.

34. Pralong F.P., Gaillard R.C. Neuroendocrine effects of leptin // Pituitary. - 2001. - Vol. 4. - P. 25-32.

35. Proctor S.D., Russell J.C. Small animal models of cardiovascular disease: tools for study of roles of the metabolic syndrome, dyslipidemias and atherosclerosis // J. Cardiovasc. Pathol. - 2006. - Vol. 15. - P. 318-330.

36. Richardson M., Schmidt A.M., Graham S.E. et al. Vasculopathy and insulin resistance in the JCR:LA-cp rat // Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 138. - P. 135-146.

37. Russell J.C., Bar-Tana J., Shillabeer G. et al. Development of insulin resistance in the JCR:LA-cp rat: role of triacylglycerols and effects of MEDICA 16 // Diabetes. - 1998. - Vol. 47. - P. 770-778.

38. Russell J.C., Graham S.E., Dolphin P.J. Glucose tolerance and insulin resistance in the JCR:LA-cp rat: effect of miglitol (Bay m1099) // Metabolism. - 1999. - Vol. 48. - P. 701-706.

39. Shahidul Islam Md. Аnimal models of diabetic neuropathy: progress since 1960s // J. Diabetes Res. - 2013. Article ID 149452. - 9 p. http://dx.doi.org/10.1155/2013/149452

40. Shaikh A.S., Somani R.S. Animal models and biomarkers of neuropathy in diabetic rodents // Indian J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 42, N 3. - P. 129-134.

41. Shibata T., Takeuchi S., Yokota S. et al. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and -gamma agonist, JTT-501, on diabetic complications in Zucker diabetic fatty rats // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 130. - P. 495-504.

42. Shino A., Matsuo T., Iwatsuka H., Suzuoki Z. A new genetically obesehyperglycemic rat (Wistar fatty) // J. Diabetes. - 1981. - Vol. 30, Is. 12. - P. 1045-1050.

43. Shinohara M., Oikawa T., Sato K., Kanazawa Y. Glucose intolerance and hyperlipidemia prior to diabetes onset in female Spontaneously Diabetic Torii (SDT) Rats // Exp. Diabetes Res. - 2004. - N 5. - P. 253-256.

44. Shinohara M., Masuyama T., Shoda T. et al. A new spontaneously diabetic non-obese Torii rat strain with severe ocular complications // Int. J. Diabetes Res. - 2000. - Vol. 1. - P. 89-100.

45. Srinivasan K., Ramarao P. Animal models in type 2 diabetes research: an overview // Indian J. Med. Res. - 2007. - Vol. 125. - P. 451-472.

46. Wu-Peng X.S., Chua S.C. Jr, Okada N. et al. Phenotype of the obese Koletsky (f) rat due to Tyr763Stop mutation in the extracellular domain of the leptin receptor: evidence for deficient plasmato-CSF transport of leptin in both the Zucker and Koletsky obese rat // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 513-518.

47. Yamaguchi T., Sasase T., Mera Y. et al. Diabetic peripheral neuropathy in spontaneously diabetic tori-Lepr (fa) (SDT Faty) rats // J. Vet. Med. Sci. - 2012. - Vol. 74, N 12. - P. 1669-1673.

48. Yoshinari O., Igarashi K. Anti-diabetic effect of pyroglutamic acid in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rats and KK- A y mice // Br. J. Nutr. - 2011. - Vol. 106. - P. 995-1004.

49. Phillips M.S., Liu Q., Hammond H.A. et al. Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker rat // Nat. Genet. - 1996. - Vol. 13. - P. 18-19.