Влияние рутина на активность ферментов антиоксидантной защиты и метаболизма ксенобиотиков в печени крыс при разном содержании жира в рационе

Резюме

Исследования проведены на 6 группах крыс-самцов линии Вистар, которые в течение 28 дней получали полусинтетические рационы: 1-я и 4-я группы - безжировой; 2-я и 5-я группы - стандартный (10% жира по весу, 26% - по калорийности; лярд/подсолнечное масло - 1/1); 3-я и 6-я группы - высокожировой (30% жира по весу, 56% - по калорийности). В течение последних 14 дней эксперимента крысы 4, 5 и 6-й групп получали рутин в дозе 40 мг/кг массы тела в сутки. Была изучена общая антиоксидантная активность (АОА) плазмы крови, содержание в ней малонового диальдегида (МДА), активность в ней параоксоназы-1. В печени наряду с показателями антиоксидантного статуса (уровнем МДА, активностью параоксоназы-1, хинонредуктазы, гемоксигеназы-1) исследовали активность ферментов метаболизма ксенобиотиков (ФМК) (CYP1A1, CYP1A2, CYP3A1, CYP2B1, UDP-глюкуронозилтрансферазы и глутатионрансферазы), а также неседиментируемую активность лизосомальных ферментов (арилсульфатаз А и В, β-галактозидазы и β-глюкуронидазы). Было установлено возрастание активности ферментов антиоксидантной защиты и ФМК при увеличении количества жира в рационе. Рутин не оказывал выраженного влияния на показатели антиоксидантного статуса и снижал неседиментируемую активность лизосомальных ферментов независимо от содержания жира в рационе. Рутин в составе стандартного рациона стимулировал в разной степени активность всех изученных ФМК, но практически не влиял на их активность при использовании безжирового и высокожирового рационов. Полученные результаты позволяют заключить, что независимо от уровня жира в рационе крыс рутин в дозе, сопоставимой с дозами, применяемыми в клинических исследованиях, не оказывает существенного влияния на активность антиоксидантных ферментов, в то время как снижение или увеличение содержания жира модулирует (подавляет) действие рутина на активность ФМК.

Ключевые слова:рутин, безжировой рацион, высокожировой рацион, ферменты метаболизма ксенобиотиков, ферменты антиоксидантной защиты, ферменты лизосом

Вопр. питания. - 2014. - Т. 83, № 5. - С. 4-11.

Согласно данным эпидемиологических исследований, регулярное употребление в пищу растительных продуктов, богатых флавоноидами, способствует снижению риска развития сердечнососудистых и онкологических заболеваний. Одним из наиболее распространенных в природе флавоноидов является кверцетин. В пищевых продуктах кверцетин находится, как правило, в виде гликозидов, среди которых рутин (кверцетин-3-О-рутинозид) относится к числу основных. Источники рутина в питании человека - фрукты (яблоки), овощи (помидоры, чеснок, лук), ягоды (черника, клюква и др.), чай, гречиха. Рутин в отличие от кверцетина не всасывается в верхних отделах желудочнокишечного тракта и в неизменном виде поступает в толстую кишку, где подвергается действию бактериальных β-глюкозидаз и α-рамнозидазы с образованием кверцетина. Полагают, что благоприятное действие рутина на здоровье связано в основном с его антиоксидантными свойствами и, возможно, с его влиянием на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков (ФМК).

Включение в корм крыс рутина в количестве 1,0% от рациона в течение 20 дней приводило к снижению содержания в печени продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) - малонового диальдегида (МДА) и повышению общей антиоксидантной активности (АОА) [18], а в количестве 0,4% от рациона в течение 14 дней - к возрастанию активности хинонредуктазы в печени и АОА плазмы крови [5]. Введение крысам рутина в дозе 60 мг/кг массы тела на протяжении 5 дней вызывало повышение активности CYP1A1 [22]. Усиление экспрессии белка CYP1A1 в печени крыс обнаруживали при введении им кверцетина в дозе 60 мг/кг массы тела в течение 3 дней [21].

Имеются данные о том, что состав рациона может значительно влиять на эффекты биологически активных компонентов пищи. Так, в наших предыдущих исследованиях было показано, что изменение количества и качества липидного компонента рациона модулирует индуцибельность индол-3-карбинолом ФМК в печени крыс [4].

Исходя из вышеизложенного целью работы явилось изучение влияния рутина на активность ферментов антиоксидантной защиты и ФМК в печени крыс, получавших рационы с разным содержанием жира.

Материал и методы

В работе придерживались нормативов содержания лабораторных животных в соответствии с Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых в экспериментах и других научных целях (Совет Европы, Страсбург, 1986 г.).

Исследования проводили на 6 группах (по 8 животных в группе) крыс-самцов линии Вистар со средней массой тела 88,6±0,8 г, которые в течение 28 дней получали полусинтетические рационы с разным содержанием жира (состав рационов см. [3]). Крысы 1-й и 4-й групп получали безжировой рацион, в котором содержание липидов (1% по массе, 3% по калорийности) обеспечивалось за счет липидов казеина, крахмала и смеси жирорастворимых витаминов. Рацион крыс 2-й и 5-й групп содержал стандартное (оптимальное) количество жира - 10% по массе (26% - по калорийности; лярд/подсолнечное масло - 1/1), а высокожировой рацион 3-й и 6-й групп содержал 30% жира по массе (56% - по калорийности; лярд/подсолнечное масло - 1/1). В течение последних 14 дней эксперимента крысы 4, 5 и 6-й групп получали рутин ("LIANYUNGANG SAMIN FOOD ADDITIVES CO. LTD", Китай) в дозе 40 мг/кг массы тела в сутки, которая с учетом коэффициента конверсии [29] была эквивалентна для человека массой тела 70 кг употреблению 454 мг рутина. Такая доза примерно соответствовала количеству флавоноида, использованному при изучении его антиоксидантных свойств в исследовании на добровольцах [9].

В плазме крови и печени крыс определяли содержание МДА [26, 28] и активность параоксоназы-1 [6]. АОА плазмы крови оценивали в тест-системе Ferric Reducing Antioxidant Power (FRAP) [8]. В микросомах, выделенных из печени крыс [23], определяли этоксирезоруфиндеалкилазную (ЭРОД) активность CYP1A1 [27], метоксирезоруфиндеалкилазную (МРОД) активность CYP1A2 и пентоксирезоруфиндеалкилазную (ПРОД) активность CYP2В1 [11], 6β-тестостеронгидроксилазную (6β-ТГ) активность CYP3A [34], активность UDP-глюкуронозилтрансферазы [10] и гемоксигеназы-1 [25].

Наряду с этим в цитозоле печени [23] изучали активность хинонредуктазы [7] и глутатионтрансферазы [20], а также неседиментируемую активность ферментов лизосом [2]: арилсульфатаз А и В, β-глюкуронидазы и β-галактозидазы.

Статистическую обработку полученных данных проводили методом дисперсионного анализа ANOVA. Различия считали достоверными при р0,05.

Результаты и обсуждение

Как видно из табл. 1, снижение уровня жира в рационе крыс 1-й группы приводило к уменьшению суточных прибавок массы (на 23%) и конечной массы тела (на 16%) по сравнению со 2-й группой, получавшей рацион со стандартным содержанием жира (10%). Увеличение содержания жира в рационе крыс 3-й группы вызывало повышение суточных прибавок массы (на 12%) и конечной массы тела (на 7%).

Относительная масса печени у крыс 1-3-й групп достоверно не различалась. Рутин не оказывал влияния на зависимые от рациона изменения массы тела, а также на относительную массу печени крыс 4-6-й групп.

Не было установлено достоверных различий в уровнях МДА, АОА и активности параоксоназы-1 в плазме крови крыс 1-й и 2-й групп (табл. 2).

В печени крыс 1-й группы было выявлено снижение содержания МДА на 17%, активности параоксоназы-1 на 18%, хинонредуктазы на 43%, гемоксигеназы-1 на 20% по сравнению с показателями животных 2-й группы. В плазме крови крыс 3-й группы возрастало содержание МДА (на 14%), АОА и активность параоксоназы-1 достоверно не отличались от таковых у животных 2-й группы.

В печени при этом повышались уровень МДА (на 17%) и активность параоксоназы-1 (на 28%), активность хинонредуктазы и гемоксигеназы-1 достоверно не изменялась по сравнению с параметрами 2-й группы. Рутин не оказывал статистически значимого влияния на изученные показатели антиоксидантного статуса в плазме крови и печени крыс, рацион которых содержал минимальное (4-я группа) или стандартное (5-я группа) количество жира. У крыс 6-й группы, получавших рутин в составе высокожирового рациона, повышался уровень МДА (на 21% относительно 3-й группы) и снижалась активность хинонредуктазы (на 30%) в печени, другие показатели антиоксидантного статуса в печени, а также в плазме крови достоверно не изменялись.

Активность изученных ФМК в печени крыс 1-й группы, получавших безжировой рацион, существенно не отличалась от показателей 2-й группы, за исключением активности глутатионтрансферазы, которая снижалась на 25% (табл. 3).

Значительное возрастание активности ФМК было обнаружено в печени крыс 3-й группы, получавших высокожировой рацион: активность ЭРОД возрастала на 35%, МРОД - на 51%, ПРОД - на 55%, 6β-ТГ - на 43%, глутатионтрансферазы - на 16%, UDP-глюкуронозилтрансферазы - на 14% (р=0,09) по сравнению с показателями животных 2-й группы.

Рутин в составе рациона со стандартным содержанием жира (5-я группа) приводил к возрастанию по сравнению со 2-й группой активности всех изученных ФМК в печени, но только для ЭРОД (на 26%) и UDP-глюкуронозилтрансферазы (на 56%) изменения носили статистически достоверный характер. У крыс 4-й группы, получавших безжировой рацион, рутин не оказывал влияния на активность изученных ФМК в печени:

достоверных различий от параметров животных 1-й группы не выявлено. Рутин в составе высокожирового рациона (6-я группа) вызывал существенное возрастание активности только UDP-глюкуронозилтрансферазы - на 45% относительно уровня у крыс 3-й группы.

Неседиментируемая активность ферментов лизосом печени крыс 1-й и 3-й групп не отличалась достоверно от показателей 2-й группы крыс, получавших рацион со стандартным содержанием жира (табл. 4). При этом можно отметить некоторую общую тенденцию к снижению (статистически недостоверному) неседиментируемой активности всех изученных ферментов лизосом печени крыс при увеличении содержания жира в их рационе. Введение рутина приводило к существенному снижению неседиментируемой активности лизосомальных ферментов, которое практически не зависело от уровня жира в рационе. Так, в печени крыс 5-й группы, получавших рутин в соста- ве рациона со стандартным содержанием жира, неседиментируемая активность β-галактозидазы снижалась на 21% по сравнению с таковой у крыс 2-й группы, β-глюкуронидазы - на 26%. В 4-й группе крыс, которые получали рутин в составе безжирового рациона, активность в печени арилсульфатаз уменьшалась на 19% по сравнению с показателем 1-й группы, β-галактозидазы - на 16%, β-глюкуронидазы - на 25%. В 6-й группе, крысы которой получали рутин в составе высокожирового рациона, активность β-галактозидазы в печени уменьшалась на 27%, β-глюкуронидазы - на 28% относительно активности ферментов у крыс 3-й группы.

Таким образом, проведенные исследования показали, что уровень жира в рационе может оказывать существенное влияние на активность ферментов антиоксидантной защиты и ФМК. Эти результаты подтверждают данные наших предыдущих работ [3], а также данные других исследователей [1, 13, 14], согласно которым у крыс, получавших высокожировой рацион, отмечалось повышение в печени активности ферментов антиоксидантной защиты (параоксоназы-1, гемоксигеназы-1, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы), а также возрастание активности ФМК (ЭРОД, МРОД, UDP-глюкуронозилтрансферазы, глутатионтрансферазы) по сравнению с безжировым рационом. Анализ данных литературы позволяет предположить, что возрастание активности ферментов антиоксидантной защиты при увеличении содержания жира в рационе является следствием некоторого усиления ПОЛ и увеличения накопления МДА в печени. Как отмечалось ранее [3], более высокая активность ФМК у крыс, получавших высокожировой рацион, может быть результатом изменения состава и свойств микросомальных мембран, а также следствием усиления синтеза ферментов, опосредованного активацией полиненасыщенными жирными кислотами транскрипционных факторов PPAR и HNF4α [19, 30].

При оптимальном содержании жира в рационе рутин не оказывал статистически значимого воздействия на исследованные показатели антиоксидантного статуса как в плазме, так и в печени крыс. Результаты изучения влияния рутина на активность антиоксидантных ферментов на фоне безжирового (4-я группа) и высокожирового рациона (6-я группа) не выявили значительного изменения ферментативной активности (исключая хинонредуктазу) относительно 5-й группы, получавшей стандартный рацион. Данные литературы об антиоксидантном действии рутина и его агликона кверцетина носят неоднозначный характер.

Результаты ряда исследований свидетельствуют об отсутствии существенного влияния рутина и кверцетина на антиоксидантный статус организма. Так, введение крысам рутина в дозе 100 мг/кг массы тела в течение 60 дней не влияло на содержание в печени МДА, гидроперекисей липидов и диеновых конъюгатов [31]. Рутин также не вызывал достоверных изменений активности каталазы и глутатионпероксидазы при длительном введении в дозе 50 мг/кг массы тела [24].

Не обнаружено влияния кверцетина на уровень МДА, активность каталазы, глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и хинонредуктазы в печени крыс при его включении в рацион в количестве 0,2% в течение 22 дней [36]. Прием добровольцами рутина однократно и в течение 42 дней в количестве 500 мг не оказывал влияния на АОА плазмы крови и уровень МДА в ней [9].

В то же время, как уже отмечалось, результаты других работ свидетельствуют о выраженном действии рутина на показатели антиоксидантного статуса у экспериментальных животных. Так, у крыс поступление с рационом рутина в высокой концентрации (1% от рациона) в течение 20 дней приводило в печени к повышению АОА, снижению содержания МДА, возрастанию активности супероксиддисмутазы [18]. По данным [5], включение в корм крыс рутина в количестве 0,4% в течение 2 нед стимулировало активность хинонредуктазы в печени, повышало АОА плазмы крови и снижало в ней уровень МДА.

Особый интерес представляют результаты влияния рутина на активность ФМК в печени при разном содержании жира в рационе. Рутин в составе полноценного рациона (5-я группа) стимулировал в разной степени активность всех изученных ФМК, но практически не влиял на их активность при использовании безжирового (4-я группа) и высокожирового (6-я группа) рационов (исключение составляла активность UDP-глюкуронозилтрансферазы). Имеющиеся в литературе эксперимен- тальные данные о влиянии рутина на ФМК носят противоречивый характер. Как один из возможных механизмов индукции рутином активности ФМК рассматривают способность его агликона кверцетина стимулировать экспрессию их генов [35] в результате активации транскрипционного фактора AhR [17]. Так, введение крысам кверцетина (60 мг/кг массы тела, 3 дня) приводило к индукции в печени экспрессии белка CYP1A1 [21]. Повышение ЭРОД активности CYP1A1 обнаруживали у крыс, получавших в течение 5 дней ту же дозу рутина [22]. В других исследованиях кверцетин ингибировал активность ФМК или не оказывал на нее действие. Например, в работе in vitro с использованием изолированного цитохрома Р450 человека было отмечено ингибирование кверцетином активности CYP3A4 [16]. По данным [12, 32], включение в рацион крыс кверцетина в количестве 0,3% в течение 14 дней не оказывало значимого влияния на ЭРОД активность CYP1A1, ПРОД активность CYP2B1, а также активность CYP3A, глутатионтрансферазы и UDP-глюкуронозилтрансферазы в печени. У добровольцев, получавших кверцетин в количестве 500 мг на протяжении 13 дней, было установлено ингибирование активности CYP1A2 при использовании кофеина в качестве субстрата [15].

Следует отметить выявленное снижение неседиментируемой активности лизосомальных ферментов в печени крыс, получавших рутин, что подтверждает данные о его мембраностабилизирующем действии [33].

Полученные результаты позволяют заключить, что независимо от уровня жира в рационе крыс рутин в количестве, сопоставимом с применяемыми в клинических исследованиях дозами, не оказывает существенного влияния на активность антиоксидантных ферментов, в то время как снижение или увеличение содержания жира модулирует (подавляет) действие рутина на активность ФМК.

Литература

1. Герич О.Х., Пентюк О.О. Влияние перегрузки рациона жирами на энзиматические системы метаболизма у крыс // Укр. биохим. журн. - 2008. - Т. 80, № 1. - С. 73-82.

2. Дингл Д. Лизосомы. Методы исследования. - М., 1980. - 344 с.

3. Кравченко Л.В., Аксенов И.В., Трусов Н.В. и др. Влияние количества жира в рационе на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты у крыс // Вопр. питания. - 2012. - Т. 81, № 1. - С. 24-29.

4. Тутельян В.А., Трусов Н.В., Гусева Г.В. и др. Индукция индол-3карбинолом активности и экспрессии генов СYP1A1, CYP1A2 и CYP3A1 в печени крыс при разном содержании жира в их рационе // Бюл. экспер. биол. - 2012. - Т. 154, № 8. - С. 215-220.

5. Ускова М.А., Кравченко Л.В., Авреньева Л.И., Тутельян В.А. Влияние пробиотика Lactobacillus casei 114001 на биологическую активность рутина // Бюл. экспер. биол. - 2010. - Т. 149, № 5. - С. 510-515.

6. Beltowski J., Jamroz-Wisniewska A., Borkowska E., Wуjcicka G. Differential effect of antioxidant treatment on plasma and tissue paraoxonase activity in hyperleptinemic rats // Pharmacol. Res. - 2005. - Vol. 51. - P. 523-532.

7. Benson A.M., Hunkeler M.J., Talalay P. Increase of NAD(P)H:quinone reductase by dietary antioxidants: possible role in protection against carcinogenesis and toxicity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1980. - Vol. 77, N 9. - P. 5216-5220.

8. Benzie I.F.F., Strain J.J. The ferric reducing ability of plasma (FRAP) as a measure of "antioxidant power": the FRAP assay // Anal. Biochem. - 1996. - Vol. 239. - P. 70-76.

9. Boyle S.P., Dobson V.L., Duthie S.J. et al. Bioavailability and efficiency of rutin as an antioxidant: a human supplementation study // Eur. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 54, N 10. - Р. 774-782.

10. Burchell В., Weatherill Р. 4-Nitrophenol UDPglucuronyltransferase (rat liver) // Methods Enzymol. - 1981. - Vol. 77. - Р. 169-177.

11. Burke M.D., Mayer R.T. Differential effects of phenobarbitone and 3-methylcholanthrene induction on the hepatic microsomal metabolism and cytochrome P-450-binding of phenoxazone and a homologous series of its n-alkyl ethers (alkoxyresorufins) // Chem. Biol. Interact. - 1983. - Vol. 45, N 2. - Р. 243-258.

12. Canivenc-Lavier M.C., Vernevaut M.F., Totis M. et al. Comparative effects of flavonoids and model inducers on drug-metabolizing enzymes in rat liver // Toxicology. - 1996. - Vol. 114. - P. 19-27.

13. Chen H.W., Tsai C.W., Yang J.J. et al. The combined effects of garlic oil and fish oil on the hepatic antioxidant and drugmetabolizing enzymes of rats // Br. J. Nutr. - 2003. - Vol. 89, N 2. - P. 189-200.

14. Chen H.W., Yang J.J., Tsai C.W. et al. Dietary fat and garlic oil independently regulate hepatic cytochrome Р(450)2B1 and the placental form of glutathione S-transferase expression in rats. // J. Nutr. - 2001. - Vol. 131, N 5. - P. 1438-1443.

15. Chen Y., Xiao P., Ou-Yang D.S. et al. Simultaneous action of the flavonoid quercetin on cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, N-acetyltransferase and xanthine oxidase activity in healthy volunteers // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2009. - Vol. 36, N 8. - Р. 828-833.

16. Choi J.S., Piao Y.J., Kang K.W. Effects of quercetin on the bioavailability of doxorubicin in rats: role of CYP3A4 and P-gp inhibition by quercetin // Arch. Pharm. Res. - 2011. - Vol. 34, N 4. - Р. 607-613.

17. Ciolino H.P., Daschner P.J., Yeh G.C. Dietary flavonols quercetin and kaempferol are ligands of the aryl hydrocarbon receptor that affect CYP1A1 transcription differentially // Biochem. J. - 1999. - Vol. 340, Pt 3. - P. 715-722.

18. Gao Z., Xu H., Chen X., Chen H. Antioxidant status and mineral contents in tissues of rutin and baicalin fed rats // Life Sci. - 2003. - Vol. 73, N 12. - Р. 1599-1607.

19. Gonzalez F.J. Regulation of hepatocyte nuclear factor 4α-mediated transcription // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2008. - Vol. 23, N 1. - Р. 2-7.

20. Habig W.H., Pabst W.J., Jacoby W.B. Glutathione S-transferases. The first enzymatic step in mercapturic acid formation // J. Biol. Chem. - 1974. - Vol. 249, N 22. - P. 7130-7139.

21. Hodek P., Hanustiak P., Krнzkovб J. et al. Toxicological aspects of flavonoid interaction with biomacromolecules // Neuro Endocrinol. Lett. - 2006. - Vol. 27, suppl. 2. - Р. 14-17.

22. Krizkova J., Burdovа K., Stiborovа M. et al. The effects of selected flavonoids on cytochromes P450 in rat liver and small intestine // Interdiscip. Toxicol. - 2009. - Vol. 2, N 3. - P. 201-204.

23. Lake B.G. Preparation and characterisation of microsomal fractions for studies on xenobiotic metabolism // Biochemical Toxicology: A Practical Approach. - Oxford, 1987. - P. 183-215.

24. Mahmoud A.M. Influence of rutin on biochemical alterations in hyperammonemia in rats // Exp. Toxicol. Pathol. - 2012. - Vol. 64, N 7-8. - Р. 783-789.

25. McNally S.J., Ross J.A., James Garden O., Wigmore S.J. Optimization of the paired enzyme assay for heme oxygenase activity // Anal. Biochem. - 2004. - Vol. 332, N 2. - P. 398-400.

26. Mihara M., Uchiyama M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test // Anal. Biochem. - 1978. - Vol. 86. - Р. 271-278.

27. Nakajima M., Nakamura S., Tokudome S. et al. Azelastine N-demethylation by cytochrome P-450 (CYP)3A4, CYP2D6, and CYP1A2 in human liver microsomes: evaluation of approach to predict the contribution of multiple CYPs // Drug Metab. Dispos. - 1999. - Vol. 27, N 12. - Р. 1381-1391.

28. Ohkawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction // Anal. Biochem. - 1979. - Vol. 95, N 2. - P. 351-358.

29. Reagan-Shaw S., Nihal M., Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited // FASEB J. - 2008. - Vol. 22, N 3. - P. 659-661.

30. Runge-Morris M., Kocarek T.A. Regulation of sulfotransferase and UDP-glucuronosyltransferase gene expression by the PPARs // PPAR Res. - 2009. - Vol. 2009. - N 728941.

31. Shenbagam M., Nalini N. Dose response effect of rutin a dietary antioxidant on alcohol-induced prooxidant and antioxidant imbalance - a histopathologic study // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 25, N 4. - P. 493-502.

32. Siess M.H., Guillermic M., Le Bon A.M., Suschetet M. Induction of monooxygenase and transferase activities in rat by dietary administration of flavonoids // Xenobiotica. - 1989. - Vol. 19, N 12. - P. 1379-1386.

33. Stanely Mainzen Prince P., Priya S. Preventive effects of rutin on lysosomal enzymes in isoproterenol induced cardio toxic rats: biochemical, histological and in vitro evidences // Eur. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 649. - Р. 229-235.

34. Umegaki K., Saito K., Kubota Y. et al. Ginkgo biloba extract markedly induces pentoxyresorufin O-dealkylase activity in rats // Jpn. J. Pharmacol. - 2002. - Vol. 90, N 4. - Р. 345-351.

35. Vrba J., Kren V., Vacek J. et al. Quercetin, quercetin glycosides and taxifolin differ in their ability to induce AhR activation and CYP1A1 expression in HepG2 cells // Phytother. Res. - 2012. - Vol. 26, N 11. - P. 1746-1752.

36. Wiegand H., Boesch-Saadatmandi C., Regos I. et al. Effects of quercetin and catechin on hepatic glutathione-S transferase (GST), NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NQO1), and antioxidant enzyme activity levels in rats // Nutr. Cancer. - 2009. - Vol. 61, N 5. - P. 717-722.