20-гидроксиэкдизон - растительный адаптоген: анаболическое действие, возможное использование в спортивном питании

РезюмеВ обзоре кратко изложены современные представления об адаптогенах - биологически активных соединениях, при поступлении которых в организм может быть достигнуто состояние неспецифически повышенной сопротивляемости, и предположительном механизме их действия как прострессоров, снижающих избыточное возрастание стресс-медиаторов при последующем стрессорном воздействии. На примере наиболее широко изученного представителя фитоэкдистероидов 20-гидроксиэкдизона рассмотрены особенности адаптогенного действия фитоэкдистероидов - полигидроксилированных стеринов, являющихся структурными аналогами гормонов линьки и метаморфоз членистоногих и структурно схожих с глюкокортикоидами. Обсуждаются результаты исследований анаболического действия 20-гидроксиэкдизона в опытах на лабораторных животных и существующее в современной научной литературе возможное объяснение механизма этого феномена. Представлены научные публикации, свидетельствующие о применении фитоэкдистероидов для снятия синдрома хронической усталости, снижения нервной и мышечной утомляемости, улучшения процессов памяти и внимания. Обсуждаются перспективы использовании 20-гидроксиэкдизона в составе БАД к пище и специализированных продуктах для питания спортсменов.

Ключевые слова:адаптогены, фитоэкдистероиды, 20-гидроксиэкдизон, стресс

Вопр. питания. - 2013. - № 6. - С. 24-30.

Отличительной чертой концепции оптимального питания [29] является ее сфокусированность на проблеме оздоровительного действия пищи.

Соблюдение принципа здорового питания, характеризующегося адекватным поступлением в организм пищевых и биологически активных веществ, является фактором, во многом определяющим здоровье населения. Научное обоснование питания спортсменов, испытывающих неблагоприятные стрессорные воздействия различного генеза, в частности истощающие физические и/или нервные нагрузки, предполагает использование не только традиционных, но и специализированных пищевых продуктов и биологически активных добавок к пище (БАД), содержащих комплексы макро- и микронутриентов, а также биологически активных минорных компонентов пищи. Результаты многочисленных исследований, характеризующих эффективность использования в питании лиц, занимающихся физической культурой, дополнительных количеств макро- и микронутриентов представлены в многочисленных публикациях [4, 11, 12, 17, 22, 24, 25, 40, 49, 50]. Толерантность организма к неблагоприятным воздействиям, определяемая как состояние неспецифически повышенной сопротивляемости (СНПС) [14], также может быть достигнута при поступлении в организм минорных соединений растительного или животного происхождения, получивших в отечественной научной литературе общее название адаптогенов: веществ, обладающих широким спектром биологического действия [33].

Возрастание устойчивости организма к чрезмерным физическим и эмоциональным нагрузкам при приеме адаптогенов является серьезным основанием для их использования в спортивной медицине. СНПС имеет определенное сходство со стадией резистентности общего адаптационного синдрома Селье (ОАС) [45], однако в отличие от стадии резистентности СНПС оказывает регулирующее воздействие, оптимизирующее развитие ОАС и не приводящее к стадии истощения [10].

Таким образом, определяющими характеристиками адаптогенов являются их стресс-лимитирующие свойства, позволяющие достигать СНПС без отрицательного последействия на организм [31].

Возможным объяснением этого феномена может стать представление о том, что наблюдаемый адаптогенный эффект связан со сбалансированным адекватным изменением уровня наиболее важных стресс-медиаторов - активаторов стресса (в первую очередь катехоламинов, кортикотропинрилизинг-гормона, аргинин-вазопрессин-гормона) и его ингибиторов (глюкокортикоидов, простагландина Е2, опиоидных пептидов) [15, 43, 44].

Согласно этой гипотезе адаптоген выступает в роли мягкого прострессора, снижающего избыточное возрастание стресс-медиаторов при последующем стрессорном воздействии.

Это положение может быть проиллюстрировано на примере 20-гидрокcиэкдизона (20-Е) как наиболее широко изученного представителя фитоэкдистероидов - полигидроксилированных стеринов, структурных аналогов гормонов линьки и метаморфоза членистоногих [30]. Этот фитоэкдистероид может быть выделен из различных растений, в первую очередь из рапонтикума сафлоровидного (Rhaponticum carthamoides), серпухи венценосной (Serratula coronata) и шпината (Spinacia oleracea) [7]. 20-Е низко токсичен (класс токсичности IV - мало опасные вещества) [8]: при внутрибрюшинном и пероральном ведении 20-E в опытах на мышах LD 50 составляла соответственно 6,4 и 9,0 г/кг [41].

Можно предположить определенное сходство адаптации на уровне клетки под действием глюкокортикостероидов и этого же процесса под влиянием структурно сходного с ними 20-Е. Действительно, как известно, стресс-гормоны, взаимодействуя с мембранными рецепторами, стимулируют через вторичные мессенджеры (инозитолтрифосфат, диацилглицерол) высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, а также увеличивают концентрацию этих ионов в цитоплазме путем открытия Ca 2+ -каналов, что приводит к активации генетического аппарата клетки: экспрессии генов и синтеза соответствующих белков [2, 35].

Анаболический эффект, свойственный 20-Е, может быть объяснен влиянием этого соединения (как такового или его метаболитов) на протеинкиназу В (РКВ)/Аkt - сигнальную макромолекулу, являющуюся ключевой в регуляции клеточной активности [34]. Согласно гипотетической схеме, предложенной в работе [36] и представленной на рисунке, в результате взаимодействия 20-Е с мембранным рецептором, молекулярная природа которого в настоящее время еще не установлена, и соответствующего повышения концентрации ионов кальция в клетке на последнем этапе процесса имеет место активация PКВ/Akt, что в конечном итоге приводит к активации белкового синтеза в клетках скелетных мышц и повышению выживаемости клетки [34].

Стимулирующее влияние на синтез белка в печени уже достаточно давно и хорошо задокументировано для экдистероидов, структура которых содержит гидроксильную группу в 20,22-положениях [42]. Однако спектр проявления фармакологической активности 20-Е и других экдистероидов существенно шире, о чем, в частности, свидетельствуют экспериментальные исследования, в которых экдистероиды вводили лабораторным животным перорально или внутрибрюшинно.

Так, повышение работоспособности у лабораторных животных (мышей) при оральном введении им экстракта рапонтикума сафлоровидного или серпухи венценосной было продемонстрировано в опытах с моделированием принудительного бега и принудительного плавания [38]. Увеличение содержания белка в мышцах на фоне увеличения мышечной массы и повышения физической работоспособности (плавательный тест) после ежедневного внутрибрюшинного введения мышам 20-Е в дозе 5 мг/кг массы тела имело место как при использовании физической нагрузки, так и в ее отсутствие [32]. Под действием 20-Е повышается ретенция азота пищи [39]. Исследование, представленное в работе [36], также свидетельствует об увеличении мышечной силы и индукции синтеза белка в скелетных мышцах при введении 20-Е или содержащих его экстрактов из экдистероидсодержащих растений, в том числе шпината, однако без увеличения мышечной массы.

В работе [26] показано, что введение мышам per os 20-Е и стероидного препарата Ретаболил в дозе соответственно 5,0 и 10,0 мг/кг за 4 ч до начала эксперимента сопровождалось возрастанием абсолютной скорости синтеза белков под действием обоих стероидов. Однако принципиальным отличием между ними оказалось то, что этот процесс при введении мышам экдистерона не связан с включением новых генов и индукцией синтеза мРНК в отличие от действия Ретаболила, которое в первую очередь зависит от активирующего влияния этого препарата на транскрипционные процессы, усиления синтеза рибонуклеиновых кислот и прежде всего мРНК. Механизмы стимуляции экдистероидами белоксинтезирующих процессов в организме у млекопитающих и членистоногих принципиально отличаются. Действие экдистероидов у млекопитающих также принципиально отлично от действия стероидных анаболических препаратов - синтетических аналогов мужских половых гормонов. Таким образом, по мнению авторов [26], у млекопитающих белково-анаболическое действие экдистерона не определяется его влиянием на пути передачи генетической информации, как у насекомых, а является отражением ускорения трансляционных процессов. Основанный на принципах хемосистематики и этноботаники скрининг новых растительных источников с высоким содержанием 20-Е в наземной части растения привел к выделению из листьев дикорастущего растения серпухи венценосной фитоэкдистероидсодержащей субстанции. Результаты достаточно многочисленных фармакологических исследований этой субстанции, представляющей смесь 20-Е и его структурного изомера 25S-инокостерона в соотношении 8:1, свидетельствуют о соответствии фитоэкдистероидов критериям, характеризующим биологически активные соединения как адаптогены [3, 9, 18, 19, 48]. Действительно, установленное снижение чрезмерной (истощающей) активации симпатоадреналовой системы при действии субстанции в тесте на адренореактивность эритроцитов крыс в условиях стресса позволило авторам работы [21] утверждать, что действие субстанции реализуется через центральные механизмы формирования стресс-реакции и стресс-устойчивости.

По мнению этих исследователей, имеет место активация фитоэкдистероидами лимитирующих стресс механизмов "с переключением энергетической компоненты на белковый синтез и формированием систем с более мощной энергетической емкостью и высокими функциональными резервами". Срочная адаптация на клеточном уровне под действием экдистероидсодержащей субстанции подтверждается повышением содержания в тканях индуцибельного защитного белка Hsp70, а увеличение содержания конститутивного белка Hsc70

в печени указывает на процессы долговременной структурно-функциональной адаптации при введении препарата на фоне теплового шока [3].

В эксперименте дозозависимое протекторное действие субстанции по отношению к хроническому низкоинтенсивному гамма-излучению установлено в работе [19]. Использование фитоэкдистероидсодержащей субстанции в дозе 50 мг/кг массы тела животного после действия облучения приводило к нормализации ряда показателей, характеризующих состояние фосфолипидов клеточных мембран печени и эритроцитов, а также кортикостероидной функции надпочечников. И до, и после облучения прием субстанции снижал мутагенный эффект, вызванный облучением, что позволило авторам работы позиционировать его как потенциальный гематопротектор при гемолитических анемиях [23]. В целом вышеприведенные данные экспериментальных исследований, подтверждающих анаболические эффекты 20-Е, свидетельствуют о перспективах его использования в спортивной медицине.

Всесторонний анализ фармакологических эффектов различных препаратов экдистероидов, выявленных в исследованиях на млекопитающих, представлен в обзоре Р. Лафона (Франция) и Л. Дайнана (Великобритания), в котором подчеркивается значительный вклад в эту проблему советских (российских, украинских и узбекских) исследователей [37]. Следует отметить, в частности, экспериментальные исследования и разработки узбекскими учеными препаратов на основе экдистероидов, стимулирующих психическую и физиологическую активность [27, 31].

Ими созданы лекарственные препараты, а также БАД к пище, содержащие экдистерон, туркестерон, циастерон и другие фитоэкдистероиды, выделенные из рапонтикума сафлоровидного и живучки туркестанской (Ajuga turkestanica).

При применении этих средств в клинических условиях у пациентов имело место улучшение психоэмоционального статуса, астенических синдромов, повышались умственная и физическая работоспособность, ускорялся процесс реабилитации после заболеваний. Установлена эффективность этих препаратов в практике спортивной медицины при ускорении процесса адаптации и восстановления после максимальных и субмаксимальных физических нагрузок [28]. К тому же препарат на основе экстракта живучки туркестанской повышает адаптационные возможности организма женщин к стрессовым ситуациям [1].

Ограничимся кратким изложением сведений об использовании 20-Е (соединения низкотоксичного и одновременно обладающего широким биологическим действием) в составе отечественных лекарственных препаратов и БАД.

Экдистероидсодержащие препараты адаптогенного действия начали использоваться в практической медицине СССР с 1961 г., когда экстракт корневищ рапонтикума сафлоровидного вошел в Государственную фармакопею СССР. Корневища растения стандартизовались по сумме экстрактивных веществ еще до установления того факта, что тонизирующие свойства рапонтикума сафлоровидного связаны с наличием экдистероидов, которые были обнаружены в растении только в 1974 г. Первым отечественным экдистероидсодержащим препаратом тонизирующего действия, стал лекарственный препарат, содержащий индивидуальный 20-Е, выделенный из корневищ рапонтикума сафлоровидного и разрешенный к медицинскому применению с 1987 г. Его применяют в качестве тонизирующего средства; у спортсменов во время интенсивных тренировок - как средство, повышающее скоростно-силовые качества в период подготовки к соревнованиям, а также при дисфункциях сердечно-сосудистой системы с выраженными признаками перенапряжения миокарда и усилением белкового катаболизма [13]. Кроме использования в спортивной медицине препарат эффективно применяется при лечении лямблиоза у больных с выраженными нарушениями иммунного статуса (больные туберкулезом и ВИЧ-инфицированные) [9]. Терапевтическая доза составляет 30 мг/сут [16]. Высокая эффективность и одновременно безвредность данного препарата при использовании в период подготовки высококвалифицированных спортсменов привели к разработке и регистрации в 2007 г. отечественных экдистероидсодержащих БАД к пище для спортивной медицины, в том числе обогащенных комплексом витаминов группы В, витаминами-антиоксидантами (витамины А, С и Е), комплексом витаминов - С, В1, Е, В2 , В6, А, D3 , фолиевая кислота, никотиновая кислота. Эти БАД к пище могут быть использованы в питании людей, испытывающих большие физические и умственные нагрузки в повседневной жизни как профилактическое средство и в спорте для ускоренного набора мышечной массы, увеличения мышечной силы и скоростносиловых показателей, значительного ускорения восстановления после любого вида нагрузок, во время интенсивных тренировок. Суточная доза этих БАД к пище содержит 2,5 мг экдистена.

В результате совместного российско-белорусского проекта разработан и зарегистрирован специализированный пищевой продукт для питания спортсменов, в каждой капсуле продукта содержится 20 мг экдистена, выделенного из экстракта корня рапонтикума сафлоровидного. В 2013 г. зарегистрирован еще один специализированный пищевой продукт для питания спортсменов, содержащий в своем составе экстракт корня рапонтикума сафлоровидного (5 мг экдистена в суточной дозе), экстракты винограда и яблока, растительные полифенолы, витамины В2, В6, В1 .

В настоящее время галеновые препараты рапонтикума сафлоровидного выпускаются на Томском химико-фармацевтическом заводе и других предприятиях как тонизирующее средство. Экстракт этого растения используется в составе безалкогольных тонизирующих напитков, а экстракт наземной части живучки туркестанской - в запатентованном составе водки [20].

По результатам проведенных исследований в 2008 г. Федеральной службой Роспотребнадзора (г. Москва) субстанция, представляющая смесь 20-Е и его структурного изомера 25S-инокостерона в соотношении 8:1, зарегистрирована как сырье для получения БАД. В этом же году зарегистрированы 3 капсулированные формы БАД на основе данной субстанции [18, 19] . Положительное влияние приема БАД к пище на основе вышеописанной субстанции в сочетании с витаминно-минеральным комплексом на физическую работоспособность лыжников высокой квалификации отмечено в работе [5].

В клинических условиях исследовано влияние этой экдистероидсодержащей субстанции в составе БАД к пище на продуктивность памяти. Установлены позитивные эффекты ее приема на параметры кратковременной и долговременной памяти, т.е. при дозировке 2 мг/сут она увеличивает умственную работоспособность [6].

В заключение отметим, что в настоящее время многоплановые исследования фитоэкдистероидов, основанные на опыте советских ученых, с применением современных высокоинформативных методических подходов широко ведутся в странах ближнего и дальнего зарубежья [35, 38, 42, 46, 47]. В настоящее время на мировом рынке появилось около 100 различных экдистероидсодержащих БАД к пище и специализированных пищевых продуктов на основе экстрактов рапонтикума сафлоровидного и других экдистероидсодержащих растений, таких как сума или бразильский женьшень (Rfaffia iresinoides), китайского растения Cyanotis vaga и других [37], причем многие из них находят свое применение в спортивном питании. Многочисленные результаты проводимых исследований позволяют прогнозировать расширение применения этих растительных адаптогенов в составе БАД к пище и специализированных пищевых продуктах для спортсменов. Очевидно, что повышению эффективности использования в спортивной медицине растительных адаптогенов, в частности фитоэкдистероидов, для поддержания здоровья и оптимизации тренировочного процесса будет способствовать изучение их применения с учетом возраста и индивидуальных физических нагрузок конкретного спортсмена.

Исследования выполнены при частичной финансовой поддержке программы Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине" (проект № 12-П-4-1023 "Научные основы создания адаптогеннных и геропротекторных средств растительного происхождения").

Литература

1. Абдукадиров И.Т. Разработка технологии производства препаратов аюстан, эксумид, гарпахол из растения Ajuga Turkestanica: Автореф. дис. - канд. техн. наук. - Ташкент, 2007. - 22 с.

2. Адо А.Д., Адо М.А., Айрапетянц И.Н. Патологическая физиология. - М.: Дрофа, 2009. 716 с.

3. Андреева Л.И, Бойкова А.А., Быкова А.А, Володин В.В. // Теоретическая и прикладная экология. - 2012. - № 1. - С. 36-43.

4. Богдан А.С., Еншина А.Н., Ивко Н.А. // Вопр. питания. - 2007. - Т. 76, № 4. - С. 49-53.

5. Бойко Е.Р., Володин В.В., Мартынов Н.А. и др. IV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участ. "Спорт и медицина. Сочи-2013": Сб. материалов. - Сочи, 2013. - С. 34-36.

6. Ветошева В.И., Попов А.Е., Володина С.О. и др. // Теоретическая и прикладная экология. - 2012. - № 1. - С. 62-65.

7. Володин В.В., Матаев С.И. // Вестн. биотехнологии. - 2011. - Т. 7, № 2. - С. 52-59.

8. ГОСТ 12.1.007-76 Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности.

9. Исламова Ж.И., Давие Н.А., Сыров В.Н., Осипова С.О. // Теоретическая и прикладная экология. - 2012. - № 1. - С. 57-61.

10. Кириллов. О.И. Материалы науч. совещания по вопр. фармакол. регуляции остаточной резистентности. - Л., 1963. - С. 43-44.

11. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. // Вопр. питания. - 2008. - Т. 77, № 4. - С. 16-25.

12. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Никитюк Д.Б. // Вопр. питания. - 2009. - Т. 78, № 3. - С. 67-77.

13. Куракина И.О., Булаев В.М. Новые лекарственные препараты. - М., 1990. - Вып. 6. - С. 16-18.

14. Лазарев, Н.В., Люблина Е.И., Розин М.А. // Пат. физиол. - 1959. - Т. 3, № 2. - С. 16-21.

15. Лишманов Ю.Б. // Бюл. экспер. биол. - 1987. - № 4. - С. 422-424.

16. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд. - М.: Новая волна, 2010. - С. 135.

17. Насолодин В.В., Гладких И.Л., Мещеряков С.И. // Гиг. и сан. - 2001. - № 1. - С. 54-56.

18. Патент № 2375071, Россия, МПК А61К 36/28. Антиагрегационное и стресс-лимитирующее средство / В.В. Володин, Н.Б. Петрова, Н.А. Мойсеенко, С.О. Володина; № 2008144160/15; заявл. 6.11.2008; опубл. 10.12.2009. Бюл. № 34.

19. Патент № 2326672, Россия МПК C2, А61К 31/565 А61Р 39/00. Противолучевое средство / А.Г. Кудяшева, В.В. Володин, О.Г. Шевченко, Н.Г. Загорская, С.О. Володина, Л.А. Башлыкова, О.В. Ермакова; Институт биологии Коми НЦ УрО РАН; № 2006108965/15; заявл. 21.03.06; опубл. 20.06.08. Бюл. № 17.

20. Патент № 2215779, Россия МПК C12G3/06, A23L1/30. Водка особая "Честь имею" / Грищенко И.Г.; Открытое акционерное общество "Тамбовское спиртоводочное предприятие “ТАЛВИС”"; №2001134582/13, заявл. 24.12.2001, опубл. 10.11.2003.

21. Петрова Н.Б. // Теоретическая и прикладная экология. - 2012. - № 1. - С. 48-54.

22. Питание спортсменов: Руководство для профессиональной работы с физически подготовленными людьми. / Под ред. Кристин А. Розенблюм. - 3-е изд. - Киев: Олимпийская литература, 2006. - С. 536.

23. Репина Е.Н., Мойсеенко Н.А., Иванкова Ж.Е. // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 2. - С. 151-153.

24. Скальный А.В., Орджоникидзе З.Г., Громова О.А. Макрои микроэлементы в физической культуре и спорте: Учебное пособие для спортсменов. - М., 2000. - С. 71.

25. Спиричев В.Б., Вржесинская О.А., Коденцова В.М. // Вопр. дет. диетологии. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 39-45.

26. Сыров В.Н. // Теоретическая и прикладная экология. - 2012. - № 1. - С. 13-17.

27. Сыров В.Н., Kypкумов А.Г. // Пробл. эндокринол. - 1976. - № 3. - С. 107-112.

28. Сыров Н.В. Тезисы 5-й международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам". - 2010. - С. 84-85.

29. Тутельян В.А., Суханов Б.П. // Мед. помощь. - 2005. - № 3. - С. 38-42.

30. Фитоэкдистероиды / Под ред. В.В. Володина. - СПб.: Наука, 2003. - 293 с.

31. Хушбактова З.А., Сыров В.Н., Шахмурова Г.А. // Хим.-фарм. журн. - 2010. - № 1. - С. 9-11.

32. Черных Н.С. Шимановский Н.Л., Шутко Г.В. // Фармакол. и токсикол. - 1988. - № 6. - С. 57-62.

33. Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008. - С. 129.

34. Brazil D.P., Hemmings B.A. // Trends Biochem. Sci. - 2001. - Vol. 26. - P. 657.

35. Gorelick-Feldman J., Cohick W., Raskin I. // Steroids. - 2010. - Vol. 75, N 10. - Р. 632-637.

36. Gorelick-Feldman J. Dissertation. - New Brunswick, New Jersey, 2009. - 143 p.

37. Lafont R., Dinan L. // J. Insect Sci. - 2003. - Vol. 3, N 7. - P. 30.

38. Koudela K. // Eur. J. Entomol. - 1995. - Vol. 92. - P. 349-354.

39. Kratky F., Opletal L., Hejhalek J. et al. // Zivocisna Vyroba. - 1997. - Vol. 42. - P. 445-451.

40. Kreider R.B., Ziegenfuss T.N., Almada A.L. et al. // J. Int. Soc. Sports Nutr. - 2004. - Vol. 1. - P. 1-44.

41. Ogawa S., Nishimoto N., Matsuda H. Pharmacology of ecdysones in vertebrates // Invertebrate Endocrinology and Hormonal heterophylly / Ed. W.J. Burdette. - Berlin: Springer, 1974. - P. 341-344.

42. Otaka T., Okui S., Uchiyama M. // Chem. Pharm. Bull. - 1969. - Vol. 17, N 1. - Р. 75-81.

43. Panossian A., Wikman G., Wagner H. // Phytomedicine. - 1999. - Vol. 6, N 4. - P. 287-300.

44. Panossian A, Wikman. G. // Arq. Bras. Fitomed. Cientifica. - 2005. - Vol. 3, N 1. - P. 29-51.

45. Selye H. A syndrome produced by diverse nocious agents // Nature. - 1936. - N 3479. - P. 32.

46. Smagghe G. Ecdysone: Structures and Functions. - Heidelberg: Springer-Verlag, 2009. - P. 1-583.

47. Tуth N., Szabу A., Kacsala P., Hйger J., Zбdor E. // Phytomedicine - 2008 - Vol. 15. - P. 691-698.

48. Uchiyama M., Yoshida T. / Ed. W.J. Burdette. - Berlin: Springer, 1974. - P. 401-416.

49. Volpe S.L. // Clin. Sports Med. - 2007. - Vol. 26, N 1. - P. 119-130.

50. Young, V.R. Bier D.M., Pellet P.L. // Am. J. Clin. Nutr. - 1989. - Vol. 50. - P. 80-92.