Роль гистаминергической системы в регуляции питания

РезюмеВ обзоре представлены современные данные о роли различных гуморальных факторов (нейромедиаторов, гормонов, адипоцитокинов и др.) в регуляции аппетита, объема потребляемой пищи и риска развития ожирения. Особое внимание уделено роли гистамина и гистаминовых рецепторов Н3-типа в процессах регуляции питания. Обсуждается взаимодействие различных гуморальных факторов при ожирении и других алиментарно-зависимых заболеваниях.

Ключевые слова:гистамин, рецептор, регуляция аппетита, риск развития ожирения

Вопр. питания. - 2013. - № 3. - С. 4-10.

Среди различных алиментарно-зависимых заболеваний ожирение является наиболее распространенной формой метаболических нарушений в большинстве стран Европы. Количество лиц с избыточной массой тела в европейских странах в среднем насчитывает 15-20% всего населения [1]. И если в 1995 г. в Европе доля лиц, относящихся к данной категории, составляла 10-20% для мужчин и 15-25% для женщин [13], то через 10 лет доля лиц с избыточной массой тела увеличилась до 26% среди мужского населения и 31% среди женского. При этом значительно возросло количество лиц с ожирением и среди детского контингента - к 2005 г. оно достигло 22% [60].

В последние годы получены данные о значимой роли гуморальных нейромедиаторов в регуляции процессов обмена веществ. Показано, что основные нейромедиаторы (серотонин, ГАМК, норадреналин, дофамин, ацетилхолин) посредством многочисленных рецепторов принимают участие практически на всех уровнях регуляции питания [46]. Благодаря этим исследованиям разработаны многие, в первую очередь фармакотерапевтические, подходы к воздействию на аппетит, объем потребляемой пищи, пищевой статус человека. Вместе с тем пока еще недостаточно эффективные результаты в области лечения большинства заболеваний, вызванных метаболическими нарушениями, главным образом ожирения, дали основание для дальнейшего поиска механизмов развития нарушений в процессе питания и возможных путей их коррекции.

Среди эндогенных регуляторов аппетита и ожирения важная роль отводится лептину. Лептин - цитокиноподобный полипептид, продуцируемый клетками жировой ткани (адипоцитами), который регулирует процессы питания посредством активации рецепторов, локализованных в гипоталамусе. Взаимодействие с данными рецепторами активирует сигнальную систему JAK-STAT (Janus Kinases-Signal Transducer and Activator of Transcription), играющую важную роль в развитии целого ряда аутоиммунных, аллергических, алиментарно-зависимых и др. заболеваний. JAK-STAT - сигнальный путь, состоящий из янускиназы (JAK) и сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции иммунного ответа (STAT), который передает информацию посредством внеклеточных полипептидов через трансмембранные рецепторы непосредственно к промоторам генов-мишеней в ядре клеток без участия вторичных медиаторов. При этом внеклеточные сигналы передаются и на цитокиновые рецепторы. Цитокины, связываясь с этими рецепторами, могут активировать различные пути сигнальной трансдукции [25], включая митоген-активированныйпротеин-киназный и фосфоинозитид-3’-киназный. Связывание лептина с рецептором и последующая активация JAK-STAT пути и определяют основные эффекты лептина [4]. Показано, что лептин, оказывая влияние на макрофаги и дендритные клетки, способствует продукции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин (ИЛ) -1α и ИЛ-6 [27]. Вместе с тем лептин, связывающийся с собственными рецепторами (OB-R) в гипоталамических ядрах, индуцирует синтез α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH). Синтез гормона происходит из предшественника проопиомеланокортина при участии фермента конвертазы (1PC-1). Соответственно α-MSH связывается с рецептором меланокортина (MC4R) в клетках паравентрикулярных ядер гипоталамуса, что приводит к снижению аппетита и объема потребляемой пищи [53]. Введение лептина мышам лептин-дефицитной линии приводит к снижению потребления пищи и массы тела животных. Является ли дефицит лептина ключевым фактором в регуляции массы тела? Однозначного ответа на данный вопрос нет. Как известно, лица с повышенной массой тела не всегда имеют дефицит лептина, более того, часто у них наблюдаются высокие уровни данного полипептида в организме. Последнее свидетельствует о том, что дефицит лептина является не основным фактором ожирения, скорее, более значима роль снижения его связывания с рецепторами, в результате чего снижается ответная реакция организма на лептин. Подробный обзор о роли лептина в иммунопатологических процессах в различных органах был недавно опубликован [35].

Другой регуляторный фактор - грелин - пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, - синтезируется обкладочными клетками желудка, а также клетками ряда органов, в частности гипоталамуса и почек. Рецепторы к грелину расположены как в центральной нервной системе (гипофизе, гипоталамусе), так и в других органах - поджелудочной железе, кишечнике, желудке [15, 36]. Вместе с тем грелин может взаимодействовать с рецептором к соматотропин-рилизинг-фактору, в результате чего концентрация соматотропного гормона повышается. Грелин является гормоном, способствующим повышению желудочной секреции. Однако экспрессия грелина и его секреция в желудке зависят от времени приема пищи: его уровень повышается до начала еды и снижается после приема пищи. Существенно, что концентрация грелина в плазме крови снижается при ожирении [47]. Существует предположение, что влияние грелина на массу тела вызвано скорее антагонизмом между лептином и другими анорексическими цитокинами в ЦНС, а не его прямым влиянием на гипоталамус, что может быть обусловлено усилением экспрессии нейропептида Y [57].

Известно и активное влияние на метаболические процессы ряда гормонов эндокринных желез. Кортизол - один из наиболее мощных регуляторов метаболических процессов, способствующих мобилизации жирных кислот из триглицеридов, синтеза в печени глюкозы путем глюконеогенеза и усиления протеолиза. Повышенный уровень кортизола обнаруживается при многих заболеваниях и состояниях, сопровождающихся накоплением жировой ткани: болезни Кушинга [6, 18], различных видах стресса [19] и др. Таким образом, можно предположить, что повышенные концентрации кортизола могут способствовать накоплению абдоминального жира. Наряду с этим в обзоре [6] показана тесная связь между гиперкортизолемией и ожирением, что обусловлено дисфункцией гипоталамуса. Несмотря на кажущуюся ясность в этом вопросе, неизвестно, являются ли нарушения в синтезе и продукции кортизола причиной ожирения или они возникают в процессе развития ожирения.

Несомненна роль в регуляции питания и ожирении половых гормонов. Так, показано, что тестостерон уменьшает выраженность ожирения и количество жировых отложений, в то время как прогестины вызывают их увеличение [23]. Эстрогены, вероятно, играют косвенную роль в регуляции аппетита и накоплении жира, влияя на потребление пищи, расход энергии и обмен веществ. Имеются многочисленные данные и о роли инсулина, тиреотропного, меланинобразующего гормонов, холецистокинина и ряда других гормонов и пептидов в регуляции алиментарных процессов. Их эффекты достаточно подробно описаны в научной литературе [2, 7, 60].

Нейромедиаторы и нейропептиды - большая группа соединений, которые обладают не только характерными нейромедиаторными функциями, но и играют активную роль в регуляции аппетита, изменения массы тела и др. Определенный вклад в регуляцию пищеварения вносит норадреналин, который в зависимости от влияния на тот или иной рецептор в паравентрикулярных ядрах (α1- или α2-адренорецептор) может либо стимулировать, либо снижать аппетит и частоту приема пищи [8]. Наряду с этим норадреналин модулирует продукцию лептина и липидный метаболизм в жировой ткани [59]. Рядом исследований установлено вовлечение дофамина в процессы регулирования аппетита, объема потребляемой пищи [20]. Так, в экспериментальных исследованиях было показано, что линии мышей, у которых отсутствовала продукция дофамина, страдали фатальной гипофагией [58]. Установлено, что серотонинергические системы активно участвуют в регуляции аппетита и энергетического обмена. Так, стимуляция 5HT1A-рецепторов серотонином приводит к кратковременному повышению аппетита [8]. В экспериментальных исследованиях на линиях мышей с генетическим отсутствием рецепторов к серотонину показано, что у данных животных развиваются ожирение и гиперфагия [38].

Среди нейропептидов значительна роль нейропептида Y, функционально тесно связанного с лептином. Нейропептид Y ослабляет потребление энергии, вызванное лептином, причем указанный эффект является одним из важнейших в регуляции алиментарных процессов питания. Нейропептид Y - один из наиболее мощных стимуляторов усиления аппетита, объема потребляемой пищи [51]. В исследовании [5] показано, что у пациентов с гипертонической болезнью, а также у больных сахарным диабетом с избыточной массой тела наблюдается повышение уровня нейропептида Y. Необходимо отметить, что нейропептид Y и лептин являются важнейшими факторами, контролирующими процессы питания и энергетический баланс в организме. Вероятно, оба нейропептида взаимодействуют с другими регуляторными пептидами, однако многие механизмы этих взаимодействий не всегда объяснимы [24].

В 1998 г. двум группам исследователей удалось идентифицировать новые пептиды, названные орексинами. Из экстрактов ткани мозга крыс были выделены пептиды - орексин-А и орексин-B [52]. Внутрицеребральное введение орексинов резко стимулировало аппетит у крыс и потребление ими пищи. Практически одновременно с этими исследованиями de Lecea и соавт. [16] идентифицировали кДНК к двум гипоталамическим полипептидам. В последствие стало ясно, что обе группы ученых обнаружили аналогичные пептиды. Нейроны, экспрессирующие орексины, были локализованы главным образом в латеральном и заднем отделах гипоталамуса [31]. Кроме гипоталамуса "орексигенные нейроны" обнаруживаются в небольшом количестве во многих других отделах мозга (кора мозга, лимбические структуры и др.) [14]. В связи со столь широким распределением в мозговой ткани орексины обладают широким спектром физиологических эффектов, в том числе на механизмы регуляции аппетита, включая мотивацию к приему пищи, усиление жевательных рефлексов, секреции инсулина и др. [49]. Гиперфагия, вызванная орексинами, связана, по крайней мере частично, с активацией Y1- и Y5-рецепторов нейропептида Y [63]. Недавний синтез первого антагониста рецептора орексина [1-(2-methylbenzoxanzol-6-yl)-3-/1,5/naphthyridin-4yl urea hydrochloride (SB-334867)], подавляющего аппетит, снижающего массу тела и жировой ткани у мышей линии ob/ob [40], дает основание полагать, что снижение продукции орексинов может быть эффективным путем для воздействия на массу тела и лечение ожирения.

Известно, что ожирение тесно связано со слабо выраженным системным хроническим иммуновоспалительным процессом. В последние годы большой интерес возник к медиаторам иммунной системы - цитокинам - как к факторам, участвующим в регуляции аппетита и потребления пищи. При этом существенную роль играет измененная продукция про- и противовоспалительных адипоцитокинов [3]. Это связано, в первую очередь, с полученными данными о повышении уровня провоспалительных цитокинов при многих алиментарно-зависимых заболеваниях. При ожирении возникает выраженная дизрегуляция в иммунной системе, особенно в цитокиновом звене, которая проявляется уже на ранних этапах иммунного ответа [55]. Важная роль в регуляции их продукции при ожирении принадлежит лимфоидным клеткам, экспрессирующим толл-подобные рецепторы (TLR2 и TLR4). Показано [3], что при ожирении существует тесная связь между экспрессией указанных рецепторов и продукцией лимфоцитами провоспалительных цитокинов (TNF-α, ИЛ-6). Наряду с этим установлено, что некоторые провоспалительные цитокины, в частности ИЛ-6, активно экспрессируются на адипоцитах и могут быть предикторами нарушений, возникающих в жировой ткани, а также в метаболических процессах организма. Наиболее вероятным продуцентом ИЛ-6, а также других цитокинов (TNF-α, ИЛ-1α и др.) являются макрофаги, которые в большом количестве были обнаружены в жировой ткани больных с ожирением, как и у экспериментальных мышей, имеющих высокую степень ожирения [62]. Не только в жировой ткани, но и в печени, в скелетных мышцах аккумулируется значительное количество макрофагов, способствующих накоплению указанных цитокинов [42]. Существенно, что ИЛ-6 способствует модуляции синтеза лептина и липидного метаболизма в жировой ткани [59]. Другой провоспалительный цитокин - TNF-α, уровень которого у больных с ожирением значительно выше, чем у лиц с нормальной массой тела, стимулирует продукцию ИЛ-6 в жировой ткани, что влияет на функцию адипоцитов. Этот эффект может играть и существенную роль в ингибировании эффектов лептина [45]. TNF-α оказывает свое действие посредством влияния на рецепторы двух типов, локализованных на мембранах клеток: TNFR1, имеющий молекулярную массу 60 000 (р60) и TNFR2 с молекулярной массой 80 000 (р80), которые представлены на многих видах клеток. Рецептор a-TNF-α I типа опосредует такие эффекты цитокина, как апоптоз, дифференцировку и пролиферацию клеток, тогда как рецептор II типа - метаболические эффекты цитокина.

В недавних исследованиях [50] было установлено, что на адипоцитах жировой ткани экспрессируются и другие цитокины [61], в частности ИЛ-33 и его рецептор ST2 (ИЛ-1RL1). ИЛ-33 снижает продукцию Th2-цитокинов (ИЛ-5 и ИЛ-13), что приводит к уменьшению отложения жира и экспрессии ряда генов (C/EBPα, SREBP-1c, LXRα, LXRβ и PPARγ), связанных с липидным метаболизмом и адипогенезом [32]. Наряду с этим введение ИЛ-33 генетической линии мышей (ob/ob), склонной к инсулинзависимому ожирению, вызывает снижение массы тела и улучшает толерантность животных к глюкозе и инсулину. Протективный эффект ИЛ-33 антител был обусловлен усилением синтеза Th2-зависимых цитокинов и, вероятно, переключением фенотипа макрофагов с M1 на M2 [32]. В недавнем исследовании в жировой ткани была идентифицирована популяция клеток, экспрессирующих ST2-рецептор, названных авторами исследования натуральными хелперными клетками или клетками, ассоциированными c лимфоидным кластером жировой ткани (FALC - fat-associated lymphoid cluster cells) [37]. Показано, что указанные клетки продуцируют значительное количество Th2-цитокинов в ответ на стимуляцию ИЛ-33. Вместе с тем окончательная роль FAST-клеток при ожирении не выяснена [33].

В течение последних двух десятилетий значительное развитие получили исследования по гистаминергической регуляции ожирения. Это стало возможно в связи с открытием новых типов гистаминовых рецепторов. Установлено, что многочисленные эффекты гистамина опосредованы воздействием не только на ранее описанные H1- и H2-рецепторы, но и на недавно идентифицированные H3- и H4-типы рецепторов [26, 39, 41, 64, 65]. Было показано, что указанные типы рецепторов имеют значительное сходство и их гомология составляет до 58% [44]. Гистамин - классический медиатор воспалительных процессов в периферических тканях, однако он играет важную роль нейромедиатора, которому присущи многие физиологические функции. Известно, что в регуляции процессов питания главным образом принимают участие клетки ядер вентромедиального отдела гипоталамуса. Ранее было показано, что в этом отделе гипоталамуса обнаруживается большое количество гистаминергических нейронов. Было установлено, что церебровентрикулярное введение гистамина заметно снижает аппетит у животных [9]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что блокада рецепторов гистамина в вентромедиальных ядрах гипоталамуса стимулирует повышение количества потребляемой пищи [21]. Блокада рецепторов, локализованных в латеральных или паравентрикулярных отделах, не вызывает подобного эффекта. Следует отметить, что в регуляции пищевого поведения кроме гипоталамических ядер, безусловно, участвуют и другие отделы ЦНС. Внутрицеребральное введение гистамина подавляет развитие ожирения как у мышей, находящихся на соответствующей диете, так и у генетической линии мышей db/db с гиперлектинемией, вследствие чего у них быстро развиваются ожирение и сахарный диабет типа 2 [29, 30]. Роль и значение гистамина и гистаминовых рецепторов в процессах питания стала очевидной после описания наблюдений о том, что некоторые антипсихотические препараты стимулируют аппетит и способствуют повышению веса. Этот эффект является результатом селективной стимуляции гипоталамической АМФ-киназы, тесно связанной с регуляцией потребления пищи [34]. Кроме того, известно, что АМФ-киназа угнетает и эффекты анорексигенного гормона лептина. Гистамин, синтезированный в мозге, оказывает влияние как на потребление, так и на расход энергии. В ранее выполненных исследованиях было установлено, что соединения, стимулирующие в ЦНС синтез гистамина, угнетают аппетит и снижают объем потребления пищи [12, 28], тогда как антагонисты гистамина или ингибиторы гистидиндекарбоксилазы, понижающие уровень гистамина [22], уменьшают потребление пищи и массу тела [43, 56].

Открытие в последние годы гистаминовых рецепторов H3- и H4-типов дало новый толчок к изучению роли гистамина и его рецепторов в процессах питания. Гистаминовый H3-рецептор является пресинаптическим ауторецептором, который вовлекается в процессы синтеза и высвобождения гистамина. В то же время данный рецептор выступает в роли гетерорецептора, участвующего в высвобождении других нейромедиаторов, принимающих важное участие в процессах питания (серотонин, норадреналин, ацетилхолин). В последние годы было показано, что лиганды гистаминовых рецепторов могут быть соединениями, потенциально пригодными для терапии ожирения. И несмотря на противоречивость существующих данных литературы [11], это предположение получило дальнейшее развитие и подтверждение. Установлено, что подавление в ЦНС активности гистаминовых Н3-ауторецепторов активирует нейроны в вентромедиальных ядрах гипоталамического пищевого центра насыщения. Гистамин, синтезируемый в ЦНС, как и специфический антагонист Н3-рецепторов тиоперамид (thioperamide), снижают аппетит и скорость потребления животными пищи. Тиоперамид оказывал свое воздействие посредством влияния на пресинаптические ауторецепторы, индуцируя стимулирующее влияние гистамина на постсинаптические Н1-рецепторы в анорексигенных гипоталамических нейронах. Другой антагонист Н3-рецепторов проксифан (proxyfan) не оказывал влияния на потребление пищи животными, однако подавлял указанные эффекты тиоперамида и иметита (imetit), что было связано с его структурными особенностями [11]. Вместе с тем специфический агонист Н3-рецепторов иметит увеличивал потребление пищи мышами и крысами [11]. В ряде исследований было показано, что некоторые антипсихотические препараты, в частности оланзапин (Olanzapine) и клозапин (Clozapine) - нейролептики с широким спектром антимедиаторной активности, обладают явными побочными метаболическими эффектами, выражающимися в повышении веса и ожирении [17]. Механизм этого эффекта не ясен, однако известно, что данные психотропные препараты обладают высокой степенью аффинности к Н3-рецепторам. Наряду с этим терапия оланзапином снижает связывание гистамина с Н1-рецепторами и экспрессию mРНК в гипоталамусе крыс [17]. Предполагается, что повышение веса, индуцированное антипсихотическими препаратами, обусловлено их антагонизмом по отношению к Н1-рецепторам, что приводит к последующему более выраженному влиянию гистамина на Н3рецепторы, а также опосредованному влиянию на высвобождение других нейромедиаторов - серотонина, ацетилхолина, норадреналина [17]. В плацебоконтролируемых исследованиях было показано, что бетагистин (Betahistine), антагонист H3-рецепторов и частичный агонист H1-рецепторов, при комбинированном применении в течение 6 нед с антипсихотическим препаратом оланзапином приводил у некоторых больных шизофренией к большему повышению массы тела, чем это наблюдалось при монотерапии антипсихотическим препаратом [48]. Указанные экспериментальные данные свидетельствуют о важной роли гистамина, его рецепторов H1- и H3-типа в регуляции пищевого статуса.

Необходимо подчеркнуть, что гистаминергическая система осуществляет свою активность в тесном взаимодействии с гормональной системой и пептидами мозга. Ряд гормонов и пептидов мозга: лептин, орексин, глюкагонподобный пептид-1 (ГПП-1), тиреотропин-рилизинг-фактор (ТРФ), нейропептиды Y и YY, эстрадиол и, возможно, другие, осуществляют функции насыщения или голода, по крайней мере частично, через гистаминергическую систему [46]. Так, введение орексина в вентромедиальные ядра гипоталамуса крыс приводит к стимуляции потребления пищи вследствие вовлечения Н1 гистаминовых рецепторов. С другой стороны, введение животным агонистов рецептора каннабиноида CB1, стимулирующего образование орексина, приводит к высвобождению гистамина в гипоталамусе [10]. Лептин также частично влияет на объем потребляемой пищи, возникновение ожирения посредством активации гистаминергической системы. Так, введение лептина в ядра гипоталамуса стимулирует накопление гистамина в ткани мозга [54]. Показано, что введение ингибитора гистидиндекарбоксилазы α-флуорометилгистидина мышам и крысам снижает индуцированные лептином потребление пищи и гипофагию у мышей с генетическим отсутствием H1-рецепторов [46]. Гистамин гипоталамуса также частично оказывает влияние на угнетение потребления пищи, вызванное ГПП-1. В исследовании Gotoh и соавт. [46] было установлено, что введение животным антагонистов H1-рецепторов или использование в эксперименте животных с генетическим отсутствием H1-рецепторов приводит к подавлению потребления пищи, повышенного при введении ГПП-1. На основании анализа эффектов антагонистов H1- и H3-рецепторов Cortese и соавт. [14] была высказана гипотеза о возможной связи между гистаминергической системой и орексинами. Таким образом, исследования последних лет дают основание полагать, что существует тесная связь между различными пептидами мозга и гистаминергической системой в процессах регуляции потребления пищи и расходования энергии.

В заключение следует отметить, что регуляция всего многообразия процессов питания представляет собой многогранный механизм, в котором участвуют разнообразные, тесно взаимодействующие между собой факторы центральной и периферической нервной систем, а также эндокринной и иммунной систем.

Литература

1. Тутельян В.А. // Наука о питании. - 2005. - № 6. - С. 3-10.

2. Achmad R., Al-Mass A., Atizado V. et al. // J. Inflamm. - 2012. - Vol. 48, N 11. - P. 48-60.

3. Banks A.S., Davis S.M., Bates S.H. et al. // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 19. - P. 14563-14572.

4. Baranowska B., Wolinska-Witort E., Wasilewska-Dziubinska E. et al. // Neuro-Endocrinol. Lett. - 2003. - Vol. 24, N 6. - P. 431-434.

5. Bjorntorp P., Rosmond R. // Nutrition. - 2000. - Vol. 16, N 10. - P. 924-936.

6. Bornstein S.R., Schuppenies A., Wong M.L. et al. // Mol. Psychiatry. - 2006. - N 11. - P. 892-902.

7. Bray G.A. Contemporary Diagnosis and Management of Obesity and The Metabolic Syndrome. 3rd ed. - Newtown, Pennsylvania: Handbooks in Health Care, 2003. - P. 328.

8. Brown R.E., Stevens D.R., Haas H.L. // Prog. Neurobiol. - 2001. - Vol. 63. - P. 637-672.

9. Cenni G., Blandina P., Mackie K. et al. // Eur. J. Neurosci. - 2006. - Vol. 24. - P. 1633-1644.

10. Clapp R.H., Luckman S.M. // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 167, N 5. - P. 1099-1110.

11. Clineschmidt B.V., Lotti V.J. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1973. - Vol. 206. - P. 288-298.

12. Cockram C.S. // Hong Kong Med. J. - 2000. - Vol. 6, N 1. - P. 4 3 - 5 2 .

13. Cortese S., Konofal E., Lecendreux M. // Med. Hypotheses. - 2008. - Vol. 71. - P. 770-775.

14. Date Y., Kojima M., Hosoda H. et al. // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - P. 4255-4261.

15. de Lecea L., Kilduff TS., Peyron C. et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 322-327.

16. Deng C., Weston-Green K., Huang H. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 34, N 1. - P. 1-4.

17. Drapeau V., Therrien F., Richard D. et al. // Panminerva Med. - 2003. - Vol. 45, N 3. - P. 189-195.

18. Epel E., Lapidus R., McEwen B. et al. // Psychoneuroendocrinology. - 2001. - Vol. 26, N 1. - P. 37-49.

19. Fadda P., Martellotta M.C., De Montis M.G. et al. // Neurochem. Int. - 1992. - Vol. 20. - P. 153-156.

20. Fukagawa K., Sakata T., Shiraishi T. et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 1989. - Vol. 256. - P. 605-611.

21. Garbarg M., Barbin G., Rodergas E. et al. // J. Neurochem. - 1980. - Vol. 35. - P. 1045-1052.

22. Huszar D., Lynch C.A., Fairchild-Huntress V. et al. // Cell. - 1997. - Vol. 88, N 1. - P. 131-141.

23. Jequier E., Tappy L. // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79, N 2. - P. 4 51- 4 8 0 .

24. Kisseleva T., Bhattacharya S., Brunstein J. et al. // Gene. - 2002. - Vol. 285, N 1-2. - P. 1-24.

25. Leurs R., Blandina P., Tedford C. et al.// Trends Pharmacol. Sci. - 1998. - Vol. 19, N 5. - P. 177-183.

26. Loffreda S., Yang S.Q., Lin H.Z. et al. // FASEB J. - 1998. - N 12. - P. 57-65.

27. Machidori H., Sakata T., Yoshimatsu H. et al. // Brain Res. - 1992. - Vol. 590. - P. 180-186.

28. Masaki T., Chiba S., Yasuda T. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 2250-2260.

29. Masaki T., Yoshimatsu H. // Trends Pharmacol. Sci. - 2006. - Vol. 27. - P. 279-284.

30. Mieda M., Yanagisawa M. // Curr. Opin. Neurobiol. - 2002. - N 12. - P. 339-345.

31. Miller A.M., Asquith D.L., Hueber A.J. et al. // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107. - P. 650-658.

32. Miller A.M. // J. Inflamm. - 2011. - Vol. 22, N 8. - P. 22-34.

33. Minokoshi Y., Alquier T., Furukawa N. et al. // Nature. - 2004. - Vol. 428. - P. 569-574.

34. Moraes-Viera P.M.M., Bassi E.J., Arujo R.C. et al. // Obes. Rev. - 2012. - Vol. 13, N 8. - P. 733-743.

35. Mori K. // FEBS Lett. - 2003. - Vol. 486. - P. 213-216.

36. Moro K., Yamada T., Tanabe M. et al. // Nature. - 2010. - Vol. 463. - P. 540-544.

37. Neary N.M., Goldstone A.P., Bloom S.R. // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 60, N 2. - P. 153-160.

38. Nguyen T., Shapiro DA., George SR. et al. // Mol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 59, N 3. - P. 427-433.

39. Nishino S. // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2007. - Vol. 16. - P. 17 8 5 -17 9 7.

40. Oda T., Morikawa N., Saito Y. et al. // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 47. - P. 36781-36786.

41. Olefsky J .M. // Cell. - 2009. - Vol. 138, N 4. - P. 834-836.

42. Ookuma K., Sakata T., Fukagawa K. et al. // Brain Res. - 1993. - Vol. 628. - P. 235-242.

43. O’Reilly M., Alpert R., Jenkinson S. et al. // J. Recept. Signal Transduct. Res. - 2002. - Vol. 22, N 1-4. - P. 4 3 1- 4 4 8 .

44. Pasquali R., Vicennati V., Pagotto U. Handbook of Obesity: Etiology and Pathophysiology / Ed. Bray G.A. Bouchard C. - New York: Marcel Dekker, 2004. - 1046 р.

45. Passani M.B., Blandina P., Torrealba F. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2011. - Vol. 336, N 1. - P. 24-29.

46. Pinkney J., Kopelman P. Handbook of Obesity: Etiology and Pathophysiology / Ed. Bray G.A. Bouchard C. - New York: Marcel Dekker, 2004. - 1046 р.

47. Poyurovsky M., Pashinian A., Levy A. et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2005. - Vol. 20, N 2. - P. 101-103.

48. Rodgers R.J., Ishii Y., Halford J.C., Blundell J.E. // Neuropeptides. - 2002. - Vol. 36. - P. 303-325.

49. Saidi S., Bouri F., Lencel P. et al. // Cytokine. - 2011. - Vol. 53. - P. 347- 354.

50. Sahu A., Kalra S. // Trends Endocrinol. Metab. - 1993. - N 4. - P. 217-224.

51. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M. et al. // Cell. - 1998. - Vol. 92. - P. 573-585.

52. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D.Jr. et al. // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 661-671.

53. Schuppenies A., Wong M.L., Licinio J. // Mol. Psychiatry. - 2006. - N 11. - P. 892-902.

54. Smith A.G., Sheridan P.A., Harp J.B., Beck M.A. // J. Nutr. - 2007. - Vol. 137. - P. 1236-1243.

55. Sheiner J.B., Morris P., Anderson G.H. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1985. - Vol. 23. - P. 721-726.

56. Shintani M., Ogawa Y., Ebihara K. et al. // Diabetes. - 2001. - Vol. 50, N 2. - P. 227-232.

57. Terasawa E., Fernandez D.L. // Endocr. Rev. - 2001. - Vol. 22, N 1. - P. 111-151.

58. Trujillo ME., Sullivan S., Harten I. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, N 11. - P. 5577-5582.

59. Wilborn C., Beckham J., Campbel B. et al. // J. Int. Soc. Sports Nutr. - 2005. - N 2. - P. 4-31.

60. Wood I.S., Wang B., Trayhurn P. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 384. - P. 105-109.

61. Xu H., Barnes G.T., Yang Q. et al. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1821-1830.

62. Yamanaka A., Kunii K., Nambu T. et al. // Brain Res. - 2000. - Vol. 859. - P. 404-409.

63. Yoshimatsu H., Itateyama E., Kondou E. et al. // Diabetes. - 1999. - Vol. 48. - P. 2286-2291.

64. Zhu Y., Michalovich D., Wu H. et al. // Mol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 59, N 3. - P. 434-441.