Клеточный иммунитет у больных с артериальной гипертонией и ожирением

РезюмеПредставлены данные исследования относительного содержания субпопуляций лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов и экспрессии CD95-антигена (Fas/APO-1) на лимфоцитах периферической крови пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и ожирением в сравнении с аналогичными данными здоровых лиц. Анализ проводили методом проточной цитометрии на цитометре Beckman Coulter FC 500. Изучали следующие субпопуляции лимфоцитов: CD19+, CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3-CD16+СD56+, CD3+CD16+CD56+, CD3+CD25+, CD3+HLA-DR+, CD45+CD95+. У больных с АГ и ожирением выявлено повышение величины иммунорегуляторного индекса (CD3+CD4+/CD3+CD8+) вследствие роста процента Т-хелперов и снижения относительного содержания цитотоксических Т-лимфоцитов по сравнению с подобными показателями здоровых лиц. У больных с АГ и ожирением обнаружено повышение процентного содержания активированных Т-лимфоцитов (CD3+CD25+, CD3+HLA-DR+), что свидетельствует о возрастании активности Т-клеточного звена иммунитета. У этих пациентов также отмечено более высокое содержание NKT-клеток (CD3+CD16+CD56+) и лимфоцитов, экспрессирующих CD95-антиген. Обнаружена прямая корреляционная связь между повышенным содержанием Т-хелперов, активированных лимфоцитов, NKT-клеток, лимфоцитов, экспрессирующих CD95-антиген, и индексом массы тела больных с АГ и ожирением.

Ключевые слова:артериальная гипертензия, ожирение, субпопуляции лимфоцитов, маркеры активации, клеточный иммунитет

Вопр. питания. - 2012. - № 6. - С. 19-26.

На основании фундаментальных исследований установлена тесная взаимосвязь между иммунной и сердечно-сосудистой системами организма, осуществляемая на клеточном, рецепторном и медиаторном уровнях [6, 8, 14, 25]. Это позволило выделить новое научное направление в клинической медицине - кардиоиммунологию [7], благодаря которой доказано, что в развитии сердечно-сосудистой патологии (ССП) активно участвует иммунная система. Так, в исследованиях на мышах линии RAG-1, у которых генетически детерминировано отсутствие Т- и В-лимфоцитов, степень гипертензии, вызванной инфузией ангиотензина II (АТ II), была значительно ниже уровня артериального давления (АД) у обычных мышей в данной модели [27]. Только после введения мышам опытной группы Т-лимфоцитов АД у них стало полностью соответствовать уровню, наблюдаемому у здоровых животных.

Аналогичные эксперименты были проведены на мышах с комбинированным иммунодефицитом (мыши линии SCID) [22], у которых также имеется генетический дефект, приводящий к VJD-рекомбинации, при которой отсутствуют В- или Т-лимфоциты. Авторы подтвердили, что для получения полной модели артериальной гипертонии (АГ), индуцированной введением АТ II, необходимо наличие Т-лимфоцитов.

Установлено, что в условиях артериальной гипертензии активированные Т-лимфоциты (CD69+, CCR5+ и CD44high) инфильтрируют периваскулярный жир и почки. Цитокины, выделяемые активированными Т-лимфоцитами, оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки как внутренней оболочки сосудистой стенки, так и почечных нефронов [27]. Повышенный уровень интерлейкина-17 (ИЛ-17) в сыворотке крови и в медии аорты обнаружен у мышей с АГ, индуцированной АТ II [37]. Кроме того, обнаружено, что альдостерон, ключевой медиатор гипертонии, усиливает дифференцировку Т-хелперов [30]. Выдвигается гипотеза, согласно которой первоначальный подъем АД (различного генеза) приводит к активации факторов врожденного иммунитета и экспрессии костимуляторных молекул. Это может вызвать потерю Т-клеточной толерантности к антигенам сосудистой стенки или активацию Т-клеток в ответ на появление в крови измененных антигенов, появляющихся, возможно, вследствие антиоксидативного стресса в организме [38]. Доказано, что повышение уровней АТ II и альдостерона оказывает стимулирующее влияние на митохондриальные ферменты, НАДФ-оксидазы, синтазу оксида азота, приводя к продукции свободных кислородных радикалов, которые активируют транскрипцию провоспалительных факторов (таких как Nrf2, NFkB, AP1) [31, 46]. Это в свою очередь изменяет экспрессию генов, отвечающих за молекулы адгезии и ряд хемокинов, инициирующих воспаление [24, 32, 40, 53]. Увеличение вследствие оксидативного стресса проницаемости эндотелиального слоя внутренней оболочки стенки кровеносных сосудов способствует проникновению липопротеидов крови в субэндотелиальное пространство, где они окисляются и провоцируют воспалительные процессы [19, 48]. Кроме того, свободные радикалы изменяют Т-клеточную пролиферацию и цитокиновую секрецию [33], влияя таким образом на иммунорегуляторные системы.

Установлено, что больные с ССП находятся в состоянии постоянной иммунной активации [51]. У них наблюдается активация лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, эндотелиальных клеток, кардиомиоцитов и других клеток, что приводит к развитию локального воспаления и, одновременно, к выработке провоспалительных цитокинов, хемокинов и других медиаторов [35, 52]. Обнаружено, что у больных фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и ИЛ-1β (провоспалительные цитокины, которые обычно продуцируются макрофагами, Т-лимфоцитами и дендритными клетками) могут синтезироваться и кардиомиоцитами в ответ на повреждение стенки сосуда или стресс [18, 20]. Эти цитокины вовлекаются в патогенез миокардиальной дисфункции и гибели кардиомиоцитов при ишемии и хронической сердечной недостаточности [20]. Повышенный уровень ИЛ-6 - одного из основных провоспалительных цитокинов - отмечен у больных с миокардиальной дисфункцией [41, 47, 50]. Установлена также прямая корреляционная зависимость между содержанием C-реактивного белка и тяжестью ССП [54].

Достижения в области иммунологии позволили открыть новые механизмы формирования патологических процессов в сердце и сосудах. Наиболее важным научным событием последних лет стало обнаружение мембранных белков, получивших название Toll-подобных рецепторов (TLR). Именно с их функцией реализуются такие иммуноопосредованные процессы, как выработка провоспалительных цитокинов и запуск воспаления, активация адаптивного иммунитета, противовирусного иммунитета и др. [21, 43, 44, 49].

На развитие иммунной дисфункции оказывает существенное влияние ожирение (ОЖ), которое относится к важнейшим факторам риска АГ, ишемической болезни сердца (ИБС) и другой ССП. В нашем исследовании у всех больных АГ диагностировано ОЖ. Адипоциты экспрессируют многие цитокины/хемокины, молекулы клеточной адгезии МНС II класса, вовлекаемые в Т-клеточную активацию. Они способны индуцировать воспаление и активировать CD4+-клетки независимо от макрофагов и в этом отношении напоминают антигенпрезентирующие клетки (молекулу главного комплекса гистосовместимости II класса) [17]. Важную патогенетическую роль в иммунной дисфункции больных с ОЖ играет лептин, который синтезируется адипоцитами [34]. Рецептор к лептину экспрессируется на иммуноцитах и активирует ряд цитокиноподобных сигнальных путей. Баланс отдельных адипоцитокинов, в частности лептина, с одной стороны, и адипонектина - с другой, а также со стероидпродуцирующей способностью жировой ткани является важной составляющей, на основе которой модифицируется риск развития ССП [2].

В настоящее время атеросклеротические повреждения сосудов рассматриваются в качестве воспалительного и репаративного ответа на хроническое повреждение интимы артерий. В этих процессах принимают участие лимфоциты, моноциты/макрофаги, цитокины, молекулы межклеточной адгезии, белки острой фазы, компоненты комплемента, активные формы кислорода и другие факторы, формирующие пролиферативный пул в месте повреждения [10, 23]. Участие Т-лимфоцитов в атерогенезе обусловлено их ролью в антигенном распознавании, клональной экспансии, инициации клеточно-опосредованного воспалительного ответа. Имеются данные, которые позволяют считать, что Т-клетки могут выступать инициаторами иммунного воспаления при атерогенезе в ответ на модифицированные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), а их медиаторы (как растворимые, так и контакт-зависимые) могут играть решающую роль в формировании атеросклеротических бляшек [36, 42].

Показано [23], что хроническая Т-клеточная активация, сопровождающаяся увеличением количества лимфоцитов, которые экспрессируют активационные антигены, наблюдается не только в зоне повреждения, но и в периферической крови и встречается у пациентов с различными формами атеросклероза. При исследовании уровня экспрессии активационных маркеров лимфоцитами периферической крови пациентов с атеросклерозом сосудов были выявлены признаки хронической Т-клеточной активации, сопряженной с увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих ранние и поздние активационные антигены - рецептор к ИЛ-2 (CD25), антигены главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR), апоптотический маркер CD95/Fas-APO-1 [4]. Относительное содержание CD3+CD25+ лимфоцитов у пациентов с атеросклерозом было выше, чем у здоровых лиц. Экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса, играющих ключевую роль в антигенной стимуляции CD4+-лимфоцитов, была выше нормы у всех пациентов с атеросклерозом.

Таким образом, на основании клинико-экспериментальных исследований последних лет подтверждено активное участие факторов иммунной системы в патогенезе ССП. В то же время исследования, посвященные оценке клеточного звена иммунитета: количественных параметров субпопуляций лимфоцитов и выраженности процессов активации у больных с АГ, - весьма ограничены.

Целями настоящего исследования были изучение количественных параметров, характеризующих соотношение основных субпопуляций лимфоцитов и анализ выраженности активационных процессов у больных АГ в зависимости от индекса массы тела (ИМТ).

Материал и методы

Исследования проведены у 36 пациентов с эссенциальной АГ II-III стадии и ОЖ (основная группа). Средний возраст больных этой группы составил 48,12±1,7 года, индекс массы тела (ИМТ) - более 30,0 кг/м2 (табл. 1). В группу сравнения вошли 30 условно-здоровых обследованных, средний возраст которых был 48,3±2,6 года, а ИМТ - 28,4±0,19 кг/м2. Во время проведения исследования все обследованные находились на стационарном лечении в Клинике ФГБУ "НИИ питания" РАМН. ИМТ вычисляли по формуле Кетле: ИМТ, кг/м2 = фактическая масса тела, кг/рост, м2. Липидный обмен исследовали в сыворотке крови, взятой из локтевой вены натощак. С помощью биохимического анализатора KoneLab 30i фирмы TermoElectron (Финляндия) определяли содержание в ней следующих показателей липидного обмена: триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой (ХС ЛПВП), низкой (ХС ЛПНП) и очень низкой (ХС ЛПОНП) плотности. Больные с нарушенным липидным обменом были распределены по типу гиперлипопротеидемии (ГЛП) по классификации Фредриксона: II(а) тип ГЛП регистрировали, если в сыворотке крови, взятой натощак из локтевой вены, содержание ОХС превышало 5,0 ммоль/л при нормальной концентрации ТГ, II(б) тип - если было повышено содержание ОХС и ТГ (>1,7 ммоль/л), IV тип регистрировали при повышенной концентрации ХС ЛПОНП и ТГ [3].

Количественный состав субпопуляций лимфоцитов в периферической крови обследуемых изучали на проточном цитофлюориметре FC-500 (Beckman Coulter, США) по программе Cytomics CXP Software с использованием двойных комбинаций моноклональных антител (производства Beckman Coulter, США). При этом оценивали процентные показатели Т-клеточной популяции: общее количество Т-лимфоцитов (CD3+), количество Т-хелперов (CD3+CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+), естественных клеток-киллеров (NK-клеток - CD3-CD16+CD56+), NKТ-клеток (CD3+CD16+CD56+), В-клеточной популяции (CD19+) лимфоцитов, а также относительное содержание лимфоцитов, несущих маркеры активации Т-лимфоцитов (ранний - CD3+CD25+, поздний - CD3+HLA-DR+), и маркерный антиген апоптоза на лимфоцитах (CD45+CD95+). В качестве изотипического контроля использовали CD45/CD14 (для идентификации популяции лейкоцитов и выделения гейта лимфоцитов по малоугловому и боковому светорассеянию) и IgG1/IgG2 (для контроля неспецифического связывания лимфоцитов с антителами и выделения отрицательного по флюоресценции лимфоцитарного гейта). Иммунорегуляторный индекс (ИРИ) выражали соотношением Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD4+/CD3+CD8+). Гемолиз эритроцитов осуществляли в автоматическом режиме на приборе пробоподготовки TQ-PREP (Beckman Coulter, США).

Полученные данные обрабатывали статистически с использованием пакета прикладных компьютерных программ IBM SPSS Statistics Version 20. В зависимости от нормальности распределения полученных результатов использовали методы параметрической (критерий Стьюдента) и непараметрической (критерий Манна-Уитни) статистики. Наличие взаимосвязи и ее направленность устанавливали, проводя корреляционный анализ с применением критерия Спирмена (r). Результаты представлены в виде средних величин и их стандартной ошибки (M±m). Уровень значимости считали достоверным при р<0,05.

Результаты и обсуждение

На этапе скрининга отбирали пациентов с ожирением, но без ССП, за исключением компенсированной АГ. Критериями исключения были ИБС, в том числе хроническая сердечная недостаточность ишемического происхождения, декомпенсированная АГ или отсутствие целевых показателей АД более 1 года в анамнезе, наследственные дислипопротеидемии, курение, сахарный диабет, вторичные формы ожирения, злоупотребление алкоголем. Вышеперечисленные критерии исключения позволили нивелировать воздействие большинства известных факторов, оказывающих иммуномодулирующее влияние на организм.

Характеристика обследованных основной группы представлена в табл. 1, из которых в основную группу вошли больные с эссенциальной или с вторичной АГ, развившейся на фоне ОЖ. У большинства пациентов этой группы (74%) были диагностированы различные проявления атеросклеротического поражения артерий. Больные с ОЖ различной степени и ГЛП того или иного типа были сопоставимы по полу, возрасту, клиническим характеристикам и медикаментозной терапии. У всех больных было ОЖ обменно-алиментарного генеза, причем в 67% случаев зарегистрированы III степень ОЖ и морбидная его форма. У 88% больных основной группы обнаружена ГЛП различных типов.

ГЛП типа IIа характеризуется повышением концентраций ХС-ЛПНП и ОХС, уровень ТГ находится в пределах нормы [3]. Этот фенотип ГЛП тесно связан с развитием коронарного атеросклероза. Патофизиология ГЛП типа IIа заключается в накоплении в крови ХС ЛПНП с развитием выраженной гиперхолестеринемии, уровни ТГ, ХС ЛПОНП сохраняются в пределах нормальных значений, уровень ХС ЛПВП понижен. При ГЛП типа IIб повышены уровни ХС ЛПНП и ХС ЛОНП. При данном типе ГЛП повышены концентрации ОХС и ТГ. Этот тип предполагает вероятность наличия различных дефектов в первичной структуре апопротеинов, эстераз и липидпереносящих белков [3]. Имеется также нарушение гидролиза ТГ в ЛПОНП. IV тип ГЛП проявляется повышенной концентрацией ХС ЛПОНП и ТГ. В основе механизма развития лежит замедление гидролиза ТГ в составе ЛПОНП [3].

Процесс развития иммунного ответа организма сопровождается изменениями субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток (изменяется их количество, а также на клеточной поверхности появляются определенные функциональные молекулы). Под действием различных агентов клетки изменяют экспрессию мембранных и внутриклеточных маркеров.

Определение субпопуляционного состава или фенотипа лимфоцитов - важный диагностический критерий, позволяющий оценить состояние иммунной системы и ее нарушения при различных патологических состояниях, в том числе и при алиментарно-зависимых заболеваниях. Данные сравнительного анализа между группой здоровых и основной группой по основным показателям клеточного иммунитета представлены в табл. 2.

В соответствии с данными, представленными в табл. 2, относительное содержание В- и Т-лимфоцитов в периферической крови у здоровых (группа сравнения) и больных АГ и ОЖ (основная группа) не выявило статистически достоверных различий. При оценке содержания Т-хелперов (CD3+CD4+) обнаружено статистически достоверное повышение относительного содержания данной субпопуляции лимфоцитов у больных с АГ и ОЖ по сравнению со здоровыми.

При изучении корреляционной взаимосвязи между относительным числом Т-хелперов и ИМТ выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,24; p=0,03). Известно, что молекула CD4 является корецепторной структурой рецептора Т-лимфоцитов (TCR), которая представлена на Т-лимфоцитах-хелперах и участвует в распознавании антигена при участии молекул МНС II. Кроме того, Th1- и Th2-клетки, индуцируют синтез интерферона-γ (ИФН-γ), ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 [2]. Поэтому активацию Th1- и Th2-клеток у больных с ОЖ можно расценивать как основополагающий фактор в инициации иммунного воспаления.

Таблица 1. Распределение обследованных основной группы

Таблица 2. Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов и экспрессия активационных маркеров на лимфоцитах в периферической крови здоровых и больных артериальной гипертонией (АГ) и ожирением (ОЖ) (M±m, %)

Одновременно у больных основной группы отмечено статистически достоверное снижение относительного содержания Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц. Молекула CD8 также является корецепторной структурой TCR. Она представлена на Т-цитотоксических лимфоцитах и участвует в распознавании антигена в контексте с молекулами МНС I. Т-цитотоксические лимфоциты играют ведущую роль в элиминации видоизмененных и инфицированных собственных клеток [13]. В соответствии с данными [1], снижение относительного содержания CD8+-клеток, обнаруживаемое у больных АГ при ГЛП, может приводить к образованию аутоантител самой различной специфичности, в том числе к липопротеидам.

При вычислении ИРИ показано статистически значимое превышение этого показателя у больных основной группы над таковым в группе сравнения. Выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,24; p=0,02) данного показателя с ИМТ. Установлено, что ИРИ отражает активацию клеточного иммунного ответа, а увеличение его значения выше 2 является неблагоприятным фактором в прогнозе ССП [9].

При сравнительном анализе субпопуляций лимфоцитов периферической крови выявлено также статистически достоверное превышение относительного содержания NKT-клеток (Т-киллеров) у больных основной группы над показателем в группе сравнения (см. табл. 2). При изучении степени корреляции между относительным числом NKT-клеток и ИМТ выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,37; p=0,01). NKТ-клетки имеют свойства как Т-, так и NK-клеток: они несут на своей поверхности TCR и маркеры NK-клеток - CD16, CD56, CD161 [39]. Особенностью NKТ-клеток является экспрессия инвариантного TCR, который распознает гликолипидный антиген в комплексе с неклассической молекулой МНС I класса - CD1d. NKТ-клетки регулируют образование важнейших цитокинов, а также сами являются их продуцентами, направляющими течение иммунной реакции (провоспалительные и противовоспалительные цитокины), обладая киллерной и противоопухолевой цитотоксичностью [16, 26]. Увеличение относительного содержания NKT-клеток может свидетельствовать о прогрессировании заболевания и активации клеточного звена иммунитета.

Исследование маркеров активации лимфоцитов подтвердило высокую активность иммунного процесса у больных АГ и ОЖ. Активация лимфоцитов заключается в распознавании антигенных эпитопов и обмене сигналами с другими клетками иммунной системы [16]. Активированные лимфоциты переходят в состояние, которое связано с выполнением функций и проявлением специфической активности клетки. Наиболее важным результатом активации является экспрессия генов факторов роста и их рецепторов. Формирование высокоаффинного рецептора для ИЛ-2 представляет процесс ранней активации лимфоцитов в результате экспрессии гена CD25 - легкой (α) цепи рецептора. У больных основной группы выявлено статистически достоверное повышение содержания активированных Т-лимфоцитов (CD3+CD25+) в периферической крови по сравнению с таковым в группе сравнения (см. табл. 2). Установлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,42; p=0,03) данного показателя с ИМТ. Повышение в крови уровня активированных Т-клеток (CD3+CD25+) свидетельствует о формировании воспалительного процесса [13, 16].

К поздним маркерам активации относится молекула HLA-DR, принадлежащая к главному комплексу гистосовместимости II класса. Молекулы HLA-DR экспрессируются в основном на антигенпредставляющих клетках - моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, В-клетках и различных подклассах лимфоцитов: CD4+, CD8+, NK, NKТ, иммунорегуляторных Т-клетках. Обнаружено статистически достоверное повышение относительного содержания Т-клеток, экспрессирующих маркер активации HLA-DR (CD3+HLA-DR+), у пациентов с АГ и ОЖ (см. табл. 2). При изучении корреляционных взаимосвязей между относительным числом активированных Т-лимфоцитов и ИМТ выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,58; p=0,01). Установлено, что повышение экспрессии HLA-DR на лимфоцитах происходит при воспалительных процессах под действием цитокинов [15].

Таблица 3. Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов и экспрессия активационных маркеров на лимфоцитах в периферической крови у здоровых обследованных и у больных артериальной гипертонией (АГ) при различной степени ожирения (ОЖ) (M±m, %)

С активированными клетками также связывают CD95-антиген (АРО-1, Fas-антиген), которыйотносят к суперсемейству ФНО. Он обнаружен на тимоцитах, Т- и В-лимфоцитах, NK-клетках и моноцитах. Показано, что при апоптозе, опосредованном лимфоцитами, CD95 (Fas/АРО-1) осуществляет антиген-апоптотический путь и способен передавать апоптотический сигнал, связываясь с соответствующим лигандом [11, 12, 29]. В настоящем исследовании обнаружено статистически достоверное повышение относительного содержания CD45+CD95+-лимфоцитов у больных основной группы по сравнению с показателем у здоровых (см. табл. 2). При изучении корреляционных взаимосвязей между относительным числом CD45+CD95+-лимфоцитов и ИМТ выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,42; p=0,03). Повышение уровня лимфоцитов с маркером CD95+ свидетельствует об активации процесса апоптоза и встречается при острых заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы [5].

Динамика изменений исследованных показателей клеточного иммунитета в зависимости от ИМТ более наглядно прослеживается при разделении основной группы на 2 подгруппы: больных с I-II степенью ОЖ и с выраженным ОЖ, включая морбидное (табл. 3, см. рисунок).

Как следует из данных, представленных в табл. 3, степень изменения субпопуляционного состава лимфоцитов и относительного числа активированных клеток увеличивается у больных с большей выраженностью ОЖ.

Таким образом, на основании исследования показателей клеточного иммунитета у больных АГ и ОЖ выявлены количественные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и повышение экспрессии рецептора к ИЛ-2 (CD25), а также антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR), апоптотического маркера CD95 (Fas-антиген, APO-1) на поверхности лимфоцитов. Это свидетельствует о высокой иммунореактивности, свойственной воспалительным заболеваниям. Проведенный анализ взаимосвязи между относительным числом изученных субпопуляций лимфоцитов и ИМТ установил статистически значимую прямую корреляцию связи между ними. Следует отметить, что у больных АГ при различных степенях ожирения на фоне снижения процента цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) повышается относительное число Т-хелперов (CD3+CD4+) и увеличивается содержание NKT-клеток (CD3+CD16+CD56+), а также лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации (CD3+HLA-DR+, CD3+CD25+), что свидетельствует об активации Т-клеточного звена иммунитета у пациентов с ССП. У больных АГ и ОЖ происходит статистически значимое (по сравнению со здоровыми) повышение количества лимфоцитов (лейкоцитов), экспрессирующих CD95-антиген (CD45+CD95+). Увеличение у больных АГ и ОЖ ИРИ (соотношение CD3+CD4+/CD3+CD8+) выше 2 свидетельствует о прогрессировании заболевания.

Относительное содержание NKТ-клеток и экспрессия активационных маркеров и CD95-антигена (Fas/АРО-1) на лимфоцитах периферической крови у обследованных: 1 - здоровые; 2 - пациенты с гипертонической болезнью II-III стадии при I-II степени ожирения; 3 - пациенты с гипертонической болезнью II-III стадии при III степени ожирения и морбидном ожирении

Литература

1. Абрамовских О.С. Состояние иммунной системы у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией с наличием дислипопротеинемии: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - Челябинск, 2003. - 22 с.

2. Бернштейн Л.М. // Успехи геронтологии. - 2005. - Вып. 15. - С. 51-64.

3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. - IV пересмотр. - М., 2009. - 80 с.

4. Запорожец Т.С., Майстровский К.В., Раповка В.Г. и др. // Тихоокеанский мед. журн. - 2009. - № 3. - С. 100-105.

5. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 319 с.

6. Ковальчук Л.В., Никонова А.С., Хорева М.В. и др. // Вестн. РГМУ. - 2010. - № 1. - С. 11-18.

7. Ковальчук Л.В., Шевченко О.П. // Вестн. РГМУ. - 2010. - № 1. - С. 6-10.

8. Мазаев В.П., Попова Ю.М., Шевченко А.О. и др. Тезисы V Российская конференция с иностранны м участием "Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии". - М., 2003. - С. 96.

9. Никитин В.Ю., Сухина И.А., Цыган В.Н. и др. // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2007. - № 1. - С. 65-71.

10. Пигаревский П.В. // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 4. - С. 21-26.

11. Потапнев М.П. // Иммунология. - 2002. - № 4. - С. 237-242.

12. Райт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. - М., 2000. - 582 с.

13. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 345 с.

14. Шевченко А.О., Червякова Н.В., Пономарева С.В., и др. // Клин. лаб. диагн. - 2004. - № 9. - С. 56.

15. Ющук Н.Д., Дудина К.Р., Знойко О.О. и др. // Тер. арх. - 2005. - № 11. - С. 32-37.

16. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - 607 с.

17. Alfonso C., Karlsson L. // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - Vol. 18. - P. 113-142.

18. Azzawi M., Hasleton P. // Cardiovasc. Res. - 1999. - Vol. 43. - P. 850-8599.

19. Bjorkbacka H. // Curr. Opin. Lipidol. - 2006. - Vol. 17. - P. 5 2 7- 5 3 3 .

20. Cain B.S., Meldrum D.R., Dinarello C.A. et al. // Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 27. - P. 1309-1318.

21. Cristofaro P., Opal S.M. // Drugs. - 2006. - Vol. 66. - P. 15 - 2 9 .

22. Crowley S.D., Song Y.S., Lin E.E. et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2010. - Vol. 298. - P. 1089-1097.

23. Czyz A., Kolacz E., Angerer D. et al. // Kardiol. Pol. - 2005. - Vol. 62. - P. 189-200.

24. Dhawan S., Singh S., Aggarwal B.B. // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol. 27. - P. 2172-2179. 25. Frantz S., Ertl G., Bauersach J. // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2007. - Vol. 4. - P. 444-454.

26. Godfrey D.I., Kronenberg M. // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 1379-1388.

27. Guzik T.J., Hoch N.E., Brown K.A. et al. // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204. - P. 2449-2460.

28. Harrison D.G., Gongora M.C. // Med. Clin. North Am. - 2009. - Vol. 93. - P. 621-635. 29. Hengartner M.O. // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 770-776.

30. Herrada A.A., Contreras F.J., Marini N.P. et al. // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184. - P. 191-202.

31. Imhoff B.R., Hansen J.M. // Biochem. J. - 2009. - Vol. 424. - P. 4 9 1- 5 0 0 .

32. Innamorato N.G., Rojo A.I., Garcia-Yague A.J. et al. // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 680-689.

33. Jackson S.H., Devadas S., Kwon J. et al. // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. 818-827.

34. Lamas O., Marti A., Martinez J.A. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 56, suppl. 3. - P. 42-45.

35. Li H., Sun B. // J. Cell Mol. Med. - 2007. - Vol. 11. - P. 8 8 - 9 5 .

36. Libby P., Ridker P.M., Masery A. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1135-1143.

37. Madhur M.S., Lob H.E., McCann L.A. et al. // Hypertension. - 2010. - Vol. 55. - P. 500-507.

38. Marvar P.J., Thabet S.R., Guzik T.J. et al. // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107. - P. 263-270.

39. Mercer J.C., Ragin M.J., August A. // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2005. - Vol. 37. - P. 1337-1343.

40. Moriuchi H., Moriuchi M., Fauci A.S. // J. Immunol. - 1997. - Vol. 158. - P. 3483-3491.

41. Prabhu S.D. // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95. - P. 1140-1153.

42. Religa P., Kazi M., Thyberg J. et al. // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2000. - Vol. 20. - P. 419-426.

43. Rifkin I.R., Leadbetter E.A., Busconi L. et al. // Immunol. Rev. - 2005. - Vol. 204. - P. 27-42.

44. Sandor F., Buc M. // Folia Biol. (Praha). - 2005. - N 51. - P. 18 8 -19 7.

45. Schwarz B.A., Bhandoola A. // Immunol. Rev. - 2006. - Vol. 209. - P. 47-57.

46. Sen C.K., Packer L. // FASEB J. - 1996. - Vol. 10. - P. 7 0 9 -7 2 0 .

47. Shan K., Kurrelmeyer K., Seta Y. et al. // Curr. Opin. Cardiol. - 1997. - Vol. 12. - P. 218-223.

48. Sima A.V., Stancu C.S., Simionescu M. // Cell Tissue Res. - 2009. - Vol. 335. - P. 191-203.

49. Takeda K., Akira S. // Int. Immunol. - 2005. - Vol. 1. - P. 1 -14 .

50. Terrell A.M., Crisostomo P.R., Wairiuko G.M. et al. //Shock. - 2006. - Vol. 26. - P. 226-234.

51. Testa M., Yeh M., Lee P. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 28. - P. 964-971.

52. Torre-Amione G. // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 95. - P. 3 - 8 .

53. Weber C., Erl W., Pietsch A. et al. // Arterioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14. - P. 1665-1673.

54. Yeh E.T.H., Anderson H.V., Pasceri V.et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 974-975.