Методические подходы нутригеномики и нутригенетики в последнее время широко применяются для изучения алиментарно-зависимых заболеваний, что позволяет обеспечить понимание механизма взаимодействия генов и пищевых компонентов в их этиологии и патогенезе. В частности, сегодня серьезной медицинской проблемой во многих странах мира является широкое распространение ожирения и избыточной массы тела, что связано не только с малоподвижным образом жизни, доступностью высококалорийной пищи (особенно в индустриально развитых странах), но и с генетической предрасположенностью. Избыточная масса тела и, особенно, ожирение являются существенными факторами риска развития ряда заболеваний, прежде всего сердечнососудистых и сахарного диабета (СД) типа 2. Появление ожирения и избыточной массы тела в детском возрасте увеличивает риск более ранней смерти во взрослом состоянии. Кроме того, в ряде исследований показана связь избыточной массы тела со снижением познавательного процесса и проявлением признаков слабоумия, включая развитие болезни Альцгеймера [15, 27, 46, 56, 65].
В различных популяциях выявлено более сотни генетических полиморфизмов, в той или иной степени связанных с ожирением и избыточной массой тела [26, 65, 66]. Карта генов человека, ассоциированных с ожирением, суммирована [54]. Однако при изучении ассоциаций генетических полиморфизмов с риском развития ожирения и избыточной массы тела получены неоднозначные результаты. Наиболее изучены на сегодняшний день однонуклеотидные полиморфизмы гена, имеющего официальный символ FTO и местоположение 16q12.2, который связан с наличием в организме жировой массы и ожирением [1]. Многочисленные исследования продемонстрировали выраженную ассоциацию полиморфизма rs9939609 с увеличением индекса массы тела (ИМТ) [20, 34, 49, 51, 69, 70]. Так, при обследовании 234 женщин белой расы, находившихся в климактерическом периоде, у лиц с гомозиготным типом носительства мутантного аллеля АА rs8050136 ИМТ составлял 32,8 кг/м2 по сравнению таковым (31,0 кг/м2, р<0,05) у лиц с генотипом СС [48]. Показано, что у носителей полиморфизма rs9939609 гена FTO масса тела в среднем на 1,2 кг и окружность талии на 1 см больше, чем у людей, у которых этот аллель отсутствует. Наличие 2 аллелей риска сопровождается увеличением массы тела в среднем на 3 кг и повышением риска развития ожирения в 1,67 раза [19, 26].
Однако при изучении ассоциаций полиморфизмов этого гена с фенотипическими и метаболическими проявлениями ожирения в разных популяциях получены неоднозначные результаты. Наиболее тесная связь с избыточной массой тела обнаружена у представителей европейской, японской и мексиканской популяций, обладающих полиморфизмом rs9939609 гена FTO [31, 34, 37, 69]. В результате многочисленных исследований показано, что частота встречаемости аллеля риска для ожирения варианта rs9939609 довольно высока и составляет 46% среди жителей Западной и Центральной Европы, 51% - среди уроженцев Западной Африки и 16% - среди населения Китая [25, 27, 49]. Особенно существенная связь между вариантом rs9939609 гена FTO и избыточной массой тела и ожирением выявлена в европейской популяции. При обследовании во Франции лиц европейского происхождения установлено, что аллель А этого варианта можно рассматривать в качестве фактора риска в развитии ожирения и СД типа 2 [43]. Результаты обследования мужчин призывного возраста в Дании, больших групп населения (более 1000 человек с ожирением и без него) в Испании, Германии и Бельгии, а также американцев европейского происхождения показали определенную ассоциацию полиморфизма rs9939609 с увеличением ИМТ [21, 35, 50, 52, 70]. Интересно отметить, что при обследовании 206 практически здоровых пожилых людей из Западной Европы у носителей аллеля риска ожирения варианта rs9939609 гена FTO было обнаружено уменьшение примерно на 8% объема лобных долей головного мозга и на 12% затылочных долей, что было ассоциировано с увеличением ИМТ [27, 28]. У обследованных китайского происхождения связь между полиморфизмом гена FTO и ожирением хотя и выражена в меньшей степени, чем у европейцев, однако сравнима с влиянием, выявленным у европейцев [11]. Так, изучение этого полиморфизма в группе китайцев Тайваня показало его выраженную связь с ИМТ, но отсутствие такой связи с СД типа 2. Результаты обследования китайцев Ханьшуй, родившихся и проживающих в Шанхае и Пекине (3210 человек), не подтвердили, что полиморфизм гена FTO вносит значительный вклад в развитие ожирения и сахарного диабета типа 2 [11, 32]. Однако при обследовании представителей других национальностей, проживающих в Китае, была подтверждена выраженная связь между полиморфизмом гена FTO и метаболизмом глюкозы [13, 33], а также риском развития СД типа 2 [6, 29]. Особенно отчетливая связь между вариантом rs9939609 гена FTO и ожирением обнаружена у проживающих в Пекине детей и подростков [9, 16]. Молекулярно-генетические исследования, проведенные в больших группах населения Японии и Южной Кореи, также выявили ассоциации нескольких однонуклеотидных полиморфизмов гена FTO, в том числе rs9939609, с ожирением [31, 37]. Однако изучение полиморфизмов FTO-гена у африканского населения Гамбии показало отсутствие положительной корреляции данного гена с массой тела обследуемых [25].
Несмотря на многочисленные исследования гена FTO, молекулярный механизм ассоциации его вариантов с ожирением изучен недостаточно. Ген кодирует синтез белка гомологичного AlkB - белку репарации ДНК. Семейство этих белков использует железо (II), α-кетоглутарат и диоксиген для окислительной репарации алкилнуклеотидов в однонитевых ДНК и РНК. В экспериментах in vitro было установлено, что рекомбинантный белок FTO участвует в окислительном деметилировании 3-метилтимина в однонитевой ДНК и 3-метилурацила - в РНК [35].
В исследованиях на грызунах было показано, что мРНК гена FTO детектируется во многих тканях организма, но в наибольшем количестве - в дугообразном ядре гипоталамуса, главным образом в областях, регулирующих голод/насыщение пищей, причем уровень изменения экспрессии зависит от степени голодания и других факторов, но не от уровня лептина [21, 59, 65]. Результаты исследований мутантных аллелей гена FTO (rs9939609) у детей в возрасте 4-5 лет показали, что у них отсутствует чувство насыщения пищей, т.е. дети указанного возраста могут потреблять пищу, когда они не голодны [66].
Если связь гена FTO с повышенным потреблением энергии с пищей [23] в настоящее время доказана, то влияние этого гена на расход энергии при различном уровне физической активности у лиц с ожирением нечетко выражено [44]. Показано, что снижение калорийности рациона способствует уменьшению массы тела независимо от генотипа FTO [61].
Существуют данные о связи полиморфизма гена FTO с лептином, который синтезируется в белой жировой ткани и, секретируясь затем в кровяное русло, регулирует процессы потребления пищи и расход энергии посредством центральных и периферических механизмов. При ожирении отмечается лептинорезистентность, которая препятствует нормальному проявлению эффектов данного гормона. Это, очевидно, можно объяснить наличием тесной связи между уровнем гормона в сыворотке крови и величиной жировой массы [41].
Согласно имеющимся данным, в неонатальный период лептин играет важную роль в развитии ожирения посредством воздействия на гипоталамическую регуляцию энергетического баланса [48]. В то же время в гипоталамусе детей и подростков обнаружена выраженная экспрессия гена FTO [42]. При исследовании 655 европейских подростков (среди них было 365 девушек) в возрасте 14,6±1,2 года также была выявлена связь между полиморфизмом rs9939609 гена FTO и концентрацией сывороточного лептина [41]. На основании этого авторы сделали вывод, что лептин может быть посредником между полиморфизмом гена FTO rs9939609 и выраженностью ожирения.
В ФГБУ "НИИ питания" РАМН изучали [8] ассоциации варианта rs9939609 гена FTO с ожирением у 394 взрослых (262 мужчин и 132 женщины, возраст обследуемых - 20-70 лет), работников металлургических предприятий, проживающих в Свердловской области Российской Федерации. У 34% обследованных был генотип ТТ, у 47,5% - генотип АТ и у 18,5% - генотип А, причем у женщин, страдающих ожирением, чаще встречался генотип АА (чем у мужчин с ожирением). У всех обследуемых с ожирением выявлена значительно более высокая частота генотипа АА (27,7%), чем у лиц с ИМТ <30,0 (13,0 и 36,8% соответственно). У носителей генотипа АА вероятность развития ожирения составила 3,0 (p=0,008), а у носителей генотипов АА+АТ - 1,73 (p=0,1).
В другом исследовании, также проведенном в НИИ питания РАМН, полиморфизм rs9939609 гена FTO изучали у проживающих в Московском регионе 94 человек, страдающих избыточной массой тела и ожирением. Частота встречаемости мутантного аллеля была достаточно высокой и составляла 83% (43% при гомозиготном носительстве). При этом полиморфизм rs9939609 гена FTO обнаруживался у женщин несколько чаще, чем у мужчин [2, 63, 64]. У пациентов с генотипами АА и АТ чаще (в 1,5-2 раза) отмечалось повышение уровней холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Частота выявления сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы у носителей мутантного аллеля также была значительно выше. У носителей мутантного аллеля, особенно при гомозиготном типе (АА), были более высокие масса тела и ИМТ. Абсолютная и относительная величина жировой массы оказалась статистически достоверно выше (р1<0,05, р2<0,02) у носителей генотипа АА rs9939609 гена FTO, чем у носителей генотипа ТТ; промежуточное положение заняли носители АТ-генотипа. Содержание триглицеридов в сыворотке крови также было достоверно выше (р<0,02) у носителей мутантного аллеля rs9939609 гена FTO.
Другим генетическим полиморфизмом, повышающим риск ожирения, является полиморфизм гена β3-адренорецепторов (ADRB3), который играет важную роль в регуляции величины жировой массы и связан с развитием СД. В настоящее время разрабатываются синтетические стимуляторы этих рецепторов, которые, возможно, смогут применяться при лечении, повышая интенсивность обменных процессов.
Первоначально β-адренорецепторы (ADRB) разделяли на ADRB1 и ADRB2. Впоследствии в результате фармакологических и молекулярно-генетических исследований было показано существование еще одного подтипа - ADRB3. Последовательность аминокислот в ADRB3 на 40-50% идентична таковой для β1- и β2-адренорецепторов [7]. Известно, что ADRB являются посредниками при повышении функциональной активности сердечно-сосудистой системы под воздействием стресса, однако сведения о наличии и функции ADRB3 в этой системе противоречивы. В отличие от β1- и β2-адренорецепторов подтип ADRB3 обладает гораздо более высоким сродством к норадреналину, чем к адреналину, и при стимуляции вызывает меньше побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.
Установлено, что воздействие на ADRB3 в эндотелии коронарных артерий и артерий молочной железы обусловливает вазодилатацию этих сосудов [12, 55]. Наряду с этим активация β3-адренорецепторов приводит к усилению катехоламинстимулированного липолиза в белой жировой ткани и термогенеза в бурой. Общее содержание ADRB3 в организме может варьировать в зависимости от увеличения массы тела, наличия инсулинорезистентности и СД 2 типа. Очевидно, что при снижении функции этого рецептора может наступить ожирение. Это позволяет рассматривать ADRB3 в качестве гена - кандидата ожирения. Мутация в кодоне 64 из ADRB3 приводит к замене триптофана на аргинин (Trp64Arg) в белке рецептора, что ассоциируется с повышенной массой тела, ранним развитием СД типа 2 и повышением резистентности к инсулину. Результаты обследования, проведенного на 11 тыс. человек, свидетельствуют о том, что у лиц с наличием варианта Trp64Arg отмечаются более высокий при нормальном гомозиготном генотипе ИМТ (в среднем на 0,30 кг/м2) и более раннее (на 22 года) развитие СД типа 2 [22].
Известно, что даже небольшая потеря массы тела (5%) под влиянием диеты и физических упражнений является эффективным средством лечения ожирения и связанных с ним осложнений, в частности метаболического синдрома и СД типа 2 [39, 40, 60].
Группой авторов [45] показано, что у носителей генотипов Trp64/Arg64 и Arg64/Arg64, страдающих ожирением (но не СД), применение низкокалорийной диеты (1520 ккал, 52% углеводов, 25% жиров и 23% белков) обусловливает менее выраженное снижение массы тела, жировой массы, окружности талии, уровня глюкозы в сыворотке крови и величины HOMA, чем у обследованных с теми же заболеваниями, но являющихся носителями генотипа Trp64/Trp64.
При исследовании полиморфизма гена ADRB3, проведенном в ФГБУ "НИИ питания" РАМН [3, 8] на той же группе пациентов с избыточной массой тела и ожирением, проживающих в Московском регионе, показано, что 12% из них являлись носителями мутантного аллеля при гетерозиготном носительстве. Полученные данные сопоставимы с результатами зарубежных исследований, которые свидетельствуют о том, что 84,6% пациентов с ожирением имеют генотип Trp64Trp и 15,4% генотип Trp64Arg ADRB3 [45]. Среди носителей генотипа Trp64Arg ожирение наблюдалось у 91% обследуемых, а среди носителей генотипа Trp64Trp - у 81%. СД типа 2 выявляли у лиц с генотипом Trp64Arg практически в 5 раз чаще, чем при генотипе Trp64Trp. Кроме того, у этих пациентов также отмечались достоверно более высокие значения величины ИМТ, абсолютной и относительной жировой массы. В процессе 2-недельного применения низкокалорийной диеты (1500 ккал) величина редукции массы тела у пациентов с генотипом Trp64Arg была на 16% менее выражена, чем у носителей аллеля дикого типа. Наряду с этим у носителей генотипа Trp64Arg отмечено более высокое содержание в сыворотке крови глюкозы и мочевой кислоты, что подтверждает данные зарубежных исследований [22, 45, 60] об ассоциации полиморфизма гена ADRB3 с выраженностью гипергликемии, инсулинорезистентностью, наличием метаболического синдрома и СД типа 2, а также более ранним развитием этого заболевания.
В заключение следует отметить, что данные литературы и результаты собственных исследований позволяют говорить о необходимости использования генетических маркеров для генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний, в частности ожирения, а также в качестве предиктора для разработки персонифицированной диетотерапии и прогноза ее эффективности.
Литература
1. База данных Национального Центра Биотехнологической информации США, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/? term - FTO.
2. Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. // Вопр. питания. - 2011. - № 3. - С. 13-17.
3. Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. // Вопр. питания. - 2012. - № 2. - С. 23-27.
4. Фетисова И.Н., Добролюбов А.С., Липин М.А., Поляков А.В. // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. Х. - С. 1-12.
5. Ames B.N. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, N 47. - P. 17589-17594.
6. Andreasen C., Kirstine L., Stender-Petersen et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, N 1. - P. 95-101.
7. Bardou М., Rouget С. et al. // BMC Pregnancy and Childbirth. - 2007. - Vol. 7, suppl. 1. - P. 14-21.
8. Baturin A., Anohina O., Sorokina E. et al. // Obes. Facts. - 2012. - N 5. - P. 106-109.
9. Bo X., Yue S., Meixian Z. et al. // BMC Medical Genetics. - 2010. - N 11. - P. 107-111.
10. Botto L., Olney R., Erickson J. // Med Genet. - 2004. - Vol.125. - P.12-21.
11. Сhang Y.-C., Liu P., Lee W. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 2245-2252.
12. Dessy C., Moniotte S., Ghisdal P. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 948-954.
13. Do R., Bailey S.D., Desbiens K. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 1147-1150.
14. Enattah N.S., Sahi T., Savilahti E. et al. // Nat. Genet. - 2002. - Vol. 30. - P. 233-237.
15. Elias M.F., Elias P.K., Sullivan L.M. et al. // Neurobiol. Aging. - 2006. - N 1. - P. 11-16.
16. Fang Н., Yanping L., Du S. et al. // BMC Med. Genet. - 2010. - N 11. - P. 136-139.
17. Fenech M. // Food Chem. Toxicol. - 2008. - Vol. 46, N 4. - P. 13 6 5 -13 7 0 .
18. Fenech M., Noakes M., Clifton P. et al. // Br. J. Nutr. - 2005. - Vol. 93. - P. 353-360.
19. Frayling T., Timpson N., Weedon M. et al. // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 889-894.
20. Freathy R, Timpson N., Lawlor D. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 1419-1426.
21. Fredriksson R., Hagglund M., Olszewski P. et al. // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, N 5. - P. 2062-2067.
22. Fujisawa T., Ikegami H. et al. // Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 2441-2444.
23. Gerken T., Girard C., Tung Y. et al. // Science. - 2007. - Vol. 318. - P. 1469-1472.
24. Hegele R., Jugenberg M.et al. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15. - P. 124-130.
25. Hennig B., Fulford A., Sirugo G. et al. // BMC Med. Genet. - 2009. - N 10. - P. 21-25.
26. Hinney A., Hebebrand J. // Obes. Facts. - 2008. - N 1. - P. 3 5 - 4 2 .
27. Ho A., Stein J., Hua X. et al. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. - 2010. - 93 p.
28. Hoa A., Steina J., Huaa X. et al. // PNAS. - 2010. - Vol. 107, N 18. - P. 8404-8409.
29. Horikoshi M., Hara K., Ito C. et al. // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, N 12. - P. 2461-2466.
30. Honein M., Paulozzi L., Mathews T. et al. // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2981-2986.
31. Hotta K., Nakata Y., Matsuo T. et al. // J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 53, N 6. - P. 546-553.
32. Huaixing Li, Ying Wu, Ruth J. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 264-268.
33. Jacobsson J., Klovins J., Kapa I. et al. // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32, N 11. - P. 1730-1735.
34. Jess T., Zimmermann E., Kring S. et al. // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32, N 9. - P. 1388-1394.
35. Jia G., Yang C., Yang S. et al. // FEBS Lett. - 2008. - Vol. 582, N 23-24. - P. 3313-3319.
36. Kaput J., Rodriguez R. // Physiol. Genomics. - 2004. - Vol. 16. - P. 16 6 -17 7.
37. Karasawa S., Daimon M., Sasaki S. et al. // Endocr. J. - 2010. - Vol. 57, N 4. - P. 293-301.
38. Kauwell G. // J. Am. Diet. Assoc. - 2008. - P. 1056-1059.
39. Kopelman P. // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 635-643.
40. Knowler W., Barret-Connor E., Fowler S. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 393-403.
41. Labayen I., Ruiz J., Ortega F. et al. // Int. J. Obes. - 2011. - Vol. 35. - P. 66-71.
42. Lappalainen T., Tolppanen A., Kolehmainen M. et al. // Obesity. - 2009. - Vol. 17. - P. 832-836.
43. Legry V., Cottela D. et al. // Metabolism. - 2009. - P. 971-975.
44. Lein E., Hawrylycz M., Ao N. et al. // Nature. - 2007. - Vol. 445. - P. 168-176.
45. de Luis D., Sagrado М., Aller R. et al. // Eur. J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 18. - P. 587-592.
46. Maffeis C., Tato L. // Horm. Res. - 2001. - Vol. 55, N 1. - P. 4 2 - 4 5 .
47. Mead M.N. // Environ. Health Perspect. - 2007. - Vol. 115, N 12. - P. 582-589.
48. Mitchell J., Church T., Rankinen T. et al. // Obesity. - 2010. - Vol. 18. - P. 641-643.
49. Mьller TD, Hinney A, Scherag A. et al. // BMC Med. Genet. - 2008. - Vol. 17, N 9. - P. 85-89.
50. Olszewski P., Fredriksson R., Olszewska1 A. et al. // BMC Neuroscience. - 2009. - Vol. 10. P. 129-132.
51. Peeters A., Beckers S., Verrijken A. et al. // Mol. Genet. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 481-484.
52. Rankinen T., Zuberi A., Chagnon Y. et al. // Obesity. - 2006. - Vol. 14. - P. 529-644.
53. Rapuri P.B., Gallagher J.C. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 74. - P. 694-700.
54. Robitaille J., Hamner H., Cogswell M. et al. // Am. J Clin Nutr. - 2009. - Vol. 89. - P. 1269-1273.
55. Rozec B., Serpillon S., Toumaniantz G. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46. - P. 351-359.
56. Samanic C., Chow W., Gridley G. et al. // Cancer Causes Control. - 2006. - Vol. 17. - P. 901-909.
57. Stover P., Caudill M. // J. Am. Diet. Assoc. - 2008. - Vol. 108. - P. 14 8 0 -14 8 7.
58. Stover P. // Food Nutr. Bull. - 2007. - Vol. 28, N 1. - P. S.101-115.
59. Tews D., Fischer-Posovszky P., Wabitsch M. // Horm. Metab. Res. - 2010. - Vol. 42. - P. 75-80.
60. Thomas G., Tomlinson B. et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. - Vol. 25. - P. 545-551.
61. Timpson N., Emmett P., Frayling T. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 88. - P. 971-978.
62. Trujillo E., Davis C., Milner J. // J. Am. Diet. Assoc. - 2006. - Vol. 106. - P. 403-413.
63. Tutelian V., Baturin A., Pogozheva A. et al. 11th European Nutrition Conference Fens. - Madrid, 2011. - P. 285.
64. Tutelian V., Baturin A., Pogozheva A. // Obes. Facts. - 2012. - Vol. 5, N 1. - P. 106-110.
65. Walley A., Blakemore A. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15, N 2. - P. 124-130.
66. Wardle J., Carnell S. // Ann. Behav. Med. - 2009. - Vol. 38. - P. 2 5 - 3 0 .
67. Weisberg I., Tran P. // Mol. Genet. Metab. - 1998. - Vol. 64, N 3. - P. 169-172.
68. Yang Q., Botto L., Gallagher M. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 88, N 1. - P. 232-246.
69. Zabena C., Gonzбlez-Sбnchez J. et al. // Obes. Surg. - 2009. - Vol. 19, N 1. - P. 87-95.
70. Zimmermann E., Skogstrand K, Hougaar D.M. et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 5. - P. 159-168.