Генетические подходы к персонализации питания

РезюмеВ статье представлены результаты исследований, проведенных в последние годы, которые показывают, что нутриенты и биологически активные компоненты пищи прямо или опосредованно регулируют функциональную активность генов, влияя на геном, транскриптом, протеом и метаболом. Дано определение нутригеномики как науки, возникшей на стыке диетологии и генетики и изучающей взаимосвязь питания человека с характеристиками его генома, чтобы понять, как пища влияет на экспрессию генов и, в итоге, на здоровье человека. Показано, что на клеточном и молекулярном уровнях пищевые вещества, во-первых, выполняя функцию лигандов, действуют на рецепторы факторов транскрипции, во-вторых, в качестве субстратов или промежуточных метаболитов встраиваются в метаболические пути, продукты которых контролируют экспрессию генов, и, в-третьих, положительно или отрицательно воздействуют на сигнальные пути. В статье представлены также результаты собственных исследований, которые характеризуют частоту распространенности полиморфизмов генов, являющихся маркерами риска развития ожирения. На основании данных отечественных и зарубежных исследований сделано заключение, что генетические маркеры могут быть использованы для диагностики и прогноза алиментарно-зависимых заболеваний, в частности ожирения, а также в качестве предиктора для разработки персонифицированной диетотерапии и прогноза ее эффективности.

Ключевые слова:нутригеномика, ожирение, генетические полиморфизмы

Вопр. питания. - 2012. - № 6. - С. 4-11.

Успехи генетики и молекулярной биологии, расшифровка генома человека и новые достижения в науке о питании способствовали накоплению многочисленных данных о том, что именно пища с ее многообразием компонентов обеспечила генетическое разнообразие в организме. Процессы эволюции и селекции привели к программированию генома с различиями внутри популяции, касающимися потребностей в пищевых веществах, особенностей всасывания и усвоения пищи, индивидуальной чувствительности (рис. 1). Собственно и сама экспрессия гена осуществляется по командам, которые передаются с пищей. Именно эти обстоятельства послужили основанием для развития нутригенетики и нутригеномики.

Нутригеномика - наука, возникшая на стыке диетологии и генетики, изучает связь питания человека с характеристиками его генома. Ее цель - раскрытие влияния пищи на экспрессию генов и, в итоге, на здоровье человека.

Результаты исследований последних лет показали, что нутриенты и биологически активные компоненты пищи прямо или опосредованно регулируют функциональную активность генов, оказывая влияние на геном, транскриптом, протеом и метаболом. На клеточном и молекулярном уровнях пищевые вещества, во-первых, выполняя функцию лигандов, действуют на рецепторы факторов транскрипции, во-вторых, в качестве субстратов или промежуточных метаболитов встраиваются в метаболические пути, продукты которых контролируют экспрессию генов, и, в-третьих, положительно или отрицательно воздействуют на сигнальные пути [5, 17, 36, 47].

Многие пищевые вещества, в основном микронутриенты, используются в качестве кофакторов ферментов или как часть их структуры (металлоэнзимы) для синтеза, репарации, метилирования и предотвращения окислительного повреждения ДНК. Так, при дефиците в рационе каротиноидов, витаминов С и Е, обладающих антиоксидантными свойствами, а также цинка, кофактора ферментов супероксиддисмутазы и эндонуклеазы IV, наблюдается увеличение уровня разрывов ДНК и хромосом. Дефицит ниацина и никотиновой кислоты, участвующих в синтезе (АДФ-рибоза) полимеразы, фермента репарации ДНК, способствует увеличению однонитевых разрывов ДНК и чувствительности ее к мутациям [17].

В популяционных исследованиях, проведенных в Южной Австралии показана связь 9 микронутриентов с состоянием генома [5, 17, 18]. При высоких уровнях потребления витамина Е, ретинола, кальция, фолиевой и никотиновой кислот в периферической крови значительно уменьшалось количество лимфоцитов с малым размером ядер на 28, 31, 33, 46 и 49% соответственно. В то же время с повышением уровня рибофлавина, пантотеновой кислоты, биотина и β-каротина этот показатель возрастал на (соответственно на 36, 51, 65 и 18%). Полученные данные свидетельствуют о том, что изменение уровня потребления микронутриентов может привести к нарушению стабильности генома [18].

Одним из микронутриентов, оказывающих значительное воздействие на геном, является фолиевая кислота, выполняющая роль донора метильных групп в цикле S-аденозилметионина, которые затем используются в процессах метилирования ДНК и синтеза дезоксинуклеотидов de novo. В экспериментах in vitro показано, что повреждение генома, вызванное дефицитом фолиевой кислоты, сходно с таковым при воздействии на организм человека вредных факторов (в частности микотоксинов, ионизирующего излучения и др.).

Степень поражения хромосом в культуре лимфоцитов человека, вызванная снижением в пределах физиологических колебаний (от 120 до 12 нмоль/л) концентрации фолата, эквивалентна острому воздействию 0,2 Gy ионизирующего излучения (Х-лучи), т.е. дозе, примерно в 10 раз большей допустимого ежегодного предела безопасности [17].

Результаты популяционных исследований показали, что полиморфизмы гена метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), кодирующего синтез ключевого фермента метаболизма фолиевой кислоты, ассоциированы с увеличением рисков формирования дефекта нервной трубки, развития сердечно-сосудистых заболеваний (в связи с высоким уровнем гомоцистеина и низким - фолатов), остеопороза и в то же время снижают риск возникновения рака толстой кишки [57]. Однако следует отметить, что функциональная роль генетических полиморфизмов фермента в этиологии этих заболеваний до конца не изучена, хотя, предположительно, связана с нарушением синтеза, репарации и метилирования ДНК.

Наиболее распространенным является вариант С677Т в экзоне 4 гена MTHFR. При этом частота встречаемости мутантного аллеля неодинакова у представителей разных национальностей. Так, среди европейцев она колеблется от 19% (у жителей Великобритании) до 55% (у населения Испании), в азиатских популяциях - от 2% (у индонезийцев) до 38% (у китайцев), в США - от 45,2% (у американцев мексиканского происхождения) до 11,0 (у темнокожих неиспанского происхождения) [68]. У гомозиготных носителей по мутантному аллелю активность фермента понижена на 70%, у гетерозиготных - на 35%. Одновременно в сыворотке крови понижен уровень фолиевой кислоты и повышена концентрация гомоцистеина. Нарушения в метаболизме фолиевой кислоты и гомоцистеина, в свою очередь, вносят значительный вклад в частоту заболеваемости и смертности взрослого населения и детей [4, 67, 68].

В то же время показано, что обеспеченность организма фолиевой кислотой способна скрыть генетические мутации. Например, потребление фолата в количестве 200 и 400 мкг/сут приводит к снижению концентрации гомоцистеина соответственно на 60 и 90%. Более высокий уровень фолиевой кислоты в рационе не оказывает существенного влияния на дальнейшее снижение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови [54, 68]. В исследованиях, проведенных в США, показано, что использование биологически активных добавок (БАД), содержащих фолиевую кислоту, и обогащенных ею пищевых продуктов (муки) снижает риск развития дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий у новорожденных, что позволило рекомендовать эти БАД всем женщинам детородного возраста [10, 30].

Другим примером регулирования экспрессии генов компонентами пищи может служить влияние нерастворимых пищевых волокон на полиморфизм гена ангиотензиногена, который, способствуя удержанию натрия в крови человека, характеризуется заменой метионина (М) на треонин (Т) в позиции 235 полипептидной цепи данного белка, вырабатываемого в печени. Показано, что наличие мутантного аллеля в гомозиготном состоянии (фенотип ТТ) ассоциируется с риском развития гипертонической болезни. В ходе длительного наблюдения (в течение 1 года) было установлено, что у пациентов с фенотипом ТТ, находившихся на диете с повышенным содержанием нерастворимых пищевых волокон, понижалось артериальное давление (в отличие от пациентов, обладающих фенотипами ММ и ТМ) [24].

Пища и отдельные ее компоненты могут оказывать влияние на эпигенетическую модификацию генома и тем самым контролировать активацию или "молчание" генов, потенциально определяя риск развития хронических заболеваний, независимо от последовательности пар оснований в генетическом коде. Эпигеном, представленный метильными, ацетильными, фосфатными и другими химическими группами, связанными с ДНК и ассоциированными с белком, обеспечивает сверхорганизацию структуры, которая и влияет на активацию генов. Одним из путей такого моделирования является метилирование ДНК, степень которого зависит от потребления фолиевой кислоты, витаминов группы В (В12 и В6), холина, метионина, поставляющих метильные группы. Установлено, что и другие компоненты пищи (такие как генистеин, комустерол и полифенолы) также влияют на метилирование ДНК, хотя механизм этого неизвестен [38].

Эпигенетическая модификация может быть также достигнута путем метилирования гистонов - белков, вокруг которых спиралевидно упакована ДНК.

Есть также данные о том, что геномный импринтинг может осуществляться путем метилирования ДНК или модификации гистона с последующим блокированием экспрессии одного из аллелей в зависимости от родительского происхождения. Так, в исследованиях на мышах показано, что нарушения питания могут приводить у животных, находящихся в стадии лактации, к возникновению эпигенетических модификаций и в дальнейшем влиять на потомство, в некоторых случаях увеличивая риск развития у него хронических заболеваний. В ряде работ показано, что включение в рацион самок мышей фолиевой кислоты, витамина В12, холина и бетаина до беременности, а также во время беременности и лактации может приводить к увеличению степени метилирования ДНК и подавлению экспрессии доминантного гена, обусловливающего окраску шерсти и предрасположенность к развитию диабета и ожирения. Аналогичные результаты получены при включении в рацион животных генистеина; в этой ситуации отмечен более высокий уровень метилирования ДНК у потомства, у которого во взрослом состоянии значительно реже наблюдалась избыточная масса тела [38].

Благодаря развитию генетики стало понятно, что индивидуальная реакция человека на пищевые продукты обусловлена его генотипом. Нутригенетика - новая область науки о питании, направленная на изучение генетических вариантов, их идентификацию, классификацию, влияние на потребление и метаболизм нутриентов и биологически активных веществ у различных групп населения, в том числе лиц, страдающих алиментарно-зависимыми заболеваниями.

Генетические полиморфизмы - это отчасти продукты адаптивного развития человека в различных условиях питания, в том числе в условиях нехватки или недоступности пищи или значительного ее дефицита [58]. Однонуклеотидные полиморфизмы, возникающие посредством мутаций с последующим распространением в пределах популяции, являются первичной формой генетического разнообразия. Многие из них ассоциированы с питанием и могут быть "рецепторами" для положительного отбора в эволюционном процессе. Кроме того, характер питания может способствовать ускорению распространения мутаций в пределах популяции, внося свой вклад в ее генетическое разнообразие.

В качестве примера можно привести однонуклеотидный полиморфизм в регуляторном участке гена лактазы. У носителей мутантных аллелей лактаза продолжает синтезироваться и во взрослом состоянии, хотя у наших далеких предков синтез этого фермента осуществлялся только в период грудного вскармливания. Появление мутации было связано с развитием молочного животноводства. Так, в России в настоящее время до 60-70% населения являются носителями мутантных аллелей, что позволяет употреблять молоко без неблагоприятных последствий для организма. В то же время в Китае, где молоко не является традиционным пищевым продуктом, данный полиморфизм отмечен только у 2% населения [14].

Следует подчеркнуть, что целый ряд генетических полиморфизмов, первоначально возникших как проявление адаптации к определенным условиям окружающей среды, может выступать в качестве факторов риска развития различных заболеваний. Например, полиморфизм гена HFE приводит к нарушению синтеза мембранного белка, регулирующего абсорбцию железа, в результате чего все железо, поступающее с пищей, идет в кровоток, независимо от реальных потребностей организма. В регионах, где рацион населения дефицитен по железу, наличие этого полиморфизма является хорошим фактором для имеющих его людей. Однако в регионах, богатых железом, это может приводить к перегрузке организма последним и отложению его во внутренних органах [57].

Фенотипическое проявление полиморфизмов может защитить организм от неблагоприятного воздействия биологически активных компонентов пищи. Например, установлено, что кофеин является фактором риска развития остеопороза у женщин пожилого возраста: при потреблении его в количестве более 300 мг в день значительно снижается плотность костной ткани. Однако носительницы полиморфизма Taq I (ТТ генотип) гена рецептора витамина D (VDR) составляют исключение даже при употреблении значительно большего количества кофеина [53, 62].

Примером зависимости проявления полиморфизма генов от диеты также может служить влияние кальция и жира на полиморфизм Fok I гена рецептора витамина D. На основании данных популяционных исследований, проведенных в группе жителей Сингапура китайского происхождения, было установлено, что риск развития рака толстой кишки повышен у лиц, обладающих ff-генотипом (на 84%), а также Ff-генотипом (на 51%) по сравнению с имеющими FF-генотип. В то же время у лиц с мутантными аллелями риск развития этой патологии был в 2,5 раза выше при низких уровнях кальция и жира в диете, хотя сами по себе эти нутриенты не являются факторами риска развития рака толстой кишки [62].

Таким образом, изучение однонуклеотидных полиморфизмов является мощным молекулярным инструментом для изучения роли питания человека в сохранении здоровья или развитии различных заболеваний. В этом отношении совместные клинические, молекулярно-биологические и эпидемиологические исследования могут внести чрезвычайно важный вклад в оптимизацию питания.

Методические подходы нутригеномики и нутригенетики в последнее время широко применяются для изучения алиментарно-зависимых заболеваний, что позволяет обеспечить понимание механизма взаимодействия генов и пищевых компонентов в их этиологии и патогенезе. В частности, сегодня серьезной медицинской проблемой во многих странах мира является широкое распространение ожирения и избыточной массы тела, что связано не только с малоподвижным образом жизни, доступностью высококалорийной пищи (особенно в индустриально развитых странах), но и с генетической предрасположенностью. Избыточная масса тела и, особенно, ожирение являются существенными факторами риска развития ряда заболеваний, прежде всего сердечнососудистых и сахарного диабета (СД) типа 2. Появление ожирения и избыточной массы тела в детском возрасте увеличивает риск более ранней смерти во взрослом состоянии. Кроме того, в ряде исследований показана связь избыточной массы тела со снижением познавательного процесса и проявлением признаков слабоумия, включая развитие болезни Альцгеймера [15, 27, 46, 56, 65].

В различных популяциях выявлено более сотни генетических полиморфизмов, в той или иной степени связанных с ожирением и избыточной массой тела [26, 65, 66]. Карта генов человека, ассоциированных с ожирением, суммирована [54]. Однако при изучении ассоциаций генетических полиморфизмов с риском развития ожирения и избыточной массы тела получены неоднозначные результаты. Наиболее изучены на сегодняшний день однонуклеотидные полиморфизмы гена, имеющего официальный символ FTO и местоположение 16q12.2, который связан с наличием в организме жировой массы и ожирением [1]. Многочисленные исследования продемонстрировали выраженную ассоциацию полиморфизма rs9939609 с увеличением индекса массы тела (ИМТ) [20, 34, 49, 51, 69, 70]. Так, при обследовании 234 женщин белой расы, находившихся в климактерическом периоде, у лиц с гомозиготным типом носительства мутантного аллеля АА rs8050136 ИМТ составлял 32,8 кг/м2 по сравнению таковым (31,0 кг/м2, р<0,05) у лиц с генотипом СС [48]. Показано, что у носителей полиморфизма rs9939609 гена FTO масса тела в среднем на 1,2 кг и окружность талии на 1 см больше, чем у людей, у которых этот аллель отсутствует. Наличие 2 аллелей риска сопровождается увеличением массы тела в среднем на 3 кг и повышением риска развития ожирения в 1,67 раза [19, 26].

Однако при изучении ассоциаций полиморфизмов этого гена с фенотипическими и метаболическими проявлениями ожирения в разных популяциях получены неоднозначные результаты. Наиболее тесная связь с избыточной массой тела обнаружена у представителей европейской, японской и мексиканской популяций, обладающих полиморфизмом rs9939609 гена FTO [31, 34, 37, 69]. В результате многочисленных исследований показано, что частота встречаемости аллеля риска для ожирения варианта rs9939609 довольно высока и составляет 46% среди жителей Западной и Центральной Европы, 51% - среди уроженцев Западной Африки и 16% - среди населения Китая [25, 27, 49]. Особенно существенная связь между вариантом rs9939609 гена FTO и избыточной массой тела и ожирением выявлена в европейской популяции. При обследовании во Франции лиц европейского происхождения установлено, что аллель А этого варианта можно рассматривать в качестве фактора риска в развитии ожирения и СД типа 2 [43]. Результаты обследования мужчин призывного возраста в Дании, больших групп населения (более 1000 человек с ожирением и без него) в Испании, Германии и Бельгии, а также американцев европейского происхождения показали определенную ассоциацию полиморфизма rs9939609 с увеличением ИМТ [21, 35, 50, 52, 70]. Интересно отметить, что при обследовании 206 практически здоровых пожилых людей из Западной Европы у носителей аллеля риска ожирения варианта rs9939609 гена FTO было обнаружено уменьшение примерно на 8% объема лобных долей головного мозга и на 12% затылочных долей, что было ассоциировано с увеличением ИМТ [27, 28]. У обследованных китайского происхождения связь между полиморфизмом гена FTO и ожирением хотя и выражена в меньшей степени, чем у европейцев, однако сравнима с влиянием, выявленным у европейцев [11]. Так, изучение этого полиморфизма в группе китайцев Тайваня показало его выраженную связь с ИМТ, но отсутствие такой связи с СД типа 2. Результаты обследования китайцев Ханьшуй, родившихся и проживающих в Шанхае и Пекине (3210 человек), не подтвердили, что полиморфизм гена FTO вносит значительный вклад в развитие ожирения и сахарного диабета типа 2 [11, 32]. Однако при обследовании представителей других национальностей, проживающих в Китае, была подтверждена выраженная связь между полиморфизмом гена FTO и метаболизмом глюкозы [13, 33], а также риском развития СД типа 2 [6, 29]. Особенно отчетливая связь между вариантом rs9939609 гена FTO и ожирением обнаружена у проживающих в Пекине детей и подростков [9, 16]. Молекулярно-генетические исследования, проведенные в больших группах населения Японии и Южной Кореи, также выявили ассоциации нескольких однонуклеотидных полиморфизмов гена FTO, в том числе rs9939609, с ожирением [31, 37]. Однако изучение полиморфизмов FTO-гена у африканского населения Гамбии показало отсутствие положительной корреляции данного гена с массой тела обследуемых [25].

Несмотря на многочисленные исследования гена FTO, молекулярный механизм ассоциации его вариантов с ожирением изучен недостаточно. Ген кодирует синтез белка гомологичного AlkB - белку репарации ДНК. Семейство этих белков использует железо (II), α-кетоглутарат и диоксиген для окислительной репарации алкилнуклеотидов в однонитевых ДНК и РНК. В экспериментах in vitro было установлено, что рекомбинантный белок FTO участвует в окислительном деметилировании 3-метилтимина в однонитевой ДНК и 3-метилурацила - в РНК [35].

В исследованиях на грызунах было показано, что мРНК гена FTO детектируется во многих тканях организма, но в наибольшем количестве - в дугообразном ядре гипоталамуса, главным образом в областях, регулирующих голод/насыщение пищей, причем уровень изменения экспрессии зависит от степени голодания и других факторов, но не от уровня лептина [21, 59, 65]. Результаты исследований мутантных аллелей гена FTO (rs9939609) у детей в возрасте 4-5 лет показали, что у них отсутствует чувство насыщения пищей, т.е. дети указанного возраста могут потреблять пищу, когда они не голодны [66].

Если связь гена FTO с повышенным потреблением энергии с пищей [23] в настоящее время доказана, то влияние этого гена на расход энергии при различном уровне физической активности у лиц с ожирением нечетко выражено [44]. Показано, что снижение калорийности рациона способствует уменьшению массы тела независимо от генотипа FTO [61].

Существуют данные о связи полиморфизма гена FTO с лептином, который синтезируется в белой жировой ткани и, секретируясь затем в кровяное русло, регулирует процессы потребления пищи и расход энергии посредством центральных и периферических механизмов. При ожирении отмечается лептинорезистентность, которая препятствует нормальному проявлению эффектов данного гормона. Это, очевидно, можно объяснить наличием тесной связи между уровнем гормона в сыворотке крови и величиной жировой массы [41].

Согласно имеющимся данным, в неонатальный период лептин играет важную роль в развитии ожирения посредством воздействия на гипоталамическую регуляцию энергетического баланса [48]. В то же время в гипоталамусе детей и подростков обнаружена выраженная экспрессия гена FTO [42]. При исследовании 655 европейских подростков (среди них было 365 девушек) в возрасте 14,6±1,2 года также была выявлена связь между полиморфизмом rs9939609 гена FTO и концентрацией сывороточного лептина [41]. На основании этого авторы сделали вывод, что лептин может быть посредником между полиморфизмом гена FTO rs9939609 и выраженностью ожирения.

В ФГБУ "НИИ питания" РАМН изучали [8] ассоциации варианта rs9939609 гена FTO с ожирением у 394 взрослых (262 мужчин и 132 женщины, возраст обследуемых - 20-70 лет), работников металлургических предприятий, проживающих в Свердловской области Российской Федерации. У 34% обследованных был генотип ТТ, у 47,5% - генотип АТ и у 18,5% - генотип А, причем у женщин, страдающих ожирением, чаще встречался генотип АА (чем у мужчин с ожирением). У всех обследуемых с ожирением выявлена значительно более высокая частота генотипа АА (27,7%), чем у лиц с ИМТ <30,0 (13,0 и 36,8% соответственно). У носителей генотипа АА вероятность развития ожирения составила 3,0 (p=0,008), а у носителей генотипов АА+АТ - 1,73 (p=0,1).

В другом исследовании, также проведенном в НИИ питания РАМН, полиморфизм rs9939609 гена FTO изучали у проживающих в Московском регионе 94 человек, страдающих избыточной массой тела и ожирением. Частота встречаемости мутантного аллеля была достаточно высокой и составляла 83% (43% при гомозиготном носительстве). При этом полиморфизм rs9939609 гена FTO обнаруживался у женщин несколько чаще, чем у мужчин [2, 63, 64]. У пациентов с генотипами АА и АТ чаще (в 1,5-2 раза) отмечалось повышение уровней холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Частота выявления сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы у носителей мутантного аллеля также была значительно выше. У носителей мутантного аллеля, особенно при гомозиготном типе (АА), были более высокие масса тела и ИМТ. Абсолютная и относительная величина жировой массы оказалась статистически достоверно выше (р1<0,05, р2<0,02) у носителей генотипа АА rs9939609 гена FTO, чем у носителей генотипа ТТ; промежуточное положение заняли носители АТ-генотипа. Содержание триглицеридов в сыворотке крови также было достоверно выше (р<0,02) у носителей мутантного аллеля rs9939609 гена FTO.

Другим генетическим полиморфизмом, повышающим риск ожирения, является полиморфизм гена β3-адренорецепторов (ADRB3), который играет важную роль в регуляции величины жировой массы и связан с развитием СД. В настоящее время разрабатываются синтетические стимуляторы этих рецепторов, которые, возможно, смогут применяться при лечении, повышая интенсивность обменных процессов.

Первоначально β-адренорецепторы (ADRB) разделяли на ADRB1 и ADRB2. Впоследствии в результате фармакологических и молекулярно-генетических исследований было показано существование еще одного подтипа - ADRB3. Последовательность аминокислот в ADRB3 на 40-50% идентична таковой для β1- и β2-адренорецепторов [7]. Известно, что ADRB являются посредниками при повышении функциональной активности сердечно-сосудистой системы под воздействием стресса, однако сведения о наличии и функции ADRB3 в этой системе противоречивы. В отличие от β1- и β2-адренорецепторов подтип ADRB3 обладает гораздо более высоким сродством к норадреналину, чем к адреналину, и при стимуляции вызывает меньше побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Установлено, что воздействие на ADRB3 в эндотелии коронарных артерий и артерий молочной железы обусловливает вазодилатацию этих сосудов [12, 55]. Наряду с этим активация β3-адренорецепторов приводит к усилению катехоламинстимулированного липолиза в белой жировой ткани и термогенеза в бурой. Общее содержание ADRB3 в организме может варьировать в зависимости от увеличения массы тела, наличия инсулинорезистентности и СД 2 типа. Очевидно, что при снижении функции этого рецептора может наступить ожирение. Это позволяет рассматривать ADRB3 в качестве гена - кандидата ожирения. Мутация в кодоне 64 из ADRB3 приводит к замене триптофана на аргинин (Trp64Arg) в белке рецептора, что ассоциируется с повышенной массой тела, ранним развитием СД типа 2 и повышением резистентности к инсулину. Результаты обследования, проведенного на 11 тыс. человек, свидетельствуют о том, что у лиц с наличием варианта Trp64Arg отмечаются более высокий при нормальном гомозиготном генотипе ИМТ (в среднем на 0,30 кг/м2) и более раннее (на 22 года) развитие СД типа 2 [22].

Известно, что даже небольшая потеря массы тела (5%) под влиянием диеты и физических упражнений является эффективным средством лечения ожирения и связанных с ним осложнений, в частности метаболического синдрома и СД типа 2 [39, 40, 60].

Группой авторов [45] показано, что у носителей генотипов Trp64/Arg64 и Arg64/Arg64, страдающих ожирением (но не СД), применение низкокалорийной диеты (1520 ккал, 52% углеводов, 25% жиров и 23% белков) обусловливает менее выраженное снижение массы тела, жировой массы, окружности талии, уровня глюкозы в сыворотке крови и величины HOMA, чем у обследованных с теми же заболеваниями, но являющихся носителями генотипа Trp64/Trp64.

При исследовании полиморфизма гена ADRB3, проведенном в ФГБУ "НИИ питания" РАМН [3, 8] на той же группе пациентов с избыточной массой тела и ожирением, проживающих в Московском регионе, показано, что 12% из них являлись носителями мутантного аллеля при гетерозиготном носительстве. Полученные данные сопоставимы с результатами зарубежных исследований, которые свидетельствуют о том, что 84,6% пациентов с ожирением имеют генотип Trp64Trp и 15,4% генотип Trp64Arg ADRB3 [45]. Среди носителей генотипа Trp64Arg ожирение наблюдалось у 91% обследуемых, а среди носителей генотипа Trp64Trp - у 81%. СД типа 2 выявляли у лиц с генотипом Trp64Arg практически в 5 раз чаще, чем при генотипе Trp64Trp. Кроме того, у этих пациентов также отмечались достоверно более высокие значения величины ИМТ, абсолютной и относительной жировой массы. В процессе 2-недельного применения низкокалорийной диеты (1500 ккал) величина редукции массы тела у пациентов с генотипом Trp64Arg была на 16% менее выражена, чем у носителей аллеля дикого типа. Наряду с этим у носителей генотипа Trp64Arg отмечено более высокое содержание в сыворотке крови глюкозы и мочевой кислоты, что подтверждает данные зарубежных исследований [22, 45, 60] об ассоциации полиморфизма гена ADRB3 с выраженностью гипергликемии, инсулинорезистентностью, наличием метаболического синдрома и СД типа 2, а также более ранним развитием этого заболевания.

В заключение следует отметить, что данные литературы и результаты собственных исследований позволяют говорить о необходимости использования генетических маркеров для генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний, в частности ожирения, а также в качестве предиктора для разработки персонифицированной диетотерапии и прогноза ее эффективности.

Литература

1. База данных Национального Центра Биотехнологической информации США, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/? term - FTO.

2. Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. // Вопр. питания. - 2011. - № 3. - С. 13-17.

3. Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. // Вопр. питания. - 2012. - № 2. - С. 23-27.

4. Фетисова И.Н., Добролюбов А.С., Липин М.А., Поляков А.В. // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. Х. - С. 1-12.

5. Ames B.N. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, N 47. - P. 17589-17594.

6. Andreasen C., Kirstine L., Stender-Petersen et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, N 1. - P. 95-101.

7. Bardou М., Rouget С. et al. // BMC Pregnancy and Childbirth. - 2007. - Vol. 7, suppl. 1. - P. 14-21.

8. Baturin A., Anohina O., Sorokina E. et al. // Obes. Facts. - 2012. - N 5. - P. 106-109.

9. Bo X., Yue S., Meixian Z. et al. // BMC Medical Genetics. - 2010. - N 11. - P. 107-111.

10. Botto L., Olney R., Erickson J. // Med Genet. - 2004. - Vol.125. - P.12-21.

11. Сhang Y.-C., Liu P., Lee W. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 2245-2252.

12. Dessy C., Moniotte S., Ghisdal P. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 948-954.

13. Do R., Bailey S.D., Desbiens K. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 1147-1150.

14. Enattah N.S., Sahi T., Savilahti E. et al. // Nat. Genet. - 2002. - Vol. 30. - P. 233-237.

15. Elias M.F., Elias P.K., Sullivan L.M. et al. // Neurobiol. Aging. - 2006. - N 1. - P. 11-16.

16. Fang Н., Yanping L., Du S. et al. // BMC Med. Genet. - 2010. - N 11. - P. 136-139.

17. Fenech M. // Food Chem. Toxicol. - 2008. - Vol. 46, N 4. - P. 13 6 5 -13 7 0 .

18. Fenech M., Noakes M., Clifton P. et al. // Br. J. Nutr. - 2005. - Vol. 93. - P. 353-360.

19. Frayling T., Timpson N., Weedon M. et al. // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 889-894.

20. Freathy R, Timpson N., Lawlor D. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 1419-1426.

21. Fredriksson R., Hagglund M., Olszewski P. et al. // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, N 5. - P. 2062-2067.

22. Fujisawa T., Ikegami H. et al. // Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 2441-2444.

23. Gerken T., Girard C., Tung Y. et al. // Science. - 2007. - Vol. 318. - P. 1469-1472.

24. Hegele R., Jugenberg M.et al. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15. - P. 124-130.

25. Hennig B., Fulford A., Sirugo G. et al. // BMC Med. Genet. - 2009. - N 10. - P. 21-25.

26. Hinney A., Hebebrand J. // Obes. Facts. - 2008. - N 1. - P. 3 5 - 4 2 .

27. Ho A., Stein J., Hua X. et al. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. - 2010. - 93 p.

28. Hoa A., Steina J., Huaa X. et al. // PNAS. - 2010. - Vol. 107, N 18. - P. 8404-8409.

29. Horikoshi M., Hara K., Ito C. et al. // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, N 12. - P. 2461-2466.

30. Honein M., Paulozzi L., Mathews T. et al. // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2981-2986.

31. Hotta K., Nakata Y., Matsuo T. et al. // J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 53, N 6. - P. 546-553.

32. Huaixing Li, Ying Wu, Ruth J. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 264-268.

33. Jacobsson J., Klovins J., Kapa I. et al. // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32, N 11. - P. 1730-1735.

34. Jess T., Zimmermann E., Kring S. et al. // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32, N 9. - P. 1388-1394.

35. Jia G., Yang C., Yang S. et al. // FEBS Lett. - 2008. - Vol. 582, N 23-24. - P. 3313-3319.

36. Kaput J., Rodriguez R. // Physiol. Genomics. - 2004. - Vol. 16. - P. 16 6 -17 7.

37. Karasawa S., Daimon M., Sasaki S. et al. // Endocr. J. - 2010. - Vol. 57, N 4. - P. 293-301.

38. Kauwell G. // J. Am. Diet. Assoc. - 2008. - P. 1056-1059.

39. Kopelman P. // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 635-643.

40. Knowler W., Barret-Connor E., Fowler S. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 393-403.

41. Labayen I., Ruiz J., Ortega F. et al. // Int. J. Obes. - 2011. - Vol. 35. - P. 66-71.

42. Lappalainen T., Tolppanen A., Kolehmainen M. et al. // Obesity. - 2009. - Vol. 17. - P. 832-836.

43. Legry V., Cottela D. et al. // Metabolism. - 2009. - P. 971-975.

44. Lein E., Hawrylycz M., Ao N. et al. // Nature. - 2007. - Vol. 445. - P. 168-176.

45. de Luis D., Sagrado М., Aller R. et al. // Eur. J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 18. - P. 587-592.

46. Maffeis C., Tato L. // Horm. Res. - 2001. - Vol. 55, N 1. - P. 4 2 - 4 5 .

47. Mead M.N. // Environ. Health Perspect. - 2007. - Vol. 115, N 12. - P. 582-589.

48. Mitchell J., Church T., Rankinen T. et al. // Obesity. - 2010. - Vol. 18. - P. 641-643.

49. Mьller TD, Hinney A, Scherag A. et al. // BMC Med. Genet. - 2008. - Vol. 17, N 9. - P. 85-89.

50. Olszewski P., Fredriksson R., Olszewska1 A. et al. // BMC Neuroscience. - 2009. - Vol. 10. P. 129-132.

51. Peeters A., Beckers S., Verrijken A. et al. // Mol. Genet. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 481-484.

52. Rankinen T., Zuberi A., Chagnon Y. et al. // Obesity. - 2006. - Vol. 14. - P. 529-644.

53. Rapuri P.B., Gallagher J.C. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 74. - P. 694-700.

54. Robitaille J., Hamner H., Cogswell M. et al. // Am. J Clin Nutr. - 2009. - Vol. 89. - P. 1269-1273.

55. Rozec B., Serpillon S., Toumaniantz G. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46. - P. 351-359.

56. Samanic C., Chow W., Gridley G. et al. // Cancer Causes Control. - 2006. - Vol. 17. - P. 901-909.

57. Stover P., Caudill M. // J. Am. Diet. Assoc. - 2008. - Vol. 108. - P. 14 8 0 -14 8 7.

58. Stover P. // Food Nutr. Bull. - 2007. - Vol. 28, N 1. - P. S.101-115.

59. Tews D., Fischer-Posovszky P., Wabitsch M. // Horm. Metab. Res. - 2010. - Vol. 42. - P. 75-80.

60. Thomas G., Tomlinson B. et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. - Vol. 25. - P. 545-551.

61. Timpson N., Emmett P., Frayling T. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 88. - P. 971-978.

62. Trujillo E., Davis C., Milner J. // J. Am. Diet. Assoc. - 2006. - Vol. 106. - P. 403-413.

63. Tutelian V., Baturin A., Pogozheva A. et al. 11th European Nutrition Conference Fens. - Madrid, 2011. - P. 285.

64. Tutelian V., Baturin A., Pogozheva A. // Obes. Facts. - 2012. - Vol. 5, N 1. - P. 106-110.

65. Walley A., Blakemore A. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15, N 2. - P. 124-130.

66. Wardle J., Carnell S. // Ann. Behav. Med. - 2009. - Vol. 38. - P. 2 5 - 3 0 .

67. Weisberg I., Tran P. // Mol. Genet. Metab. - 1998. - Vol. 64, N 3. - P. 169-172.

68. Yang Q., Botto L., Gallagher M. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 88, N 1. - P. 232-246.

69. Zabena C., Gonzбlez-Sбnchez J. et al. // Obes. Surg. - 2009. - Vol. 19, N 1. - P. 87-95.

70. Zimmermann E., Skogstrand K, Hougaar D.M. et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 5. - P. 159-168.