Изучение полиморфизма rs9939609-гена FTO у населения Свердловской области

РезюмеИсследования последних лет, в том числе полногеномный анализ ассоциаций, показали значимую связь с ожирением однонуклеотидного полиморфизма rs9939609 в первом интроне гена связи с жировой массой и ожирением (FTO) в европейских, некоторых азиатских (Япония, Китай) и афроамериканских популяциях. Изучали ассоциацию варианта rs9939609-гена FTO с ожирением у 394 взрослых обследуемых (262 мужчины и 132 женщины, возраст 20-70 лет) жителей Свердловской области Российской Федерации. Генотипирование выполняли методом аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени с использованием TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК. Результаты исследования полиморфизма rs9939609-гена FTO показали, что у 34% обследованных был генотип ТТ, у 47,5% - генотип АТ и у 18,5% - генотип АА; частота встречаемости аллеля риска А - 42,3%. У женщин наблюдалась более высокая частота встречаемости аллеля риска А и генотипа AA, чем у мужчин. У обследованных с ожирением обнаружена значительно более высокая частота встречаемости генотипа АА (27,7%) и аллеля риска А (50,0%), чем при индексе массы тела <30 кг/м2 (соответственно 13,0 и 36,8%). У носителей АА-генотипа вероятность развития ожирения составила 3,0, а у носителей АА+АТ-генотипов - 1,73 по сравнению с носителями ТТ-генотипа. Результаты проведенных исследований показали, что генетический вариант rs9939609-гена FTO вносит свой вклад в этиологию развития ожирения в Свердловской области.

Ключевые слова:полиморфизм rs9939609-гена FTO, связь с ожирением

Вопр. питания. - 2012. - № 5. - С. 28-32.

В различных популяциях выявлено более сотни генетических полиморфизмов, в той или иной степени связанных с ожирением [8, 23, 24]. Многочисленные исследования показали выраженную ассоциацию полиморфизма rs9939609 с увеличением индекса массы тела (ИМТ) [4, 10, 17, 18, 25, 26]. Показано, что у носителей полиморфизма rs9939609-гена FTO масса тела в среднем на 1,2 кг и окружность талии на 1 см больше, чем у людей, у которых этот аллель отсутствует. Наличие 2 аллелей риска сопровождается увеличением массы тела в среднем на 3 кг и повышением риска развития ожирения в 1,67 раза [3, 8, 16].

При этом наиболее тесная связь с избыточной массой тела установлена при полиморфизме rs9939609-гена FTO в европейской, японской и мексиканской популяциях [10, 25]. Частота встречаемости аллеля риска для ожирения варианта rs9939609 довольно высока и составляет 46% среди жителей Западной и Центральной Европы, 51% - среди уроженцев Западной Африки и 16% - в Китае [2, 7, 9, 14, 17].

Несмотря на многочисленные исследования гена FTO, молекулярный механизм ассоциации его вариантов с ожирением изучен недостаточно. Ген кодирует синтез белка, гомологичного AlkB - белку репарации ДНК. Семейство этих белков использует железо (II), α-кетоглутарат и диоксиген для окислительной репарации алкилнуклеотидов в однонитевой ДНК и РНК. В экспериментах in vitro было установлено, что рекомбинантный белок FTO участвует в окислительном деметилировании 3-метилтимина в однонитевой ДНК и 3-метилурацила - в РНК [11].

В экспериментальных исследованиях было показано, что мРНК гена FTO детектируется во многих тканях организма, но в наибольшем количестве - в дугообразном ядре гипоталамуса [5, 23]. Результаты исследований у детей в возрасте 4-5 лет с мутантными аллелями гена FTO (rs9939609) показали отсутствие чувства насыщения пищей, т.е. для них было характерно потребление пищи в отсутствие голода [24].

Показана связь гена FTO с повышенным потреблением энергии с пищей, которое можно корректировать изменением образа жизни за счет снижения калорийности рациона и повышения физической активности [6, 15, 20]. Выявлено наличие лептин-опосредованного механизма зависимости между полиморфизмом гена FTO rs9939609, с одной стороны, и выраженностью энергетического дисбаланса и степенью ожирения - с другой [12, 13, 16].

В наших более ранних исследованиях была показана достаточно частая встречаемость полиморфизма rs993960-гена FTO (83%, в том числе 43% в гомозиготном состоянии) у лиц с избыточной массой тела и ожирением, проживающих в Московском регионе. При этом частота встречаемости полиморфизма rs9939609-гена FTO у женщин была несколько выше, чем у мужчин [1, 21, 22]. У носителей мутантного аллеля, особенно при гомозиготном типе (АА), были более высокие ИМТ, абсолютная и относительная величина жировой массы, а также содержание триглицеридов в сыворотке крови по сравнению с носителями генотипа ТТ.

Целью настоящей работы явилось изучение полиморфизма rs9939609-гена FTO у рабочих металлургических предприятий Свердловской области.

Материал и методы

Были обследованы 394 (262 мужчины и 162 женщины в возрасте от 20 до 70 лет) работника металлургических предприятий Свердловской области Российской Федерации.

Исследование состава тела проводили методом биоимпедансметрии с помощью анализатора "АВС-01" фирмы "МЕДАСС" (Россия).

Таблица 1. Распределение генотипов и частота аллелей полиморфизма rs9939609-гена FTO у жителей Свердловской области (n=394)

Рис. 1. Частота встречаемости мутантного (АА и АТ) и дикого аллеля (ТТ) rs9939609-гена FTO у жителей Свердловской области

Таблица 2. Частота аллелей полиморфизма rs 9939609-гена FTO и расчет отношения шансов для аллеля риска (А) у мужчин и женщин, проживающих в Свердловской области

Таблица 3. Распределение генотипов и частота аллелей полиморфизма rs9939609-гена FTO (в %) у жителей Свердловской области в зависимости от величины индекса массы тела (ИМТ)

Таблица 4. Частота аллелей полиморфизма rs 9939609-гена FTO и расчет отношения шансов для аллеля риска (А) у жителей Свердловской области в зависимости от величины ИМТ

У всех обследованных была проведена идентификация полиморфизма rs9939609 гена FTO. ДНК выделяли из крови стандартным методом с использованием сорбента и набора реагентов "ДНК-сорб-С" (производства ФГУН "ЦНИИЭ Роспотребнадзора", Москва). Для генотипирования полиморфизма rs9939609-гена FTO применяли мультиплексную аллель-специфичную амплификацию с детекцией результатов в режиме реального времени с использованием TaqManзондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК [17]. Для проведения амплификации использовали амплификаторы "Биометра" (Германия) и "RotorGene-6000" (Австралия).

Статистическую обработку полученных результатов проводили c использованием системы PASW Statistics 18. Тесты на соблюдение равновесия Харди-Вайнберга и выявление ассоциаций методом Пирсона χ2 проводили с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия).

Результаты и обсуждение

Результаты исследования полиморфизма rs9939609-гена FTO показали, что у 34% обследованных работников металлургических предприятий Свердловской области был генотип ТТ, у 47,5% - генотип АТ и у 18,5% - генотип АА (табл. 1 и рис. 1).

При этом у женщин наблюдалась достоверно более высокая частота встречаемости алелля риска А [OR - 1,43; CI=(1,06-1,92), p=0,018] и генотипа AA [OR - 1,78; CI=(1,12-2,82), p=0,014], чем у мужчин (см. табл. 1, 2 и рис. 1). Полученные данные согласуются с результатами наших предыдущих исследований [1, 21, 22].

Как видно из табл. 3 и рис. 2, у обследованных с ожирением (ИМТ - 30 кг/м2 и выше) значительно чаще отмечались генотип АА (27,7%) и аллель А (50,0%), чем у обследованных с ИМТС <30 кг/м2 (соответственно 13,0 и 36,8%). При этом у лиц с ожирением (табл. 4) наблюдалась достоверно более частая встречаемость алелля риска А [OR - 1,72; CI=(1,12-2,63), p=0,013].

Рис. 2. Частота встречаемости мутантного (АА и АТ) и дикого аллеля (ТТ) rs9939609-гена FTO у обследованных жителей в зависимости от величины ИМТ

а - при ИМТ <30 кг/м2; б - ≥30 кг/м2 .

Таблица 5. Антропометрические показатели у жителей Свердловской области с полиморфизмом rs9939609-гена FTO (M±m)

Анализ результатов ассоциативного тестирования с расчетом отношения шансов показал, что у носителей АА-генотипа вероятность развития ожирения составила 3,0 [95% CI=(1,30-7,08), p=0,008], а у носителей АА+АТ-генотипов - 1,73 [95% CI=(1,20-2,67), p=0,100] по сравнению с носителями ТТ-генотипа.

В наших более ранних исследованиях [1, 21, 22] частота встречаемости полиморфизма rs9939609гена FTO у лиц с ожирением, проживающих в Московском регионе, была более высокой, чем у обследованных из Свердловской области с ИМТ>30 кг/м2 и составляла для генотипа АА 43% и аллеля А - 63%. Данные различия, возможно, связаны с тем, что обследованные с ожирением - носители АА-генотипа из Москвы, имели более высокий ИМТ (39,1±1,17 против 33,7±1,03 кг/м2).

Результаты, представленные в табл. 5, свидетельствуют о том, что у обследованного контингента частота встречаемости ожирения при АА-генотипе была выше в 4,2 раза, чем при ТТ-генотипе, и в 1,7 раза - чем при АТ-генотипе. У носителей мутантного аллеля, особенно при гомозиготном типе (АА), были более высокие жировая масса и индекс массы тела, однако данное различие было статистически недостоверным.

Полученные данные согласуются с результатами других исследований, выполненных у большой группа обследованных и показавших выраженную достоверную ассоциацию полиморфизма rs9939609 с величиной ИМТ и жировой массы [3, 10, 17-19, 25, 26]. Результаты проведенных исследований показали, что генетический вариант rs9939609-гена FTO вносит свой вклад в этиологию развития ожирения у жителей Свердловской области России.

Литература

1. Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. // Вопр. питания. - 2011. - № 3. - С. 13-17.

2. Сhang Y.-C., Liu P., Lee W. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 2 24 5 - 2 2 5 2 .

3. Frayling T., Timpson N., Weedon M. et al. // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 889-894.

4. Freathy R, Timpson N., Lawlor D. // Diabetes. - 2008 . - Vol. 57. - P. 1419-1426.

5. Fredriksson R., Hagglund M., Olszewski P. et al. // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, N 5. - P. 2062-2070.

6. Gerken T., Girard C., Tung Y. et al. // Science. - 2007. - Vol. 318. - P. 1469-1472.

7. Hennig B., Fulford A., Sirugo G. et al. // BMC Med. Genet. - 2009. - N 10. - P. 21-25.

8. Hinney A., Hebebrand J. // Obes. Facts. - 2008. - Vol. 1. - P. 3 5 - 4 2 .

9. Ho A., Stein J., Hua X. et al. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. - 2010. - P. 38-43.

10. Jess T., Zimmermann E., Kring S. et al. // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32, N 9. - P. 1388-1394.

11. Jia G., Yang C., Yang S. et al. // FEBS Lett. - 2008. - Vol. 582, N 23-24. - P. 3313-3319.

12. Labayen I., Ruiz J., Ortega F. et al. // Int. J. Obes. - 2011. - Vol. 35. - P. 66-71.

13. Lappalainen T., Tolppanen A., Kolehmainen M. et al. // Obesity (Silver Spring). - 2009. - Vol. 17. - P. 832-836.

14. Legry V., Cottela D, Ferrieresb J. et al. // Metabolism. - 2009. - N 12. - P. 971-975.

15. Lein E., Hawrylycz M., Ao N. et al. // Nature. - 2007. - Vol. 445. - P. 168-176.

16. Mitchell J., Church T., Rankinen T. et al. // Obesity. - 2010. - N 8. - P. 641-643.

17. Muller T.D., Hinney A., Scherag A. et al. // BMC Med. Genet. - 2008. - Vol. 17. - P. 79-85.

18. Peeters A., Beckers S., Verrijken A. et al. // Mol. Genet. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 481-484.

19. Tews D., Fischer-Posovszky P., Wabitsch M. // Horm. Metab. Res. - 2010. - Vol. 42. - P. 75-80.

20. Timpson N., Emmett P., Frayling T. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 88. - P. 971-978.

21. Tutelian V., Baturin A., Pogozheva A. et al. 11th Eur. Nutrition Conference Fens. - Madrid, 2011. -P. 285.

22. Tutelian V., Baturin A., Pogozheva A. // Obes. Facts. - 2012. - N 5 (suppl. 1). - P. 106-110.

23. Walley A., Blakemore A., Froguel P. et al. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15, N 2. - P. R124-R130.

24. Wardle J., Carnell S. // Ann. Behav. Med. - 2009. - Vol. 38. - P. 2 5 - 3 0 .

25. Zabena C., Gonzalez-Sanchez J. et al. // Obes. Surg. - 2009. - Vol. 19, N 1. - P. 87-95.

26. Zimmermann E., Skogstrand K, Hougaar D.M. et al. // PLoS One. - 2011. - N 5. - P. 1595-1598.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»