Постгеномные и структурные изменения в миокарде крыс Wistar, получавших рацион с высоким содержанием соли

• Береснева Ольга Николаевна
• Парастаева Марина Магрезовна
• Иванова Галина Тажимовна
• Зарайский Михаил Игоревич
• Богданова Евдокия Олеговна
• Огнев Олег Геннадьевич
• Иванова Александра Николаевна
• Кучер Анатолий Григорьевич

Резюме

Высокое содержание соли в пищевом рационе - одна из причин роста артериального давления (АД) и прогрессирования сердечно-сосудистых нарушений. В ремоделировании миокарда могут участвовать различные микроРНК (миРНК), которые модулируют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. Однако их роль в этом процессе до конца не изучена. Дальнейших исследований требует и выявление структурных изменений в миокарде в условиях длительного потребления высокосолевого рациона.

Цель исследования - оценить уровни экспрессии нуклеарного фактора транскрипции κВ (NF-κB), миРНК-21 и структурные изменения в миокарде при длительном потреблении крысами Wistar рациона с высоким (8%) содержанием поваренной соли.

Материал и методы. Половозрелые самцы крыс стока Wistar с исходной массой тела 280,5±42,7 г были разделены на 2 группы по 10 животных. В течение 4 мес животные контрольной группы (NS) получали стандартный рацион (0,34% NaCl), животные другой группы - аналогичный высокосолевой рацион (8% NaCl) (HS). Через 4 мес у крыс измеряли систолическое АД манжеточным методом на хвосте, после препарирования оценивали индекс массы миокарда, проводили гистологическое и электронно-микроскопическое исследование миокарда, определяли уровни экспрессии миРНК-21 и NF-κB в миокарде.

Результаты и обсуждение. Потребление рациона с высоким содержанием хлорида натрия в течение 4 мес не оказывало влияния на уровень систолического АД у нормотензивных крыс Wistar, однако приводило к росту индекса массы миокарда на 25,0% (p<0,05). В группе HS выявлены гипертрофия кардиомиоцитов и увеличение толщины стенки артериальных сосудов. Площадь периваскулярного фиброза у крыс группы HS была почти в 1,8 раза выше, чем у животных группы NS. У животных, получавших высокосолевой рацион, повышались относительные уровни экспрессии NF-κB (более чем в 2 раза) и миРНК-21 (почти в 6 раз) по сравнению с контролем. Можно полагать, что негативное воздействие на сердечно-сосудистую систему высокосолевых рационов частично реализуется через NF-κB-ассоциированные сигнальные пути и активацию миРНК-21.

Заключение. Длительное использование пищевого рациона с высоким содержанием соли у крыс Wistar приводит к ремоделированию миокарда, не связанному с изменением уровня АД. При этом неблагоприятное воздействие высокого потребления соли на миокард опосредуется, в частности, постгеномными механизмами, а именно повышением уровней экспрессии NF-κB и миРНК-21.

Ключевые слова:высокосолевая диета; артериальное давление; ремоделирование миокарда; экспрессия микроРНК; нуклеарный фактор транскрипции κВ, крысы

Высокое содержание соли (NaCl) в пищевом рационе является одной из причин роста артериального давления (АД) и прогрессирования сердечно-сосудистых нарушений [1, 2]. В настоящее время существенно вырос интерес к изучению морфофункциональных изменений органов и тканей, в частности миокарда, при избыточном потреблении NaCl, которые развиваются независимо от динамики АД. Несмотря на большое количество проведенных клинических наблюдений и исследований на экспериментальных моделях, конкретные механизмы ремоделирования сосудов и миокарда остаются до конца не ясными [3-5]. Первоначально считали, что основной механизм влияния высокосолевого рациона связан с задержкой воды, что приводит к росту АД [6]. Однако полученные в последние годы данные изменили традиционные представления о механизмах влияния высокосолевой диеты на миокард. Существует мнение, что NaCl может воздействовать непосредственно на органы, приводя, в частности, к ремоделированию сосудов микроциркуляторного русла. Кроме того, морфофункциональные изменения сосудов кожи также могут стать причиной роста АД, независимо от увеличения объема жидкости [3]. В то же время необходимо учитывать и сложные взаимосвязи между содержанием соли в рационе, уровнем АД и изменением структуры и функции кардиоваскулярной системы. Так, в литературе имеются сведения о негативном влиянии значительного ограничения потребления натрия на организм [5], что обусловлено важной ролью данного катиона в регуляции физиологических процессов [7].

В качестве механизмов негативного влияния избытка хлорида натрия на миокард и сосуды рассматривают: профибротический эффект, опосредованный гиперэкспрессией трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) и провоспалительных цитокинов [8, 9]; эндотелиальную дисфункцию, вызванную нарушением образования оксида азота [10, 11], повышение продукции эндотелина-1 [12]; ингибирование экспрессии рецепторов АТ2 [13]; повреждение гликокаликса и клеток эндотелия [14]. Возможно, значительная часть этих эффектов контролируется изменением экспрессии микроРНК (миРНК) [15, 16], представляющих собой некодирующие РНК и регулирующие экспрессию генов на посттранскрипционном уровне.

Известно, что миРНК играют значительную роль в различных биологических процессах, включая клеточный цикл, пролиферацию, апоптоз, и могут оказывать как протективное, так и повреждающее воздействие. Роль различных миРНК (в том числе и миРНК-21) в процессах ремоделирования миокарда на фоне большого поступления натрия с пищей остается практически не изученной.

Цель исследования - оценить уровни экспрессии нуклеарного фактора транскрипции κВ (NF-κB), миРНК-21 и структурные изменения в миокарде при длительном потреблении крысами Wistar рациона с высоким (8%) содержанием поваренной соли.

Материал и методы

Исследование выполнено на половозрелых самцах крыс стока Wistar с исходной массой тела 280,5±42,7 г. Животные получены из Центра коллективного пользования "Биоколлекция" Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. Все эксперименты проведены в соответствии с принципами Базельской декларации, одобрены этической комиссией ИФ РАН (№ 03/27 от 27 марта 2023 г.) и этическим комитетом ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Для исследования крысы были распределены на 2 группы по 10 особей в каждой. Во время эксперимента животные получали лабораторный корм (28-30 г/сут), различающийся только по содержанию NaCl. Крысы 1-й группы потребляли корм с высоким содержанием соли (8% NaCl, HS-группа). Животные 2-й (контрольной, NS) группы - стандартный пищевой рацион (ПК-120-2 по ГОСТ Р34566-2019, АО "Гатчинский ККЗ", Россия), содержащий 0,34% NaCl. Фактическая потребляемость крысами высокосолевого корма значимо не отличалась от потребляемости корма в контрольной группе. Доступ к воде был свободным. Крыс содержали по 5 особей в клетке при температуре воздуха в помещении 20-22 °C. Световой режим поддерживали в пределах 12 ч свет/12 ч темнота. Эксперимент длился 4 мес.

Перед началом эксперимента, а также за сутки до его окончания у бодрствующих животных измеряли систолическое артериальное давление (АД) манжеточным методом на хвосте, используя электроманометр (ELEMA, Швеция). Среднее трех последовательных измерений считали величиной АД. За несколько дней до выведения из эксперимента у крыс собирали суточную мочу, фиксировали ее объем. В образцах мочи и сыворотки крови, собранной во время выведения животных из эксперимента, определяли содержание натрия на биохимическом анализаторе Cobas E Mira (Roche Diagnostics GmbH, Германия).

После эвтаназии у крыс извлекали сердце, препарировали и рассчитывали индекс массы миокарда, мг/г) как отношение массы миокарда (мг) к массе крысы (г).

Для проведения электронно-микроскопических исследований фрагменты миокарда фиксировали в течение 4 ч в смеси 2,5% глутарового альдегида, 2% параформальдегида на 0,1 M фосфатном буфере pH 7,4. Далее материал отмывали 0,1 М фосфатным буфером, фиксировали в 1% растворе тетраоксида осмия на том же буфере в течение 1 ч и отмывали водой. Обработку фрагментов 2% ацетатом урана, обезвоживание в серии спиртов и ацетоне, пропитку эпоксидной смолой Epon EmBed проводили в автоматическом микроволновом тканевом процессоре для электронной микроскопии Leica EM AMW (Leica Microsystems GmbH, Германия). Срезы толщиной 60-70 нм изготавливали с помощью ультрамикротомов Leica EM UC6 и Leica EM UC7 и контрастировали последовательно 2% раствором ацетата урана и 3% раствором цитрата свинца. Срезы изучали с помощью просвечивающего электронного микроскопа Jeol Jem 1400 (Jeol, Япония), оснащенного камерой Olympus-SIS Veleta.

Для гистологических исследований фрагменты миокарда каждого животного помещали в формалин (рН 7,4) на 24 ч при комнатной температуре (22 °С). После стандартной обработки фрагментов (обезвоживание и пропитка) из парафиновых блоков изготавливали серийные срезы толщиной 1,5-2 мкм. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином, трихром по Массону. Выраженность морфологических изменений оценивали методом количественной морфометрии в программе "Видео ТесТ-Морфология 5.2" (ООО "Видеотест", Россия). В каждом препарате анализировали 10 полей зрения. Толщину кардиомиоцитов измеряли в микрометрах (окуляр ×10 и объектив ×40) на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином. В каждом поле зрения выполняли не менее 20 измерений. Площадь фиброза в миокарде определяли на срезах, окрашенных по Массону (при окуляре ×10, объективе ×20).

Для определения относительного уровня экспрессии гена NFκB в миокарде тотальную РНК выделяли фенол-хлороформным методом с помощью набора "РИБО-золь-А" согласно прилагаемой методике ("АмплиСенс", Россия). Приготовление "копийной" ДНК проводили с помощью реакции обратной транскрипции в модификации для рандомизированных олигопраймеров, с использованием обратной транскриптазы M-MLV. Реакцию амплификации и детекцию результатов проводили с использованием амплификатора детектирующего ДТ-96 (ДНК-Технология, Россия). Для каждой пробы ставили по 2 раздельные реакции - для генов NFκBp65 и GAPDH соответственно. Для ПЦР-анализа использовали реакционную смесь с интеркалирующим красителем SYBR GREEN. Последовательности используемых праймеров для определения относительного уровня экспрессии NFκB и GAPDH были следующие:

- NFκB p65F: 5-GTTCACAGACCTGGCATCC-3;

- NFκB p65R: -TGTCACTAGGCGAGTTATAGC-3;

- GAPD H-F: 5-TGGAAATCCCATCACCATCT-3;

- GAPD H-R: -GTCTTCTGGGTGGCAGTGAT-3.

МикроРНК-21 выделяли с помощью набора miRNeasy Mini Kit (Qiagen, США). Реакцию обратной транскрипции для приготовления "копийной" ДНК проводили по технологии "Stеm Loop" для исследуемой миРНК с использованием следующих праймеров: миРНК-21 - 5’-GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACTCAAC -3’ и U6 - 5’-GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACAAAAA TATG-3’ (рассматривали как ген сравнения). Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили в присутствии интеркалирующего красителя ЕvaGrееn для реализации протокола учета результатов в режиме реального времени на амплификаторе DTLitе-4 (ДНК-Технология, Россия). В ПЦР использовали следующие праймеры: миРНК-21 - 5’-GCCCGCTAGCTTATCAGACTGATG-3’ и U6 - 5’-GCGCGTCGTGAAGCGTTC-3’.

При расчетах применяли полуколичественную оценку уровня экспрессии миРНК и NF-κB (в относительных единицах - ОЕ) по протоколу 2-^ΔΔCt при лабораторном референте 0,09.

Статистическую обработку данных выполняли в пакете статистических программ Statistica 8. Данные представлены в виде средних значений и их стандартного отклонения (M±σ). При проведении статистического анализа использовали t-критерий Стьюдента и тест Манна-Уитни. Различия считали значимыми при р<0,05.

Результаты

Избыточное количество NaCl (8%) в рационе крыс не оказало значимого влияния на массу тела животных (370,5±32,0 г в группе HS, 393,0±21,4 г в NS-группе, p>0,05) и систолическое АД у нормотензивных крыс Wistar. Так, в группе, получавшей высокосолевую диету, АД составляло в среднем 134,5±8,9 мм рт.ст., в контроле - 134,8±5,2 мм рт.ст. (p>0,05). Следует отметить, что в начале эксперимента также не выявлено значимых межгрупповых различий по данному показателю (129,1±7,1 и 122,4±8,3 мм рт.ст. соответственно). Суточное потребление воды у животных группы HS в среднем на 33% было выше, чем в контрольной группе, возрастали также суточный диурез (10,5±5,7 против 5,7±2,9 мл в группе NS, р<0,001) и содержание натрия в моче (81,25±28,72 против 161,18±42,57 ммоль/л в группе NS, р<0,0001). По содержанию натрия в сыворотке крови животных различий между группами на данном сроке эксперимента (4 мес) не наблюдалось (группа NS - 146,2±3,9 ммоль/л, группа HS - 144,8±2,6 ммоль/л, р>0,05). Однако у животных, получавших высокосолевой рацион, отмечено увеличение индекса массы миокарда (рис. 1).

Морфологическое исследование миокарда показало, что по сравнению с контрольной группой у животных, получавших рацион с высоким содержанием соли, были выявлены гипертрофия кардиомиоцитов (рис. 2, см. таблицу), потеря поперечной исчерченности, белковая дистрофия, умеренный межмышечный отек. В миокарде крыс данной группы наблюдались также периваскулярный фиброз и увеличение толщины стенки артерий за счет гипертрофии гладкомышечных клеток (рис. 3). Проведенный морфометрический анализ показал, что площадь периваскулярного фиброза у крыс, получавших высокосолевой рацион, была почти в 1,8 раза выше, чем у животных, потреблявших стандартный корм (см. таблицу).

Электронно-микроскопические исследования выявили у крыс, потреблявших диету с содержанием соли 8%, набухание кардиомиоцитов с образованием вакуолей, содержащих электронно плотные включения, фестончатость сарколеммы (рис. 4В). В данной экспериментальной группе отмечены также признаки дезинтеграции (чередование тонких и толстых участков) и нарушения укладки миофибрилл. В миокарде крыс контрольной группы миофибриллы лежат параллельно (рис. 4A, Б). В миокарде животных, получавших высокосолевой рацион, они располагаются рыхло и волнообразно (см. рис. 4В, Г).

В миокарде крыс, потреблявших рацион с высоким содержанием натрия, были отмечены не только структурные, но и постгеномные изменения. У животных данной группы существенно повышались относительные уровни экспрессии NF-κВ (более чем в 2 раза; рис. 5) и миРНК-21 (почти в 6 раз; рис. 6) по сравнению с соответствующими показателями контрольных крыс.

Обсуждение

Результаты исследования на нормотензивных крысах Wistar показали, что достаточно длительное (4 мес) потребление рациона с 8% содержанием соли не оказывало гипертензивного влияния, уровень АД значимо не отличался от показателя контрольных животных. Данный факт характерен не только для крыс, ранее он подтвержден нами для яванских макак [17, 18]. Кроме того, представленные данные согласуются с нашими результатами, полученными на гипертензивных крысах линии SHR [19], а также с данными литературы [20]. Вероятно, сольрезистентность может встречаться и у других видов животных, а также человека. В то же время в настоящем исследовании высокое потребление поваренной соли сопровождается ремоделированием миокарда. В частности, у животных группы HS были отмечены как увеличение индекса массы миокарда, так и структурные изменения в миокарде (периваскулярный фиброз, гипертрофия кардиомиоцитов). Вероятно, ремоделирование миокарда на данном сроке эксперимента связано с вовлечением различных постгеномных механизмов, в том числе NF-κB-ассоциированных сигнальных путей, о чем свидетельствует увеличение относительного уровня экспрессии гена NFκB в миокарде у крыс, получавших высокосолевую диету. Интересно, что повышение экспрессии гена NFκB происходит не только в миокарде, но и в других тканях. Например, активация экспрессии NFκB была выявлена нами ранее в почках как крыс Wistar, так и спонтанно гипертензивных крыс линии SHR, получавших 2 мес рацион с высоким (8%) содержанием соли [21].

В последние годы активно обсуждается участие некоторых миРНК в патофизиологических процессах. В литературе имеются данные о том, что миРНК могут модулировать различные этапы развития фиброза [22]. В частности, это относится и к миРНК-21, которая в настоящее время наиболее изучена. Свое действие она оказывает через сигнальные пути TGF-β1/Smad, усиливая индуцированный TGF-β1 эпителиально-мезенхимальный переход, т.е. способствуя повышению уровня α-гладкомышечного актина и снижению уровня Е-кадгерина вследствие ингибирования сигнального пути smad7/p-smad7 и дальнейшей непрямой стимуляции smad3/p-smad3 [23]. Следует отметить, что данный механизм является ведущим в активации процессов развития фиброза во многих тканях и органах, в частности в миокарде [24-26]. На данном сроке эксперимента в нашем исследовании у крыс группы HS уровень экспрессии миРНК-21 в миокарде был значительно выше, чем у крыс контрольной группы. Возможно, что и в условиях высокосолевого рациона данная миРНК принимает участие в ремоделировании миокарда. Следует иметь в виду, что миРНК-21, кроме своего профибротического действия, оказывает влияние на пролиферацию клеток различных тканей, вызывает воспаление, ангиогенез, способствует повреждению иммунной системы. Можно также предположить, что NF-κB опосредует активацию миРНК-21 в миокарде при высоком потреблении соли по аналогии с окислительным стрессом [27]. Показано, что миРНК-21 участвует в формировании фиброза в почках, при этом у пациентов с нарушением функции почек отмечается увеличение ее уровня экспрессии в плазме крови [28].

Таким образом, полученные результаты можно рассматривать как подтверждение гипотезы о том, что высокое потребление натрия хлорида с пищей приводит к ремоделированию миокарда, не связанному с повышением АД. Не исключено, что при избыточном потреблении соли изменяется также структура сосудов в миокарде, что может усиливать нарушение функции сердца. В данный момент этот вопрос остается открытым. Для его решения необходимы дальнейшие исследования, в том числе на молекулярно-генетическом уровне.

Заключение

Длительное использование рациона с высоким содержанием соли у нормотензивных крыс приводит к ремоделированию миокарда, не связанному с изменением АД. При этом неблагоприятное воздействие высокого потребления соли на миокард опосредуется, в частности, постгеномными механизмами, а именно повышением уровней экспрессии NF-κB и миРНК-21. Таким образом, полученные результаты показывают, что организм крыс Wistar некоторое время способен поддерживать нормальный уровень АД при высоком потреблении NaCl, а изменения экспрессии миРНK-21 и NF-κB в миокарде в условиях данного эксперимента независимы от уровня АД.

Литература

1. Kurtz T.W., Pravenec M., DiCarlo S.E. Mechanism-based strategies to prevent salt sensitivity and salt-induced hypertension // Clin. Sci. (Lond.). 2022. Vol. 136, N 8. P. 599-620. DOI: https://doi.org/10.1042/CS20210566

2. Ertuglu L.A., Elijovich F., Laffer C.L., Kirabo A. Salt-sensitivity of blood pressure and insulin resistance // Front. Physiol. 2021. Vol. 12. Article ID 793924. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2021.793924

3. Kanbay M., Chen Y., Solak P., Sanders P.W. Mechanisms and consequences of salt sensitivity and dietary salt intake // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2011. Vol. 20, N 1. P. 37-43. DOI: https://doi.org/10.1097/MNH.0b013e32834122f1

4. Mishra S., Ingole S., Jain R. Salt sensitivity and its implication in clinical practice // Indian Heart J. 2018. Vol. 70, N 4. P. 556-564. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ihj.2017.10.006

5. Mente A., O’Donnell M., Yusuf S. Sodium intake and health: what should we recommend based on the current evidence? // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 9. P. 3232. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13093232

6. Maaliki D., Itani M.M., Itani H.A. Pathophysiology and genetics of salt-sensitive hypertension // Front. Physiol. 2022. Vol. 13. Article ID 1001434. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2022.1001434

7. O’Donnell M., Mente A., Alderman M.H., Brady A.J.B., Diaz R., Gupta R. et al. Salt and cardiovascular disease: insufficient evidence to recommend low sodium intake // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 35. P. 3363-3373. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa586

8. Li K., Song H., Wei F., Liu D., Zhao Y., Yin H. et al. High salt intake damages myocardial viability and induces cardiac remodeling via chronic inflammation in the elderly // Front. Cardiovasc. Med. 2022. Vol. 9. Article ID 95269. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.952691

9. Namai-Takahashi A., Sakuyama A., Nakamura T., Miura T., Takahashi J., Kurosawa R. et al. Xanthine oxidase inhibitor, febuxostat ameliorates the high salt intake-induced cardiac hypertrophy and fibrosis in Dahl Salt-Sensitive rats // Am. J. Hypertens. 2019. Vol. 32, N 1. P. 26-33. DOI: https://doi.org/10.1093/ajh/hpy143

10. Li J., White J., Guo L., Zhao X., Wang J., Smart E.J. et al. Salt inactivates endothelial nitric oxide synthase in endothelial cells // J. Nutr. 2009. Vol. 139, N 3. P. 447-451. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.108.097451

11. Li Y., Wu X., Mao Y., Liu C., Wu Y., Tang J. et al. Nitric oxide alleviated high salt-induced cardiomyocyte apoptosis and autophagy independent of blood pressure in rats // Front. Cell Dev. Biol. 2021. Vol. 9. Article ID 646575. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.646575

12. Xiao H., Lu H., Xue Y., Jia Z., Dai M., He K., Zhao R. Deleterious effect in endothelin receptor-mediated coronary artery smooth muscle contractility in high-salt diet rats // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2023. Vol. 33, N 1. P. 234-244. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2022.10.010

13. Gonzalez M., Lobos L., Castillo F., Galleguillos L., Lopez N.C., Michea L. High-salt diet inhibits expression of angiotensin type 2 receptor in resistance arteries // Hypertension. 2005. Vol. 45, N 5. P. 853-859. DOI: https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000161990.98383.ad

14. Patik J.C., Lennon S.L., Farquhar W.B., Edwards D.G. Mechanisms of dietary sodium-induced impairments in endothelial function and potential countermeasure // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 1. P. 270. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13010270

15. Zhu Q., Hu J., Wang L., Wang W., Wang Z., Li P.L. et al. Overexpression of MicroRNA-429 transgene into the renal medulla attenuated salt-sensitive hypertension in Dahl S rats // Am. J. Hypertens. 2021. Vol. 34, N 10. P. 1071-1077. DOI: https://doi.org/10.1093/ajh/hpab089

16. Improta-Caria A.C., Aras M.G., Nascimento L., De Sousa R.A.L., Aras-Júnior R., Souza B.S. MicroRNAs regulating renin-angiotensin-aldosterone system, sympathetic nervous system and left ventricular hypertrophy in systemic arterial hypertension // Biomolecules. 2021. Vol. 11, N 12. P. 1771. DOI: https://doi.org/10.3390/biom11121771

17. Орлов С.В., Береснева О.Н., Зарайский М.И., Карал-Оглы Д.Д., Парастаева М.М., Иванова Г.Т. и др. Изменения экспрессии микроРНК в моче яванских макак (Macaca fascicularis) при высоком потреблении поваренной соли // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 4. С. 94-102. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-94-102

18. Kulikov A.N., Beresneva O.N, Ivanova G.T., Parastaeva M.M., Bogdanova E.О., Kayukov I.G. et al. Cardioprotective effect of soy protein on a high-salt diet in cynomolgus monkeys // J. Evolut. Biochem. Physiol. 2023. Vol. 59. P. 969-981. DOI: https://doi.org/10.1134/S0022093023030286

19. Парастаева М.М., Береснева О.Н., Иванова Г.Т., Швед Н.В., Кучер А.Г., Зубина И.М. и др. Артериальная гипертензия и потребление соли: вклад в ремоделирование сердца // Нефрология. 2016. Т. 20, № 5. С. 97-105.

20. Grigorova Y.N., Wei W., Petrashevskaya N., Zernetkina V., Juhasz O., Fenner R. et al. Dietary sodium restriction reduces arterial stiffness, vascular TGF-β-dependent fibrosis and marinobufagenin in young normotensive rats // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 10. P. 3168. DOI: https://doi.org:10.3390/ijms19103168

21. Beresneva O., Parastaeva M., Ivanova G., Zaraiski M., Khasun M., Kucher A. et al. Change in the level of NFkBP65 gene expression in the myocardium and kidneys of Wistar rats and spontaneously hypertensive rats (SHR) that received diet rich in NaCl // Nephrol. Dial. Transplant. 2022. Vol. 37, suppl. 3. P. i134. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfac066.099

22. Mirzaei H., Ferns G.A., Avan A., Mobarhan M.G. Cytokines and MicroRNA in coronary artery disease // Adv. Clin. Chem. 2017. Vol. 82. P. 47-70. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.acc.2017.06.004

23. Wang J.Y., Gao Y.B., Zhang N., Wang P., Zhu Z.Y., Li J.Y. et al. MicroRNA-21 overexpression enhances TGF-β1-induced epithelial-to-mesenchymal transition by target smad7 and aggravates renal damage in diabetic nephropathy // Mol. Cell. Endocrinol. 2014. Vol. 392, N 1-2. P. 163-172. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mce.2014.05.018

24. Yuan J., Chen H., Ge D., Xu Y., Xu H., Yang Y. et al. Mir‑21 promotes cardiac fibrosis after myocardial infarction via targeting Smad7 // Cell Physiol. Biochem. 2017. Vol. 42, N 6. P. 2207-2219. DOI: https://doi.org/10.1159/000479995

25. Loboda A., Sobczak M., Jozkowicz A., Dulak J. TGF-β1/Smads and miR‑21 in renal fibrosis and inflammation // Mediators Inflamm. 2016. Vol. 2016. Article ID 8319283. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/8319283

26. Zhong X., Chung A.C., Chen H.Y., Meng X.M., Lan H.Y. Smad3‑mediated upregulation of miR‑21 promotes renal fibrosis // J. Am. Soc. Nephrol. 2011. Vol. 22, N 9. P. 1668-1681. DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2010111168

27. Wei С., Li L., Kim I.K, Sun P., Gupta S. NF-κB mediated miR-21 regulation in cardiomyocytes apoptosis under oxidative stress // Free Radic. Res. 2014. Vol. 48, N 3. P. 282-291. DOI: https://doi.org/10.3109/10715762.2013.865839

28. Fouad M., Salem I., Elhefnawy K., Raafat N., Faisal A. MicroRNA-21 as an early marker of nephropathy in patients with type 1 diabetes // Indian J. Nephrol. 2020. Vol. 30, N 1. P. 21-22. DOI: https://doi.org/10.4103/ij n.IJN_80_19

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)