Lipoic acid: physiological role and prospects for clinical application

Abstract

а-Липоевая кислота (также известная как тиоктовая кислота) - природное витаминоподобное соединение. Липоевая кислота содержит асимметричный углерод, что обусловливает наличие двух возможных оптических изомеров (энантиомеров): R-липоевая кислота (левовращающий изомер) и S-липоевая кислота (правовращающий изомер). Липоевая кислота функционирует как кофактор для нескольких важных митохондриальных мультиферментных комплексов, усиливает поглощение глюкозы клетками и модулирует активность различных сигнальных молекул и факторов транскрипции. Показано, что α-липоевая кислота и ее производное - дигидролипоевая кислота оказывают прямое антиоксидантное действие за счет обезвреживания активных форм кислорода, деструктивных для ДНК, белков и липидов клеток. Дигидролипоевая кислота усиливает антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты, глутатиона и убихинона. Имеющиеся данные литературы свидетельствуют о том, что дополнительное введение в организм липоевой кислоты уменьшает симптомы периферической диабетической невропатии. Результаты рандомизированных контролируемых исследований показывают, что высокие дозы липоевой кислоты могут улучшить гликемический профиль у субъектов с метаболическими нарушениями. Липоевую кислоту можно применять с целью контроля массы тела у людей с ожирением. R-липоевая кислота синтезируется в организме человека и содержится в пищевых продуктах, в ковалентно связанном с лизином виде (липоиллизин). Ее доза в составе биологически активных добавок значительно превышает количество в рационе, при этом большинство из них содержат рацемическую смесь R- и S-липоевой кислоты.

Keywords:lipoic acid, antioxidants, obesity, diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, diabetic polyneuropathy

For citation: Tutelyan V.A., Makhova A. A., Pogozheva A.V., Shikh E.V., Elizarova E.V., Khotimchenko S.A. Lipoic acid: physiological role and prospects for clinical application. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2019; 88 (4): 6-11. doi: 10.24411/0042-8833-2019-10035 (in Russian)

А-Липоевая кислота (ЛК), также известная как тиоктовая кислота, - природное серосодержащее соединение, синтезируется организмом человека в небольших количествах [1, 2]. Она относится к витаминоподобным веществам, которые оказывают действие в небольших дозах, участвуя в обмене макронутриентов (белков, жиров, углеводов). Витаминоподобные вещества называют еще квазивитаминами, так как они синтезируются в организме и этим отличаются от витаминов.

ЛК ковалентно связана с определенными белками, которые функционируют как часть митохондриальных мультиферментных комплексов, участвующих в энергетическом и аминокислотном обмене. В дополнение к физиологическим функциям ЛК, связанной с белками, возрастает научный и медицинский интерес к потенциальному терапевтическому использованию фармакологических доз свободной (несвязанной) ЛК [1].

Клиническая фармакология липоевой кислоты (метаболизм, биодоступность, взаимодействия)

ЛК последовательно синтезируется de novo в митохондриях из 8-углеводной октановой жирной кислоты при помощи ацил-белка-носителя. Введение 2 атомов серы в положения 6 и 8 октаноильной части происходит при участии липоилсинтазы - фермента, содержащего железосерные кластеры - доноры серы [2].

2 тиоловые (серные) группы могут быть окислены или восстановлены. Окисление дигидролипоильной части катализируется дигидролипоамиддегидрогеназой. Результаты исследований in vitro показали, что в клетках ЛК восстанавливается до дигидролипоевой кислоты (ДЛК), которая далее быстро экспортируется из них. ЛК содержит асимметричный углерод, что обусловливает наличие 2 возможных оптических изомеров (энантиомеров): R-липоевая кислота (левовращающий изомер, R-ЛК) и S-липоевая кислота (правовращающий изомер, S-ЛК). R-ЛК встречается в пищевых продуктах, а также синтезируется в организме человека. Ее биодоступность в 2 раза выше, у чем S-ЛК [1, 2]. Во всех опубликованных клинических исследованиях использовали R-, S-ЛК (рацемическую смесь). Предполагается, что присутствие S-ЛК в рацемической смеси может ограничивать полимеризацию R-ЛК, что ведет к повышению ее биодоступности [2].

Пероральный прием терапевтических доз ЛК (>50 мг) временно повышает ее концентрацию в плазме и клетках. Фармакокинетические исследования у здоровых добровольцев показали, что всасывается около 30-40% оральной дозы рацемической смеси R- и S-ЛК. Более высокая абсорбция ЛК отмечена при приеме натощак [3].

Взаимодействие с биотином. Химическая структура биотина схожа со структурой ЛК, которая при поступлении в организм в терапевтических дозировках может конкурировать с биотином за транспорт через клеточные мембраны. Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали, что инъекции высоких доз ЛК крысам вызывали снижение активности 2 биотин-зависимых ферментов на 30-35%. Вопрос, насколько пероральное или внутривенное введение ЛК может изменить потребность в биотине у людей, остается неизученным [3].

Дефицит липоевой кислоты

Дефицит ЛК описан в редких случаях наследственных мутаций на путях ее биосинтеза. Мутации, выявленные у пациентов с нарушенным метаболизмом ЛК, влияют на гены, участвующие в синтезе железосерных кластеров, и гены, кодирующие ее синтетазу, липоилтрансферазу 1 и дигидролипоамиддегидрогеназу [2]. Принято считать, что в норме люди способны синтезировать это вещество в количествах, достаточных, чтобы удовлетворить потребности организма.

Биологическая роль в организме человека

ЛК участвует в преобразовании арахидоновой кислоты в простагландин Н, регуляции липидного и углеводного обмена, оказывает липотропное действие, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, оказывает детоксицирующее действие при отравлениях, является антиоксидантом [4, 5-10].

Антиоксидантная роль. В целом ряде экспериментальных исследований показано, что ЛК и ее производное - ДЛК, оказывают прямое антиоксидантное действие за счет обезвреживания активных форм кислорода, деструктивных для ДНК, белков и липидов клеток. ДЛК усиливает антиоксидантные свойства аскорбиновой кислоты, глутатиона и убихинона. В эксперименте установлено, что ДЛК и ЛК способны ингибировать окислительное повреждение клеток при воздействии ионов свободного железа и меди [4]. Изучается возможность использования ЛК при токсических повреждениях, вызванных тяжелыми металлами, в том числе при отравлениях ртутью [5]. На клеточных линиях, тканях и у экспериментальных животных изучены механизмы, благодаря которым ЛК способствует усилению синтеза глутатиона - основного клеточного антиоксиданта [6, 7].

Установлено, что ЛК усиливает экспрессию γ-глута-милцистеинлигазы и других антиоксидантных ферментов посредством активации пути, зависимого от транскрипционного фактора Nrf2, а также за счет поглощения в клетках цистеина, необходимого для синтеза глутатиона. ЛК (но не ДЛК) способствует высвобождению транскрипционного фактора Nrf2 [7]. У крыс с ожирением или диабетом ЛК предотвращала стеатоз печени, вызванный перегрузкой липидами [8]. ЛК также защищала печень крыс, получавших метотрексат, от вызванного окислительным стрессом повреждения [9].

В эксперименте ЛК предотвращала индуцированную продукцию супероксида на модели церебральной ишемии и ограниченного объема инфаркта на крысах путем активизации сигнального пути инсулин-фосфатидилинозитид-3-киназы - протеинкиназы B [10]. В эксперименте также продемонстрировано, что обработка раковых клеток желудка ЛК снижала их пролиферацию, вызванную инфекцией Helicobacter pylori [11].

Регуляция утилизации глюкозы клетками. ЛК повышает эффективность утилизации глюкозы, снижает уровень гликозилирования белков, ингибирует деградацию инсулина. При взаимодействии инсулина с инсулиновым рецептором запускается каскад фосфорилирования белка, приводящий к транслокации переносчиков глюкозы (GLUT4) в клеточную мембрану и повышению утилизации глюкозы клеткой [12]. Обнаружено, что ЛК активирует каскад передачи сигналов инсулина в культивируемых клетках, увеличивает транслокацию GLUT4 и усиливает поглощение глюкозы в культивируемых адипоцитах и миоцитах. Результаты компьютерного моделирования показали, что ЛК может связываться с внутриклеточным тирозинкиназным доменом инсулинового рецептора и стабилизировать его активную форму [12].

Модуляция передачи клеточных сигналов. В дополнение к сигнальным путям транскрипционного фактора Nrf2 и инсулина было выявлено, что ЛК нацелена на другие сигнальные молекулы клетки, таким образом затрагивая различные клеточные процессы, включая метаболизм, реакции на стресс, пролиферацию. Например, в культивируемых эндотелиальных клетках было обнаружено, что ЛК ингибирует фермент, который способствует транслокации редокс-чувствительного и провоспалительного фактора транскрипции, ядерного фактора каппа B из цитозоля в ядро [13]. Также было показано, что она улучшает NO-зависимую вазодилатацию у возрастных экспериментальных животных за счет увеличения фосфорилирования эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и eNOS-катализируемой продукции NO. Кроме того, ЛК усиливает митохондриальный биогенез посредством запуска активации транскрипционного фактора PGC-1α, индуцированного АМФ-активированной протеинкиназой, в скелетных мышцах пожилых мышей [14].

Перспективы терапевтического использования липоевой кислоты

Сахарный диабет. Влияние высоких доз ЛК на утилизацию глюкозы было изучено в целом ряде исследований у лиц с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Например, плацебо-контролируемое исследование с участием 72 пациентов с СД2 показало, что пероральное введение ЛК в дозах 600, 1200 или 1800 мг/сут улучшало чувствительность к инсулину на 25% после 4 нед лечения. Не выявлено значимых различий в эффективности 3 использованных доз ЛК. Высказано предположение, что 600 мг/сут может быть минимальной эффективной дозой [15].

Систематический обзор и метаанализ (2018 г.) 20 рандомизированных контролируемых испытаний, в которых изучали влияние дополнительного приема ЛК на маркеры утилизации глюкозы у 1245 пациентов с метаболическими нарушениями (не только СД2), продемонстрировали, что ее введение (от 200 до 1800 мг/сут от 2 нед до 1 года), отдельно или совместно с другими микронутриентами, снижало концентрацию глюкозы и инсулина в плазме крови натощак, резистентность к инсулину и концентрацию гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови [16].

Эндотелиальная дисфункция. Целая череда исследований была проведена для изучения способности ЛК при пероральном приеме улучшать функцию эндотелия у пациентов с СД2 или метаболическим синдромом. Путем применения вено-окклюзионной плетизмографии было обнаружено, что инфузия ЛК улучшала эндотелий-зависимую вазодилатацию у пациентов с СД2 в отличие от здоровых субъектов. Внутривенное вливание 600 мг ЛК усиливало ответ на эндотелий-зависимый вазодилататор ацетилхолин в отличие от эндотелий-независимого вазодилататора тринитрата глицерина [17]. Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных G. Xiang и соавт., показали, что внутривенное введение ЛК может улучшать эндотелиальную функцию у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе [18].

Периферическая невропатия - это грозное осложнение СД, которое является основной причиной ампутации нижних конечностей у пациентов с диабетом. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что инфузия от 300 до 600 мг/сут ЛК в течение 2-4 нед клинически значимо уменьшала симптомы диабетической невропатии [19]. Эффективность перорального приема ЛК изучена в ряде клинических исследований. Краткосрочное исследование с участием 24 пациентов с СД2 показало, что прием 600 мг ЛК 3 раза в сутки в течение 3 нед привел к клинически значимому снижению выраженности симптомов полиневропатии [20].

В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность разных доз ЛК при приеме в течение 5 нед у 181 пациента с диабетической невропатией. Доза 600 мг/сут не уступала по эффективности дозам 1200 и 1800 мг/сут [15].

В 4-летнем многоцентровом клиническом исследовании у 421 пациента с СД и дистальной симметричной сенсомоторной полиневропатией не выявлено различий между пероральным введением 600 мг/сут ЛК и плацебо на первичной конечной точке, которая оценивала невропатическое повреждение нижних конечностей подсчетом баллов по шкале Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs (NIS-LL); однако показатели специфических невропатических нарушений (по NIS, NIS-LL, оценка нервной проводимости и количественные сенсорные тесты) улучшились при добавлении ЛК. Последующий анализ показал, что ее пероральные добавки могут уменьшить невропатические симптомы, особенно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [20].

В Германии внyтpивeнныe и пepopaльныe формы ЛК включены в стандарты для лeчeния диaбeтичecкoй нeвpoпaтии [15].

Вегетативная невропатия. Еще одним неврологическим осложнением СД является вегетативная невропатия сердца, которая встречается у 25% пациентов с СД2. В рандомизированном контролируемом исследовании у 72 пациентов с СД2 и сниженной вариабельностью сердечного ритма пероральный прием 800 мг/сут ЛК в течение 4 мес привел к значительному улучшению половины показателей вариабельности сердечного ритма. У 60 пациентов с СД2 ежедневные внутривенные инфузии ЛК (600 мг) в течение 20 дней привели к эффективной коррекции сенсомоторных нарушений [21].

Рассеянный склероз. В ряде экспериментальных исследований было обнаружено, что ЛК эффективно замедляет прогрессирование заболевания у мышей с аутоиммунным энцефаломиелитом, который служит экспериментальной моделью рассеянного склероза. Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что ЛК проявляет иммуномодулирующие свойства благодаря механизмам, которые стимулируют выработку циклического АМФ - центрального регулятора врожденных иммунных функций. Подавление миграции иммунных клеток в головной и спинной мозг, вероятно, происходит за счет снижения эндотелиальной экспрессии молекул клеточной адгезии и/или снижения проницаемости гематоэнцефалического барьера [22].

В литературе описаны единичные исследования по изучению эффективности ЛК у пациентов с рассеянным склерозом. Показано, что применение перорально 1200-2445 мг/сут в течение 2 нед хорошо переносится. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов с ремиттирующим рецидивирующим рассеянным склерозом от 18 до 50 лет показано, что потребление ЛК 1200 мг/сут способствовало изменению уровня провоспалительных цитокинов (интерферона-γ, молекул клеточной адгезии ICAM-1, трансформирующего фактора роста β) и интерлейкина-4 [23]. Продолжается 2-летнее исследование по оценке влияния ЛК (1200 мг/сут) на подвижность и изменение объема мозга у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом [24].

Когнитивные нарушения и деменция. Исследования на моделях нейродегенеративных заболеваний у животных продемонстрировали улучшение показателей пространственной памяти, способности к обучению и/или двигательной функции под влиянием ЛК [25].

4-летнее клиническое наблюдение показало, что у пациентов с умеренной или умеренно-ранней деменцией, которые принимали ЛК 600 мг/сут в дополнение к ингибиторам ацетилхолинэстеразы, медленнее снижались когнитивные функции [26]. Однако значимость этих результатов трудно оценить, так как отсутствовала контрольная группа.

Результаты другого рандомизированного исследования показали, что добавление в рацион 39 пациентов с болезнью Альцгеймера концентрата рыбьего жира (с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот семейства ω-3) с ЛК (600 мг/сут) в течение 1 года по сравнению с плацебо может замедлить прогрессирование когнитивных и функциональных нарушений. У пациентов не наблюдалось ухудшения глобальной когнитивной функции в течение 12 мес в отличие от тех, кто принимал только концентрат рыбьего жира или плацебо [27].

Контроль массы тела. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (2018 г) показал, что дополнительный прием ЛК пациентами с высоким индексом массы тела приводит к некоторому снижению массы тела (9 исследований) и уменьшению индекса массы тела (11 исследований) при отсутствии ограничения калорийности рациона. Потеря массы тела была выше у участников с ожирением, с сопутствующими заболеваниями и у здоровых добровольцев с ежедневными дозами не менее 600 мг в течение 10 нед [28].

Источники липоевой кислоты

Эндогенный биосинтез. R-ЛК синтезируется в организме человека.

Пищевые источники. R-ЛК встречается в пищевых продуктах ковалентно связанной с лизином в белках (так называемый липоиллизин). Хотя ЛК представлена в самых разнообразных продуктах растительного и животного происхождения, количественная информация о содержании ее или липоиллизина в пище ограничена; опубликованные базы данных отсутствуют. Животные ткани с высоким содержанием липоиллизина (~1-3 мкг на 1 г сухой массы) включают почки, сердце и печень. Среди овощей богаты липоиллизином шпинат и брокколи [29], более низкие количества липоиллизина (~0,5 мкг на 1 г сухой массы) определены в томатах, горохе и брюссельской капусте.

Биологически активные добавки к пище (БАД). В отличие от ЛК в пищевых продуктах в БАД она не связана с белком. Ее доза в составе БАД значительно превышает количество в рационе. Большинство БАД содержат рацемическую смесь R- и S-ЛК.

Безопасность

Иногда при приеме ЛК в составе БАД могут отмечаться аллергические реакции в виде сыпи, крапивницы и зуда. Также сообщалось о боли в животе, тошноте, рвоте, диарее и головокружении. В одном из исследований сообщается, что частота тошноты, рвоты и головокружения зависела от дозы [20]. Пациенты, принимавшие ЛК 1200 мг/сут перорально, редко отмечали неприятный запах мочи [30].

Заключение

ЛК функционирует как кофактор ферментов, обладает антиоксидантными свойствами, усиливает поглощение глюкозы клетками и др. Имеющиеся экспериментальные данные и результаты клинических исследований подтверждают высокий терапевтический потенциал ЛК в различных областях медицины.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

1. Smith A.R., Shenvi S.V., Widlansky M., Suh J.H., Hagen T.M. 16. Lipoic acid as a potential therapy for chronic diseases associated with oxidative stress. Curr Med Chem. 2004; 11 (9): 1135-46.

2. Mayr J.A., Feichtinger R.G., Tort F., Ribes A., Sperl W. Lipoic acid biosynthesis defects. J Inherit Metab Dis. 2014; 37 (4): 553-63.

3. Gleiter C.H., Schug B.S., Hermann R., Elze M., Blume H.H., 17. Gundert-Remy U. Influence of food intake on the bioavailability of thioctic acid enantiomers. Eur J Clin Pharmacol. 1996; 50 (6): 513-4.

4. Suh J.H., Moreau R., Heath S.H., Hagen T.M. Dietary supplementation with (R)-alpha-lipoic acid reverses the age-related accumulation of iron and depletion of antioxidants in the rat cerebral cortex. Redox Rep. 2005; 10 (1): 52-60.

5. Rooney J.P. The role of thiols, dithiols, nutritional factors and interacting ligands in the toxicology of mercury. Toxicology. 2007; 234 (3): 145-56.

6. Zhang J., Zhou X., Wu W., Wang J., Xie H., Wu Z. Regeneration of glutathione by alpha-lipoic acid via Nrf2/ARE signaling pathway alleviates cadmium-induced HepG2 cell toxicity. Environ Toxicol Pharmacol. 2017; 51: 30-7.

7. Fratantonio D., Speciale A., Molonia M.S., et al. Alpha-lipoic acid, but not di-hydrolipoic acid, activates Nrf2 response in primary human umbilical-vein endothelial cells and protects against TNF-alpha induced endothelium dysfunction. Arch Biochem Biophys. 2018; 655: 18-25.

8. Sena C.M., Cipriano M.A., Botelho M.F., Seica R.M. Lipoic acid prevents high-fat diet-induced hepatic steatosis in Goto Kakizaki rats by reducing oxidative stress through Nrf2 activation. Int J Mol Sci. 2018; 19 (9).

9. Fayez A.M., Zakaria S., Moustafa D. Alpha lipoic acid exerts antioxidant effect via Nrf2/HO-1 pathway activation and suppresses hepatic stellate cells activation induced by methotrexate in rats. Biomed Pharmacother. 2018; 105: 428-33.

10. Dong Y., Wang H., Chen Z. Alpha-lipoic acid attenuates cerebral ischemia and reperfusion injury via insulin receptor and PI3K/ Akt-dependent inhibition of NADPH oxidase. Int J Endocrinol. 2015; 2015: 903186.

11. Byun E., Lim J.W., Kim J.M., Kim H. alpha-Lipoic acid inhibits Helicobacter pylori-induced oncogene expression and hyperproliferation by suppressing the activation of NADPH oxidase in gastric epithelial cells. Mediators Inflamm. 2014; 2014: 380830.

12. Diesel B., Kulhanek-Heinze S., Holtje M., et al. Alpha-lipoic acid as a directly binding activator of the insulin receptor: protection from hepatocyte apoptosis. Biochemistry. 2007; 46 (8): 2146-55.

13. Ying Z., Kampfrath T., Sun Q., Parthasarathy S., Rajagopalan S. Evidence that alpha-lipoic acid inhibits NF-kappaB activation independent of its antioxidant function. Inflamm Res. 2011; 60 (3): 219-25.

14. Wang Y., Li X., Guo Y., Chan L., Guan X. alpha-Lipoic acid increases energy expenditure by enhancing adenosine monophosphate-activated protein kinase-peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha signaling in the skeletal muscle of aged mice. Metabolism. 2010; 59 (7): 967-76.

15. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy: a critical review. Treat Endocrinol. 2004; 3 (3): 173-89.

16. Akbari M., Ostadmohammadi V., Lankarani K.B., et al. The effects of alpha-lipoic acid supplementation on glucose control and lipid profiles among patients with metabolic diseases: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Metabolism. 2018; 87: 56-69.

17. Heinisch B.B., Francesconi M., Mittermayer F., et al. Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial. Eur J Clin Invest. 2010; 40 (2): 148-54.

18. Xiang G., Pu J., Yue L., Hou J., Sun H. alpha-lipoic acid can improve endothelial dysfunction in subjects with impaired fasting glucose. Metabolism. 2011; 60 (4): 480-5.

19. Han T., Bai J., Liu W., Hu Y. A systematic review and meta-analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. Eur J Endocrinol. 2012; 167 (4): 465-71.

20. Ziegler D., Low P.A., Freeman R., Tritschler H., Vinik A.I. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with alpha-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. J Diabetes Complications. 2016; 30 (2): 350-6.

21. URL: https://www.rmj.ru/articles/nevrologiya/Mesto_vitaminov_ gruppy_V_i_lipoevoy_kisloty_v_farmakoterapii_polineyropatiy/ (2015)

22. Salinthone S., Schillace R.V., Tsang C., Regan J.W., Bourdette D.N., Carr D.W. Lipoic acid stimulates cAMP production via G protein-coupled receptor-dependent and -independent mechanisms. J Nutr Biochem. 2011; 22 (7): 681-90.

23. Khalili M., Azimi A., Izadi V., et al. Does lipoic acid consumption affect the cytokine profile in multiple sclerosis patients: a doubleblind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Neuroimmu-nomodulation. 2014; 21 (6): 291-6.

24. National Multiple Sclerosis Society. Definition of Multiple Sclerosis (MS). URL: https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/ Definition-of-MS. (date of access September 28, 2018)

25. Molz P., Schroder N. Potential therapeutic effects of lipoic acid on memory deficits related to aging and neurodegeneration. Front Pharmacol. 2017; 8: 849.

26. Hager K., Kenklies M., McAfoose J., Engel J., Munch G. Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer’s disease -a 48 months follow-up analysis. J Neural Transm Suppl. 2007; 72: 189-93.

27. Shinto L., Quinn J., Montine T., et al. A randomized placebo-controlled pilot trial of omega-3 fatty acids and alpha lipoic acid in Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2014; 38 (1): 111-20.

28. Namazi N., Larij ani B., Azadbakht L. Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clin Nutr. 2018; 37 (2): 419-28.

29. Shay K.P., Moreau R.F., Smith E.J., Smith A.R., Hagen T.M. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta. 2009; 1790 (10): 1149-60.

30. Karaarslan U., Isguder R., Bag O., Kisla M., Agin H., Unal N. Alpha lipoic acid intoxication, treatment and outcome. Clin Toxicol (Phila). 2013; 51 (6): 522.