Intestinal microbiota, nutrients and probiotics viewed from the «gut-lung» axis

Abstract

Disturbance of the bronchopulmonary system are among the most common and socially significant diseases, so, the prevention and treatment of these disorders are the priority tasks of practical health care. Being based on the accumulated literature data on the interaction of the intestinal microflora and respiratory tract, the role of symbiotic bacteria of the intestinal biotope has been discussed in the respiratory diseases’ pathogenesis.

The aim of the work was to analyze the results of experimental and clinical studies confirming the effect of intestinal microflora on the development and progression of respiratory diseases.

The analysis of the available data on the risk reducing of occurrence, duration and severity of symptoms of bronchial asthma when taking probiotics, both in childhood and in the adult population, has been carried out. The effectiveness of the probiotic microorganisms’ intake for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease, pneumonia, viral infection, cystic fibrosis, and lung cancer has been analyzed. The main possible molecular mechanisms of the symbiotic bacteria prevention of the bronchopulmonary diseases development have been discussed in the article.

Conclusion. The probiotics usage in the complex treatment of bronchopulmonary diseases demonstrates encouraging results. Its potential may be useful in the treatment of various lung diseases. However, a number of questions have been related to the individual selection of specific strains, the dosage and duration of use to achieve sustained remission for a patient.

Keywords:gut-lung axis, microbiota, probiotics, immunomodulation

For citation: Zolnikova O.Yu., Ivaschkin K.V., Bueverova E.L., Ivaschkin V.T. Intestinal microbiota, nutrientsand probiotics viewed from the «gut-lung» axis. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2019; 88 (3): 13-22. doi: 10.24411/0042-8833-2019-10025. (in Russian)

Питание и особенности рационов играют ключевую роль в определении метаболической активности микрофлоры кишечника человека и поддержания ее состава. Наряду с этим результаты последних исследований свидетельствуют, что кишечная микрофлора весьма значима не только для физиологии кишечника и построения нормальной иммунной функции, но и в определенной мере защищает от патологических реакций, таких как аллергия, воспаление или аутоиммунные нарушения. Метаболиты, вырабатываемые микробиотой, способны не только модулировать кишечный иммунитет, но и воздействовать на другие органы, включая легкие.

Особенности рационов и кишечная микробиота

Питание служит важным фактором, влияющим на состав микрофлоры во всех возрастных группах. Существует гипотеза, что заселение бактериями происходит еще внутриутробно. Основанием для этого мнения послужило обнаружение небольшого сообщества бактерий в плаценте [1, 2]. Однако в этом вопросе исследователи заняли выжидательную позицию, поскольку пока нет убедительных доказательств, что эти бактерии достигают плода через плаценту. На сегодняшний день определяющими факторами для формирования кишечной микробиоты в раннем постнатальном периоде признаны способ родоразрешения и тип вскармливания. Установлено, что у грудных детей, находящихся на естественном вскармливании, кишечный биотоп представлен Bifidobacterium, Lactobacillus, Staphylococcus и Streptococcus. В то время как у детей, которых кормят молочной смесью, преобладают Bacteroides, Clostridium и Proteobacteria [3, 4]. К 3-летнему возрасту качественный и количественный состав микрофлоры становится стабильным, соответствуя микробному составу взрослого человека. Однако по-прежнему таксономическое разнообразие микрофлоры связано с питанием. Сопоставление микробного состава кишечника у лиц, потребляющих большое количество растительных полисахаридов и клетчатки, с теми, кто придерживается западного типа питания, обнаруживает значимые различия. В первом случае исследователи описывают увеличение содержания Actinobacteria и Bacteroidetes, в то время как во втором случае выявляется большая численность бактерий типа Firmicutes [5-7].

Установлено, что разнообразие кишечной микробиоты может снижаться с возрастом. Однако причины изменения состава микробиоты у лиц пожилого возраста изучены недостаточно. Предполагается участие таких факторов, как уменьшение в рационе овощей, фруктов и других продуктов, служащих источником пищевых волокон, вследствие частичной адентии и нарушения процесса пережевывания пищи [8]. Обеднение рациона этими компонентами приводит к замедлению транзита содержимого по толстой кишке и изменению кишечной микробиоты [9, 10]. В работе T. Odamaki и соавт. было показано, что с увеличением возраста человека в составе кишечной микробиоты уменьшалось количество бактерий типов Firmicutes и Actinobacteria, увеличивалась численность бактерий, относящихся к типам Bacteroide-tes и Proteobacteria, а также отмечалась существенная связь состава кишечной микробиоты с особенностями рациона [11]. В том числе включение в рацион продуктов с большим содержанием клетчатки приводило к увеличению продукции короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в толстой кишке, повышению биоразнообразия кишечной микробиоты [10-13]. В литературе представлены данные о связи состава микробиоты лиц пожилого возраста с регионом проживания. Например, только у жителей Швеции отмечается снижение с возрастом Faecalibacterium prausnitzii; у жителей Италии на протяжении жизни снижение уровня Bifidobacterium отмечается в меньшей степени по сравнению с жителями Германии, Франции и Швеции. Однако, на наш взгляд, полученные данные могут свидетельствовать о влиянии на состав кишечной микробиоты особенностей рациона [14]. Таким образом, состав микробиома лиц пожилого возраста существенно отличается от микробного состава кишечника лиц молодого и среднего возраста. Однако однозначных данных о характере, возрасте возникновения данных изменений в литературе не приводится.

В обзоре, опубликованном S. Anand и S.S. Mande, приведены результаты исследований по влиянию пищевых компонентов на кишечную микробиоту и связанные с ней физиологические изменения, касающиеся иммунных и обменных процессов в организме человека [15]. Ряд работ подтверждают, что неперевариваемые углеводы (пищевые волокна, неперевариваемый крахмал, фруктоолигосахариды) приводят к росту численности Roseburia, Ruminococcus и Eubacterium spp, это в свою очередь ведет к увеличению содержания в стуле КЦЖК, а именно бутирата, который и оказывает положительное влияние на течение бронхолегочной патологии [16-20].

Рекомендация о необходимости включения в рацион питания разнообразных продуктов, содержащих в том числе субстраты для полезных представителей микрофлоры, для сохранения здоровья поддерживается практически всеми гастроэнтерологами и врачами общей практики.

Ось "кишка-легкие"

Взаимодействие между двумя биотопами происходит непосредственно с участием микрофлоры и ее метаболитов. В экспериментальных исследованиях было показано, что состав кишечной микробиоты влияет на тяжесть течения пневмонии у мышей. Изучалась роль нормальной микробиоты кишечника, в частности пока малоизученных представителей типа Firmicutes видов Candidatus arthromitus и Candidatus savagella на течение пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus. Показано, что у мышей с измененной микробиотой, что достигалось путем назначения массивной антибиотикотерапии, нарастали бактериальная диссеминация, воспалительный ответ, органное поражение, была выше смертность от пневмонии, тогда как последующая фекальная трансплантация от здоровых мышей приводила к нормализации уровня цитокинов, ускорению элиминации возбудителя [21, 22]. T. Ichiohe было продемонстрировано, что длительный прием антибиотиков (3 нед) существенно снижает устойчивость к интраназальному инфицированию вирусом гриппа А и уменьшению активации CD8+ и CD4+ Т-клеток. Введение пробиотических бактерий восстанавливало подавленный антибиотиками противовирусный иммунный ответ [23]. На экспериментальных моделях на мышах удалось установить, что применение антибактериальных препаратов в первые 3 нед жизни ухудшает течение аллергического воспаления дыхательных путей во взрослом возрасте [24]. Исследовалось взаимодействие КЦЖК с G-протеин-связывающими рецепторами нейтрофилов (GPR43), известными также как рецепторы свободных жирных кислот (FFAR2). При стимуляции этих рецепторов уровень эозинофилов и явления бронхообструкции у экспериментальных животных были меньше и ассоциировались с повышением продукции противовоспалительных медиаторов [25]. Положительный эффект КЦЖК также был продемонстрирован путем модуляции деятельности транскрипционного фактора NFκB и взаимодействия с регуляторными Т-клетками (Treg) [26]. A. Trompette и соавт. обнаружили, что у мышей, получавших рацион с высоким содержанием клетчатки, увеличился уровень циркулирующих КЦЖК, в то время как диета с низким содержанием клетчатки привела к снижению уровня КЦЖК и увеличению аллергических реакций со стороны дыхательных путей [27]. Также было показано, что дендритные клетки после применения пробиотиков выделяют интерлейкин-10 (IL-10), а это в свою очередь способствует дифференцировке и выживанию Treg, приводя к сдвигу в сторону ТМ-ответа [22-29].

Клинические исследования демонстрируют строгую корреляцию между бактериальным составом желудочно-кишечного тракта в младенчестве и фенотипом бронхиальной астмы в детстве. В работе TR. Abrahamsson показано, что низкое общее разнообразие микробиоты толстой кишки в течение первого месяца жизни имело связь с развитием астмы в возрасте 7 лет. К сожалению, авторы исследования не учитывали в своей работе, на каком вскармливании находились дети [28]. При этом похожей ассоциации с аллергическим риноконъюнктивитом и экземой не выявлено. В другом исследовании установлено, что уменьшение численности Bifidobacteria и увеличение Clostridia spp. в толстой кишке в раннем возрасте ассоциировано с развитием астмы в последующем [29]. Обращает на себя внимание значительное различие в кишечной микробиоте у детей с кистозным фиброзом (му-ковисцидозом) по сравнению со здоровыми лицами. В случае муковисцидоза снижается количество Eubacterium rectale, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium catenulatum и Faecalibacterium prausnitzii [30], а также определяется сниженная способность бактерий к биосинтезу КЦЖК [31, 32]. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких трансформация кишечной микробиоты проявляется избыточным ростом Proteobacteria, уменьшением количества Bacteroidetes [33].

Исследования последних лет подтверждают, что изменения в микробном сообществе легких в свою очередь тоже влияют на состав кишечной микробиоты. Например, инфекция вирусом гриппа увеличивает содержание Entero-bacteriaceae, уменьшает количество Lactobacillus и Lacto-coccus spp. в микробиоте кишечника [34]. Пневмония, вызванная P. aeruginosa, приводит к снижению пролиферации кишечного эпителия [35, 36]. Дисбиоз в микробиоте легких при ингаляционном введении липополисахарида грамотрицательных бактерий мышам сопровождается нарушениями в их микробиоте кишечника [37].

Роль короткоцепочечных жирных кислот в иммунной регуляции

Короткоцепочечные жирные кислоты, основные метаболиты кишечной микрофлоры, образуемые в результате микробной ферментации углеводов, жиров и белков, включают уксусную, пропионовую, масляную кислоты и их изоформы. Максимальная концентрация КЦЖК образуется в слепой и восходящей ободочной кишке, поскольку здесь больше субстратов для бактериального метаболизма, несмотря на меньшее количество самих бактерий по сравнению с нисходящей и сигмовидной кишкой. Соотношение КЦЖК в диапазоне ацетат: пропионат : бутират как 60:20:18 характеризуется как оптимальное. У детей первых месяцев жизни, находящихся на естественном вскармливании, концентрации бутирата и пропионата невелики, а основную часть метаболитов микробной микрофлоры составляют ацетат и лактат. При искусственном вскармливании доля лактата уменьшается, а бутирата и пропионата увеличивается, что объясняется изменением состава микрофлоры, обсуждавшимся выше, и может иметь отрицательные последствия для состояния кишечника. Это может способствовать как нарушению проницаемости кишки, так и развитию иммунологической интолерантности. КЦЖК, продуцируемые в кишечнике, распределяются системно и используются либо для обеспечения энергией колоноцитов, либо в качестве сигнальных молекул, способствуя активации и созреванию иммунных клеток [38-40]. КЦЖК снижают pH в просвете кишечника, тем самым ограничивая рост патогенных микроорганизмов. Было обнаружено, что продуцирование ацетата бифидобактериями ингибирует рост энтеропатогенов у мышей [41]. Более того, исследования in vitro и in vivo показали, что высокие уровни бутирата ассоциированы с увеличением продукции муцина и снижением бактериальной адгезии, а также c улучшением целостности эпителия [42, 43]. Экспериментальные исследования установили роль бутирата в регуляции транскрипционного фактора FOXP3, функционирующего как регулятор развития и активности клеток-регуляторов иммунного ответа (Treg), способствуя увеличению их количества. Бутират действует как ингибитор гистондеацетилаз (HDAC), влияя на ацетилирование гистона Н3 в ядрах эукариотических клеток, демонстрируя противоопухолевую активность [44]. КЦЖК влияют на развитие дендритных клеток и воспалительных цитокинов, регулируя кишечные макрофаги [45]. Таким образом, все вышеупомянутые результаты подтверждают, что ось "кишка-легкие" представляет собой двунаправленную связь, которая стимулируется изменениями в иммунитете кишечника или легких.

Нутриенты, пробиотики и функция легких

Учитывая четко прослеживаемую взаимосвязь между патологическими изменениями дыхательной системы и изменением состава кишечной микробиоты, исследователи задались вопросом, можно ли коррекцией диеты или назначением пробиотиков добиться уменьшения тяжести заболеваний. Ряд научных работ, в том числе упоминавшихся выше, показывают, что диета, богатая клетчаткой, изменяет не только кишечную микробиоту, но и влияет на иммунные реакции бронхолегочной системы. Потребление пищевых волокон повышает уровень КЦЖК в крови, обеспечивая защиту от аллергического воспаления в легких. Исследование, проведенное среди 120 тыс. человек, которые находились под наблюдением в течение 12-16 лет, показало, что приверженность здоровому питанию может привести к снижению вероятности развития хронической обструктивной болезни легких на 33% [46]. Благоприятное влияние потребления клетчатки на функцию легких клинически более значимо наблюдалось у курильщиков, что, по мнению авторов исследования, указывает на потенциал использования нутриентов, поступающих с рационом, для борьбы с респираторными расстройствами. По мнению R. Varraso, рацион с высоким содержанием клетчатки приводит к снижению смертности от респираторных заболеваний [46]. В эксперименте показано, что высокое содержание клетчатки в пищевом рационе оказывает иммуномодулирующее действие, что может быть подтверждено снижением уровней маркеров воспаления (C-реактивного белка и IL-6) [47].

Большой интерес представляет влияние пробиотических бактерий на воспалительные изменения в легких. В одном из исследований на фоне применения Bifidobacterium longum GT15 у мышей, инфицированных Klebsiella pneumoniae, достигнуто быстрое разрешение воспалительного процесса, снижение летальности, что было ассоциировано с увеличением продукции IL-10, снижением уровня фактора некроза опухоли а и IL-6 [48]. В 2015 г. опубликован систематический Кокрейновский обзор, в который вошли результаты 12 рандомизированных контролируемых исследований с участием 3720 человек (различных возрастных групп), принимавших пробиотики в среднем на протяжении 3 зимних месяцев. Было установлено, что прием пробиотиков имеет преимущество перед плацебо по ряду критериев, в том числе: число участников, перенесших хотя бы один эпизод острой респираторной инфекции, в группе принимавших пробиотики было меньшим [отношение шансов 0,53; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37-0,76; р<0,001]; средняя продолжительность эпизода острой респираторной инфекции [средняя разница 1,89; 95% ДИ от -2,03 до -1,75; р<0,001] была меньше и значительно более редкой была необходимость приема антибактериальных препаратов в этот период времени у лиц, которые принимали пробиотики [отношение рисков 0,65; 95% ДИ 0,45-0,94; р<0,001] [49].

В экспериментальной работе P. Forsythe и соавт. введение пробиотических бактерий Lactobacillus reuteri ATCC 23272 и Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) привело к достоверному снижению количества воспалительных клеток в бронхоальвеолярном лаваже. Уменьшение аллергических реакций в дыхательных путях после перорального лечения мышей с помощью Lactobacillus reuteri ATCC 23272 ассоциировалось со значительным увеличением доли иммунных клеток CD4+CD25+FOXP3+Treg в селезенке и медиастинальных лимфатических узлах [50]. Применение пробиотических бактерий LGG и Lactobacillus casei (штаммов Sirota и DN 114001) показало хороший эффект для профилактики и лечения как бактериальных, так и вирусных инфекций респираторного тракта [51]. В работе J.-H. Kim и соавт. результатом назначение Lactobacillus casei DN 114001 и Bifidobacterium longum KACC 91563 предупреждало развитие пищевой аллергии. На мышиных моделях продемонстрировано также, что прием в младенческом возрасте Bifidobacterium longum KACC 91563способствовал снижению реактивности дыхательных путей во взрослом возрасте в результате повышенной экспрессии FOXP3 лимфоцитов, а также защищал от инфицирования Salmonella typhimurium [52]. Введение мышам пробиотического штамма Enterococcus faecalis FK-23 способствовало уменьшению частоты обострений астмы вследствие способности этих бактерий к ослаблению продукции провоспалительных цитокинов [53]. Bifidobacterium bifidum G9-1 уменьшал чихание и заложенность носа в моделях на мышах аллергического ринита, индуцированного IgE, а также ингибировал инфильтрацию лейкоцитами слизистой полости носа и облегчал симптомы ринита, связанного с повышенной чувствительностью, вызванной лейкотриеном D4 (LTD4) [54].

Применение В. bifidum LMG 13195 индуцирует активацию Th17 посредством высвобождения IL-17 дендритными клетками [55]. S. Koizumi и соавт. показали, что введение мышам Lactobacillus pentosus S-PT84значительно повышало активность NK-клеток (Natural killer - естественные киллеры) селезенки и интерферона-γ (IFN-γ) [56].

Однако какие виды и штаммы бактерий наиболее эффективны при заболеваниях легких, пока остается неясным. Так, большинство исследователей свидетельствуют в пользу назначения мультиштаммовых препаратов, рассматривая синергизм пробиотических бактерий как дополнительный механизм их действия. Продуманная комбинация высокоактивных штаммов лакто-и бифидобактерий представлена в мультиштаммовом пробиотике "Лактобаланс®", каждая капсула которого содержит не менее 3 млрд пробиотических микроорганизмов (3,0х109 КОЕ/капс.): Lactobacillus gasseri KS-13, Lactobacillus gasseri LAC-343, Lactobacillus rhamnosus LCS-742, Bifidobacterium bifidum G9-1, Bifidobacterium longum MM-2, Bifidobacterium longum BB536 strain M, Bifidobacterium infantis M-63, Bifidobacterium breve M16V тип Т, Bifidobacterium lactis B1-04. Рандомизированными клиническими исследованиями подтверждено, что прием Lactobacillus gasseri CECT5714 и Lactobacillus coryniformis CECT 5711 снижал уровень антигенспецифического IgE у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом, увеличивал количество TM-клеток и фагоцитов, в том числе моноцитов и нейтрофилов, а также их фагоцитарную активность [57, 58].

У детей, страдающих от аллергии, прием этих пробиотических бактерий приводил к увеличению CD4+/CD25+ регуляторных Т-лимфоцитов и естественных клеток-кил-леров, снижению уровня IgE и увеличению IgA [57, 58]. Было также установлено, что штамм Bifidobacterium bifidum G9-1, входящий в "Лактобаланс®", индуцирует синтез общего IgA и IgM в клетках мезентериальных лимфатических узлов и клетках в пейеровых бляшках, снижая выработку общего и антигенспецифического IgE [48, 59]. Прием Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 (Tribion harmonisTM) в течение как минимум 3 мес способствовал более высокой активации цитотоксических Т-клеток и Т-супрессорных клеток (CD8+), а также к усиленной активации Т-хелперов (CD4+) по сравнению с плацебо, что в результате дало возможность сократить эпизоды простуды до 2 дней (в сравнении с 4-5 днями при приеме плацебо) и уменьшить выраженность симптомов [60]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контро-лируемое исследование с использованием Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum и Bifidobacterium longum продемонстрировало снижение случаев возникновения внутрибольничной инфекции (р<0,05) у детей с гематологическими (апластическая анемия, гемофилия) и онкологическими (лейкемия, ретинобластома) заболеваниями [61].

Результаты нашего исследования, опубликованные ранее, демонстрируют взаимосвязь нарушений микрофлоры кишечника в виде избыточного бактериального роста с развитием аллергического фенотипа бронхиальной астмы (67%), высокого уровня IgE и эозинофилов мокроты (р<0,001). Коррекция состава кишечной микрофлоры рифаксимином и пробиотиком, включающим композицию из 4 штаммов Bifidobacterium bifidum не менее 1х109 КОЕ; Bifidobacterium longum не менее 1х109 КОЕ; Bifidobacterium infantis не менее 1х109 КОЕ; Lactobacillus rhamnosus не менее 1х109 КОЕ, способствовала улучшению иммунологических показателей и функции внешнего дыхания, а также снижению частоты госпитализаций в течение последующего года наблюдения за больными (р<0,01) [62, 63].

Новое направление исследований посвящено применению пробиотиков при опухолях легких. Результаты экспериментальных работ показывают многообещающие результаты. Пероральное введение пробиотического штамма Lactobacillus acidophilus мышам на модели рака легких, подвергаемой лечению цисплатином, показывает уменьшение размера опухоли и более высокую выживаемость лабораторных животных [64, 65]. По мнению А. Sivan и соавт., кишечная микробиота обладает потенциалом для борьбы с раком легких, и объясняется это изменениями противоопухолевого иммунитета [66]. Интересно, что у пациентов с поздними стадиями рака легких химиоиммунотерапия лучше переносится и позволяет достичь максимального эффекта при добавлении к лечению Enterococcus hirae и Barnesiella intestinihominis, пока не оцененных в качестве пробиотиков [67]. Оба эти штамма авторы предлагают рассматривать как потенциальные онкомикробиотики для увеличения эффективности лечения злокачественных поражений легких [67].

Заключение

Кишечный микробиом изучен лучше других микробных сообществ человека, и многолетние исследования, о которых было упомянуто в обзоре, показали, что он вносит значительный вклад в формирование иммунных реакций респираторного тракта. В литературе достаточно данных и о том, что пищевой рацион определяет таксономическую конституцию кишечного микробного сообщества и ее метаболический потенциал, что значимо в развитии и прогрессировании ряда заболеваний легких.

Применение пробиотических бактерий для профилактики и/или лечения заболеваний бронхолегочной системы показывает в эксперименте обнадеживающие результаты. Однако обоснованность этих выводов должна быть подтверждена путем дальнейших клинических рандомизированных контролируемых исследований. Необходимы дальнейшие исследования с целью определения групп пациентов, а также выбора пробиотических штаммов, оптимальных доз, длительности назначения, которые обеспечат оптимальный эффект в профилактике и/или лечении конкретного заболевания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Agaard K., Ma J., Ganu R., Petrosino J., Versalovic J. The placenta harbors a unique microbiome // Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6. P. 237-243.

2. Rodriguez J.M. et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life // Health Dis. 2015. Vol. 26. Article ID 26050.

3. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life // Cell Host Microbe. 2015. Vol. 17. P. 690-703. doi: 10.1016/j.chom.2015.04.004

4. Turnbaugh P.J., Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E., Knight R., Gordon J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice // Sci. Transl. Med. 2009. Vol. 1. P. 6-14. doi: 10.1126/scitranslmed.3000322

5. De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107, N 33. P. 14 691-14 696. doi: 10.1073/pnas.1005963107

6. Singh R.K., Chang H.W., Yan D. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health // J. Transl. Med. 2017. Vol. 15, N 1. P. 73. doi: 10.1186/s12967-017-1175-y

7. Schroeder B., Birchenough G., Stahlman M. Bifidobacteria or fiber protects against diet-induced microbiota-mediated colonic mucus deterioration // Cell Host Microbe. 2018. Vol. 23, N 1. P. 27-40.e7. PMID: 29276171.

8. Jeffery I., Lynch D., O’Toole P. Composition and temporal stability of the gut microbiota in older persons // Int. Soc. Microb. Ecol. J. 2016. Vol. 10. P. 170-182.

9. Camilleri M., Viramontes B., Bharucha A.E., Tangalos E.G. Insights into the pathophysiology and mechanisms of constipation, irritable bowel syndrome, and diverticulosis in older people // J. Am. Geriatr. Soc. 2000. Vol. 48, N 9. P. 1142-1150.

10. Cuervo A. Fiber from a regular diet is directly associated with fecal short-chain fatty acid concentrations in the elderly // Nutr. Res. 2013. Vol. 33, N 10. P. 811-816.

11. Odamaki T., Kato K., Sugahara H. et al. Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: a crosssectional study // BMC Microbiol. 2016. Vol. 16. P. 90-98.

12. Sembries S., Dongowski G., Jacobasch G. et al. Dietrich effects of dietary fibre-rich juice colloids from apple pomace extraction juices on intestinal fermentation products and microbiota in rats // Br. J. Nutr. 2003. Vol. 90, N 3. P. 607-615.

13. Claesson M., Jeffery I., Conde S. et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly // Nature. 2012. Vol. 488, N 7410. P. 178-184. 14. Mueller S., Saunier K., Hanisch C. et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: a cross-sectional study // Appl. Environ. Microbiol. 2006. Vol. 72. P. 1027-1033.

15. Anand S., Mande S.S. Diet, microbiota and gut-lung connection // Front. Microbiol. 2018. Vol. 9. P. 2147. doi: 10.3389/ fmicb.2018.02147

16. Maier T., Lucio M., Lee L.H. et al. Impact of dietary resistant starch on the human gut microbiome, metaproteome, and metabolome // MBio. 2017. Vol. 8, N 5. pii: e01343-17. doi: 10.1128/mBio. 01343-17

17. Sagar S., Vos A, Morgan M.E. et al The combination of Bifidobacterium breve with non-digestible oligosaccharides suppresses airway infl ammation in a murine model for chronic asthma // Biochim. Biophys. Acta. 2014. Vol. 1842, N 4. P. 573-583. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.01.005

18. Kan H., Stevens J., Heiss G. et al. Dietary fiber, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease in the atherosclerosis risk in communities study // Am. J. Epidemiol. 2008. Vol. 167, N 5. P. 570-578.

19. Kumar M., Babaei P., Ji B., Nielsen J. Human gut microbiota and healthy aging: recent developments and future prospective // Nutr. Healthy Aging. 2016. Vol. 4. P. 3-16. doi: 10.3233/NHA- 150002

20. Nagpal R., Mainali R., Ahmadi S., Wang S., Singh R., Kavanagh K. Gut microbiome and aging: physiological and mechanistic insights // Nutr. Healthy Aging. 2018. Vol. 4. P. 267-285. doi: 10.3233/NHA-170030

21. Gauguet S., D’Ortona S., Ahnger-Pier K. et al. Intestinal microbiota of mice influences resistance to Staphylococcus aureus pneumonia // Infect. Immun. 2015. Vol. 83, N 10. P. 4003-4014.

22. Schuij t T.J., Lankelma J.M., Scicluna B.P. et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia // Gut. 2016. Vol. 65, N 4. P. 575-583.

23. Ichiohe T., Pang I.K., Kumamoto Y. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract infl uenza A virus infection // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108, N 13. P. 5354-5359. doi: 10.1073/pnas.1019378108

24. Russel S.L., Gold M.J., Willing B.P. et al. Perinatal antibiotic treatment aff ects murne microbiota, immune responses and allergic asthma // Gut Microbes. 2013. Vol. 4, N 2. P. 158-164.

25. Ganesh В.Р., Versalovic J. Luminal conversion and immunoregulation by probiotics // Front. Pharmacol. 2015. Vol. 6. Р. 269.

26. Larsen J.M., Steen-Jensen D.B., Laursen J.M. Divergent proinflammatory profile of human dendritic cells in response to commensal and pathogenic bacteria associated with the airway microbiota // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 2. Article ID e31976.

27. Trompette A., Gollwitzer E. et al Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis // Nat. Med. 2014. Vol. 20. P. 159-166.

28. Abrahamsson T.R., Jakobsson H.E., Andersson A.F., Björkstén B., Engstrand L., Jenmalm M.C. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age // Clin. Exp. Allergy. 2014. Vol. 44, N 6. P. 842-850.

29. Kalliomäki M., Kirjavainen P., Eerola E., Kero P., Salminen S., Isolauri E. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol. 107. P. 129-134.

30. Gallaracher D.J., Kotecha S. Respiratory microbiome of new-born infants // Front. Pediatr. 2016. Vol. 4. P. 10.

31. Bruzzese E., Callegari M., Raia V. Disrupted intestinal microbiota and intestinal inflammation in children with cystic fibrosis and its restoration with Lactobacillus GG: a randomised clinical trial // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 2. Article ID e87796.

32. Manor O., Levy R., Pope C.E. Metagenomic evidence for taxonomic dysbiosis and functional imbalance in the gastrointestinal tracts of children with cystic fi brosis // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 22493. doi: 10.1038/srep22493

33. Einarsson G.G., Comer D.M., McIlreavey L. Community dynamics and the lower airway microbiota in stable chronic obstructive pulmonary disease, smokers and healthy non-smokers // Thorax. 2016. Vol. 71, N 9. P. 795-803.

34. Looft T., Allen H. K. Collateral effects of antibiotics on mammalian gut microbiomes // Gut Microbes. 2012. Vol. 3. P. 463-467. doi: 10.4161/gmic.21288

35. He Y., We Q., Yao F., Xu D., Huang Y., Wang J. Gut-lung axis: the microbial contributions and clinical implications // Crit. Rev. Microbiol. 2017. Vol. 43. P. 81-95. doi: 10.1080/1040841X.2016.117 6988

36. Coopersmith C.M., Stromberg P.E., Davis C.G., Dunne W.M., Amiot D.M., Karl I.E. Sepsis from Pseudomonas aeruginosa pneumonia decreases intestinal proliferation and induces gut epithelial cell cycle arrest // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31. P. 1630-1637. doi: 10.1097/01.CCM.0000055385.29232.11

37. Sze M.A., Tsuruta M., Yang S.W., Oh Y., Man S.F., Hogg J.C. Changes in the bacterial microbiota in gut, blood, and lungs following acute LPS instillation into mice lungs // PLoS One. 2014. Vol. 9. Article ID e111228. doi: 10.1371/journal.pone.0111228

38. Bingula R., Filaire M., Radosevic-Robin N., Bey M., Berthon J.Y., Bernalier-Donadille A. Desired turbulence? gut-lung axis, immunity, and lung cancer // J. Oncol. 2017. Article ID 5035371. doi: 10.1155/2017/5035371

39. Budden K.F., Gellatly S.L., Wood D.L., Cooper M.A., Morrison M., Hugenholtz P. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis // Nat. Rev. Microbiol. 2017. Vol. 15. P. 55-63. doi: 10.1038/nrmicro.2016.142

40. Morrison D.J., Preston T. Formation of short chain fatty acids gut microbiota and their impact on human metabolism // Gut Microbes. 2016. Vol. 7. P. 189-200. doi: 10.1080/19490976.2015. 1134082

41. Fukuda S., Toh H., Hase K., Oshima K., Nakanishi Y., Yoshimura K. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate // Nature. 2011. Vol. 469. P. 543-547. doi: 10.1038/nature09646

42. Jung T.H., Park J.H., Jeon W.M., Han K.S. Butyrate modulates bacterial adherence on LS174T human colorectal cells by stimulating mucin secretion and MAPK signaling pathway // Nutr. Res. Pract. 2015. Vol. 9. P. 343-349. doi: 10.4162/nrp.2015.9.4.343

43. Jiminez J.A., Uwiera T.C., Abbott D.W., Uwiera R.R.E., Inglis G.D. Butyrate supplementation at high concentrations alters enteric bacterial communities and reduces intestinal inflammation in mice infected with citrobacterrodentium // mSphere. 2017. Vol. 2. Article ID e00243-17. doi: 10.1128/mSphere.00243-17

44. Zeng H., Chi H. Metabolic control of regulatory T cell development and function // Trends Immunol. 2015. Vol. 36. P. 3-12. doi: 10.1016/j.it.2014.08.003

45. Chauvistré H., Küstermann C., Rehage N., Klisch T., Mitzka S., Felker P. Dendritic cell development requires histone deacetylase activity // Eur. J. Immunol. 2014. Vol. 44. P. 2478-2488. doi: 10.1002/eji.201344150

46. Varraso R., Chiuve S.E., Fung T.T., Barr R.G., Hu F.B., Willett W.C. Alternate healthy eating index 2010 and risk of chronic obstructive pulmonary disease among US women and men: prospective study // BMJ. 2015. Vol. 350. Article ID h286. doi: 10.1136/bmj.h286

47. King D.E., Egan B.M., Woolson R.F., Mainous A.G., Al-Solaiman Y. Effect of a high-fiber diet vs. a fiber-supplemented diet on C-reactive protein level // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 502-506. doi: 10.1001/archinte.167.5.502

48. Park J.H., Um J.I., Lee B.J. et al Encapsulated Bifidobacterium longum potentiates intestinal IgA production // Cell. Immu nol. 2002. Vol. 219, N 1. P. 22-27. doi: 10.1016/S0008-8749(02) 00579-8

49. Hao Q., Dong B.R., Wu T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 2. CD006895. doi: 10.1002/14651858.CD006895.pub3

50. Forsythe P., Inman M.D., Bienenstock J. Oral treatment with live Lactobacillus reuteri inhibits the allergic airway response in mice // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. Vol. 175, N 6. P. 561- 569.

51. Feleszko W., Jaworska J., Rha R.D. et al. Probiotic-induced suppression of allergic sensitization and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory dependent mechanisms in a murine model of asthma // Clin. Exp. Allergy. 2007. Vol. 37, N 4. P. 498-505.

52. Kim J.-H., Jeun E.-J., Hong C.-P. et al. Extracellular vesiclederived protein from Bifidobacterium longum alleviates food allergy through mast cell suppression // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 137, N 2. P. 507-516. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2015.08.016

53. Zhang B., An J., Shimada T., Liu S., Maeyama K. Oral administration of Enterococcus faecalis FK-23 suppresses Th17 cell development and attenuates allergic airway responses in mice // Int. J. Mol. Med. 2012. Vol. 30, N 2. P. 248-254.

54. Ohno H., Tsunemine S., Isa Y., Shimakawa M., Yamamura H. Oral administration of Bifidobacterium bifidum G9-1 suppresses total and antigen specific immunoglobulin E production in mice // Biol. Pharm. Bull. 2005. Vol. 28. P. 1462-1466.

55. Lopez P., Gonza I., Gueimonde M. Immune response to Bifidobacterium bifidum strains support Treg/Th17 plasticity // PLoS One. 2011. Vol. 6, N 9. Article ID e24776.

56. Koizumi S., Wakita D., Sato T. et al Essential role of Toll-like receptors for dendritic cell and NK1.1(+) cell-dependent activation of type 1 immunity by Lactobacillus pentosus strain S-PT84 // Immunol. Lett. 2008. Vol. 120, N 1-2. P. 14-19.

57. Olivares M., Diaz-Ropero M.P., Gomez N. et al. The consumption of two new probiotic strains, Lactobacillus gasseri CECT 5714 and Lactobacillus coryniformis CECT 5711, boosts the immune system of healthy humans // Int. Microbiol. 2006. Vol. 9, N 1. P. 47-52.

58. Martinez-Canavate A., Sierra S., Lara-Villoslada F., Romero J. et al. A probiotic dairy product containing L. gasseri CECT5714 and L. coryniformis CECT5711 induces immunological changes in children suffering from allergy // Pediatr. Allergy Immunol. 2009. Vol. 20, N 6. P. 592-600.

59. Dennis-Wall J., Culpepper T., Nieves C. Jr, Rowe C. Probiotics (Lactobacillus gasseri KS-13, Bifi dobacterium bifi dum G9-1, and Bifi dobacterium longum MM-2) improve rhinoconjunctivitis-specifi c quality of life in individuals with seasonal allergies: a doubleblind, placebo-controlled, randomized trial // Am. J. Clin. Nutr. 2017. Vol. 105. P. 758-767.

60. DeVrese M., Winkler P., Harder T. et al. Effect of Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 on common cold episodes: a double blind, randomized, controlled trial // Clin. Nutr. 2005. Vol. 24, N 4. P. 481-491.

61. Simon A.G.L., Rogacion J. A randomized placebo-controlled trial on the use of probiotics the prevention of nosocomial infection in pediatric patients with hematologic and oncologic diseases // PIDSP J. 2005. Vol. 9, N 2. P. 12-18.

62. Поцхверашвили Н.Д., Зольникова О.Ю., Кокина Н.И., Джахая Н.Л., Седова А.В., Буеверова Е.Л. и др. Синдром избыточного бактериального роста у больных бронхиальной астмой // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2018. Т. 28, № 4. С. 47-54. URL: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/251

63. Ivashkin V., Zolnikova O., Potskherashvili N., Trukhmanov A., Kokina N., Dzhakhaya N. A correction of a gut microfl ora composition for the allergic bronchial asthma complex therapy // Ital. J. Med. 2018. Vol. 12. P. 260-264. doi: 10.4081/itjm.2018.1040

64. Kelly K., Crowley J., Bunn P., Presant C., Grevstad P., Moinpour C. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. P. 3210-3218. doi: 10.1200/ JCO.2001.19.13.3210

65. Gui Q.F., Lu H.F., Zhang C.X., Xu Z.R., Yang Y.H. Well-balanced commensal microbiota contributes to anti-cancer response in a lung cancer mouse model // Genet. Mol. Res. 2015. Vol. 14. P. 5642-5651. doi: 10.4238/2015.May.25.16

66. Sivan A., Corrales L., Hubert N., Williams J.B., Aquino-Michaels K., Earley Z.M. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy // Science. 2015. Vol. 350. P. 1084-1089. doi: 10.1126/science.aac4255

67. Daillère R., Vétizou M., Waldschmitt N., Yamazaki T., Isnard C., Poirier-Colame V. Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis facilitate cyclophosphamide-induced therapeutic immunomodulatory effects // Immunity. 2016. Vol. 45. P. 931-943. doi: 10.1016/j.immuni.2016.09.009

Refences

1. Agaard K., Ma J., Ganu R., Petrosino J., Versalovic J. The placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med. 2014; 6: 237-43.

2. Rodriguez J.M., et al. The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life. Health Dis. 2015; 26: 26050.

3. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva- Datchary P. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe. 2015; 17: 690-703. doi: 10.1016/j.chom.2015.04.004

4. Turnbaugh P.J., Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E., Knight R., Gordon J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci Transl Med. 2009; 1: 6-14. doi: 10.1126/scitranslmed.3000322

5. De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107, N 33. P. 14 691-14 696. doi: 10.1073/pnas.1005963107

6. Singh R.K., Chang H.W., Yan D. Infl uence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl Med. 2017; 15 (1): 73. doi: 10.1186/s12967-017-1175-y

7. Schroeder B., Birchenough G., Stahlman M. Bifidobacteria or fiber protects against diet-induced microbiota-mediated colonic mucus deterioration. Cell Host Microbe. 2018; 23 (1): 27-40.e7. PMID: 29276171

8. Jeffery I., Lynch D., O’Toole P. Composition and temporal stability of the gut microbiota in older persons. Int Soc Microb Ecol J. 2016; 10: 170-82.

9. Camilleri M., Viramontes B., Bharucha A.E., Tangalos E.G. Insights into the pathophysiology and mechanisms of constipation, irritable bowel syndrome, and diverticulosis in older people. J Am Geriatr Soc. 2000; 48 (9): 1142-50.

10. Cuervo A. Fiber from a regular diet is directly associated with fecal short-chain fatty acid concentrations in the elderly. Nutr Res. 2013; 33 (10): 811-6.

11. Odamaki T., Kato K., Sugahara H., et al. Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: a cross-sectional study. BMC Microbiol. 2016; 16: 90-8.

12. Sembries S., Dongowski G., Jacobasch G., et al. Dietrich effects of dietary fibre-rich juice colloids from apple pomace extraction juices on intestinal fermentation products and microbiota in rats. Br J Nutr. 2003; 90 (3): 607-15.

13. Claesson M., Jeffery I., Conde S., et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature. 2012; 488 (7410): 178-84.

14. Mueller S., Saunier K., Hanisch C., et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: a cross-sectional study. Appl Environ Microbiol. 2006; 72: 1027-33.

15. Anand S., Mande S.S. Diet, microbiota and gut-lung connection. Front Microbiol. 2018; 9: 2147. doi: 10.3389/fmicb.2018.02147

16. Maier T., Lucio M., Lee L.H., et al. Impact of dietary resistant starch on the human gut microbiome, metaproteome, and metabolome. MBio. 2017; 8 (5). pii: e01343-17. doi: 10.1128/mBio.01343-17

17. Sagar S., Vos A, Morgan M.E., et al The combination of Bifidobacterium breve with non-digestible oligosaccharides suppresses airway inflammation in a murine model for chronic asthma. Biochim Biophys Acta. 2014; 1842 (4): 573-83. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.01.005

18. Kan H., Stevens J., Heiss G., et al. Dietary fiber, lung function, and chronic obstructive pulmonary disease in the atherosclerosis risk in communities study. Am J Epidemiol. 2008; 167 (5): 570-8.

19. Kumar M., Babaei P., Ji B., Nielsen J. Human gut microbiota and healthy aging: recent developments and future prospective. Nutr Healthy Aging. 2016; 4: 3-16. doi: 10.3233/NHA-150002

20. Nagpal R., Mainali R., Ahmadi S., Wang S., Singh R., Kavanagh K. Gut microbiome and aging: physiological and mechanistic insights. Nutr. Healthy Aging. 2018; 4: 267-85. doi: 10.3233/NHA-170030

21. Gauguet S., D’Ortona S., Ahnger-Pier K., et al. Intestinal microbiota of mice influences resistance to Staphylococcus aureus pneumonia. Infect Immun. 2015; 83 (10): 4003-14.

22. Schuij t T.J., Lankelma J.M., Scicluna B.P., et al. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia. Gut. 2016; 65 (4): 575-83.

23. Ichiohe T., Pang I.K., Kumamoto Y. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108 (13): 5354-9. doi: 10.1073/ pnas.1019378108

24. Russel S.L., Gold M.J., Willing B.P., et al. Perinatal antibiotic treatment affects murne microbiota, immune responses and allergic asthma. Gut Microbes. 2013; 4 (2): 158-64.

25. Ganesh В.Р., Versalovic J. Luminal conversion and immunoregulation by probiotics. Front Pharmacol. 2015; 6: 269.

26. Larsen J.M., Steen-Jensen D.B., Laursen J.M. Divergent proinflammatory profile of human dendritic cells in response to commensal and pathogenic bacteria associated with the airway microbiota. PLoS One. 2012; 7 (2): e31976.

27. Trompette A., Gollwitzer E., et al Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med. 2014; 20: 159-66.

28. Abrahamsson T.R., Jakobsson H.E., Andersson A.F., Björkstén B., Engstrand L., Jenmalm M.C. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clin Exp Allergy. 2014; 44 (6): 842-50.

29. Kalliomäki M., Kirjavainen P., Eerola E., Kero P., Salminen S., Isolauri E. Distinct patterns of neonatal gut microfl ora in infants in whom atopy was and was not developing. J Allergy Clin Immunol. 2001; 107: 129-34.

30. Gallaracher D.J., Kotecha S. Respiratory microbiome of new-born infants. Front Pediatr. 2016; 4: 10.

31. Bruzzese E., Callegari M., Raia V. Disrupted intestinal microbiota and intestinal inflammation in children with cystic fi brosis and its restoration with Lactobacillus GG: a randomised clinical trial. PLoS One. 2014; 9 (2): e87796.

32. Manor O., Levy R., Pope C.E. Metagenomic evidence for taxonomic dysbiosis and functional imbalance in the gastrointestinal tracts of children with cystic fibrosis. Sci Rep. 2016; 6: 22493. doi: 10.1038/srep22493

33. Einarsson G.G., Comer D.M., McIlreavey L. Community dynamics and the lower airway microbiota in stable chronic obstructive pulmonary disease, smokers and healthy non-smokers. Thorax. 2016; 71 (9): 795-803.

34. Looft T., Allen H. K. Collateral effects of antibiotics on mammalian gut microbiomes. Gut Microbes. 2012; 3: 463-7. doi: 10.4161/ gmic.21288

35. He Y., We Q., Yao F., Xu D., Huang Y., Wang J. Gut-lung axis: the microbial contributions and clinical implications. Crit Rev Microbiol. 2017; 43: 81-95. doi: 10.1080/1040841X.2016.1176988

36. Coopersmith C.M., Stromberg P.E., Davis C.G., Dunne W.M., Amiot D.M., Karl I.E. Sepsis from Pseudomonas aeruginosa pneumonia decreases intestinal proliferation and induces gut epithelial cell cycle arrest. Crit Care Med. 2003; 31: 1630-7. doi: 10.1097/01. CCM.0000055385.29232.11

37. Sze M.A., Tsuruta M., Yang S.W., Oh Y., Man S.F., Hogg J.C. Changes in the bacterial microbiota in gut, blood, and lungs following acute LPS instillation into mice lungs. PLoS One. 2014; 9: e111228. doi: 10.1371/journal.pone.0111228

38. Bingula R., Filaire M., Radosevic-Robin N., Bey M., Berthon J.Y., Bernalier-Donadille A. Desired turbulence? gutlung axis, immunity, and lung cancer. J Oncol. 2017: 5035371. doi: 10.1155/2017/5035371

39. Budden K.F., Gellatly S.L., Wood D.L., Cooper M.A., Morrison M., Hugenholtz P. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis. Nat Rev Microbiol. 2017; 15: 55-63. doi: 10.1038/nrmicro.2016.142

40. Morrison D.J., Preston T. Formation of short chain fatty acids gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes. 2016; 7: 189-200. doi: 10.1080/19490976.2015.1134082

41. Fukuda S., Toh H., Hase K., Oshima K., Nakanishi Y., Yoshimura K. Bifi dobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature. 2011; 469: 543-7. doi: 10.1038/nature09646

42. Jung T.H., Park J.H., Jeon W.M., Han K.S. Butyrate modulates bacterial adherence on LS174T human colorectal cells by stimulating mucin secretion and MAPK signaling pathway. Nutr Res Pract. 2015; 9: 343-9. doi: 10.4162/nrp.2015.9.4.343

43. Jiminez J.A., Uwiera T.C., Abbott D.W., Uwiera R.R.E., Inglis G.D. Butyrate supplementation at high concentrations alters enteric bacterial communities and reduces intestinal inflammation in mice infected with citrobacterrodentium. mSphere. 2017; 2: e00243-17. doi: 10.1128/mSphere.00243-17

44. Zeng H., Chi H. Metabolic control of regulatory T cell development and function. Trends Immunol. 2015; 36: 3-12. doi: 10.1016/ j.it.2014.08.003

45. Chauvistré H., Küstermann C., Rehage N., Klisch T., Mitzka S., Felker P. Dendritic cell development requires histone deacetylase activity. Eur J Immunol. 2014; 44: 2478-88. doi: 10.1002/ eji.201344150

46. Varraso R., Chiuve S.E., Fung T.T., Barr R.G., Hu F.B., Willett W.C. Alternate healthy eating index 2010 and risk of chronic obstructive pulmonary disease among US women and men: prospective study. BMJ. 2015; 350: h286. doi: 10.1136/bmj.h286

47. King D.E., Egan B.M., Woolson R.F., Mainous A.G., Al-Solaiman Y. Effect of a high-fiber diet vs. a fi ber-supplemented diet on C-reactive protein level. Arch Intern Med. 2007; 167: 502-6. doi: 10.1001/archinte.167.5.502

48. Park J.H., Um J.I., Lee B.J., et al Encapsulated Bifi dobacterium longum potentiates intestinal IgA production. Cell Immunol. 2002; 219 (1): 22-7. doi: 10.1016/S0008-8749(02)00579-8

49. Hao Q., Dong B.R., Wu T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2: CD006895. doi: 10.1002/14651858.CD006895.pub3

50. Forsythe P., Inman M.D., Bienenstock J. Oral treatment with live Lactobacillus reuteri inhibits the allergic airway response in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175 (6): 561-9.

51. Feleszko W., Jaworska J., Rha R.D., et al. Probiotic-induced suppression of allergic sensitization and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory dependent mechanisms in a murine model of asthma. Clin Exp Allergy. 2007; 37 (4): 498-505.

52. Kim J.-H., Jeun E.-J., Hong C.-P., et al. Extracellular vesiclederived protein from Bifi dobacterium longum alleviates food allergy through mast cell suppression. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137 (2): 507-16. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2015.08.016

53. Zhang B., An J., Shimada T., Liu S., Maeyama K. Oral administration of Enterococcus faecalis FK-23 suppresses Th17 cell develop ment and attenuates allergic airway responses in mice. Int J Mol Med. 2012; 30 (2): 248-54.

54. Ohno H., Tsunemine S., Isa Y., Shimakawa M., Yamamura H. Oral administration of Bifidobacterium bifidum G9-1 suppresses total and antigen specific immunoglobulin E production in mice. Biol Pharm Bull. 2005; 28: 1462-6.

55. Lopez P., Gonza I., Gueimonde M. Immune response to Bifidobacterium bifidum strains support Treg/Th17 plasticity. PLoS One. 2011; 6 (9): e24776

56. Koizumi S., Wakita D., Sato T., et al Essential role of Toll-like receptors for dendritic cell and NK1.1(+) cell-dependent activation of type 1 immunity by Lactobacillus pentosus strain S-PT84. Immunol Lett. 2008; 120 (1-2): 14-9.

57. Olivares M., Diaz-Ropero M.P., Gomez N., et al. The consumption of two new probiotic strains, Lactobacillus gasseri CECT 5714 and Lactobacillus coryniformis CECT 5711, boosts the immune system of healthy humans. Int Microbiol. 2006; 9 (1): 47-52.

58. Martinez-Canavate A., Sierra S., Lara-Villoslada F., Romero J., et al. A probiotic dairy product containing L. gasseri CECT5714 and L. coryniformis CECT5711 induces immunological changes in children suffering from allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2009; 20 (6): 592-600.

59. Dennis-Wall J., Culpepper T., Nieves C. Jr, Rowe C. Probiotics (Lactobacillus gasseri KS-13, Bifidobacterium bifidum G9-1, and Bifidobacterium longum MM-2) improve rhinoconjunctivitis-specifi c quality of life in individuals with seasonal allergies: a doubleblind, placebo-controlled, randomized trial. Am J Clin Nutr. 2017; 105: 758-67.

60. DeVrese M., Winkler P., Harder T., et al. Effect of Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 on common cold episodes: a double blind, randomized, controlled trial. Clin Nutr. 2005; 24 (4): 481-91.

61. Simon A.G.L., Rogacion J. A randomized placebo-controlled trial on the use of probiotics the prevention of nosocomial infection in pediatric patients with hematologic and oncologic diseases. PIDSP J. 2005; 9 (2): 12-8.

62. Potskhverashvili N.D., Zolnikova О.Yu., Kokina N.I., Dzhakhaya N.L., Sedova A.V., Bueverova E.L., et al. Small bowel bacterial overgrowth syndrome in patients with bronchial asthma. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2018; 28 (4): 47-54. URL: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/251 (in Russian)

63. Ivashkin V., Zolnikova O., Potskherashvili N., Trukhmanov A., Kokina N., Dzhakhaya N. A correction of a gut microflora composition for the allergic bronchial asthma complex therapy. Ital J Med. 2018; 12: 260-4. doi: 10.4081/itjm.2018.1040

64. Kelly K., Crowley J., Bunn P., Presant C., Grevstad P., Moinpour C. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2001; 19: 3210-8. doi: 10.1200/JCO.2001.19.13.3210

65. Gui Q.F., Lu H.F., Zhang C.X., Xu Z.R., Yang Y.H. Well-balanced commensal microbiota contributes to anti-cancer response in a lung cancer mouse model. Genet Mol Res. 2015; 14: 5642-51. doi: 10.4238/2015.May.25.16

66. Sivan A., Corrales L., Hubert N., Williams J.B., Aquino-Michaels K., Earley Z.M. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015; 350: 1084-9. doi: 10.1126/science.aac4255

67. Daillère R., Vétizou M., Waldschmitt N., Yamazaki T., Isnard C., Poirier-Colame V. Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis facilitate cyclophosphamide-induced therapeutic immunomodulatory effects. Immunity. 2016; 45: 931-43. doi: 10.1016/ j.immuni.2016.09.009