The prospective of using plant polyphenols as functional food ingredients

Abstract



In this review we briefly discuss the publications dedicated to experimental evaluation of hypoglycemic, hypolipidemic and antioxidant properties of different plant polyphenols. The stages of preclinical studies of their efficacy are presented: in silico studies with molecular docking methods and in vivo studies with the use of genetic and medicamental models of type 2 diabetes. The results of own studies present the substantiation of prospects of using the plant polyphenol extracts as functional food ingredients for diet therapy and treatment of patients with type 2 diabetes. It was shown using genetic fatty Zucker rats model that extract consumption led to lower blood glucose level, had beneficial effect on glucose sensitivity and also improved the reaction of insulin-sensitive tissues on exogenous injection of glucose and insulin. Hypoglycemic and hypolipidemic properties of bilberry leaves extract were characterized on male Wistar rats model of carbohydrate metabolism disorder (streptozotocin injection accompanied with consumption of 10% fructose solution). The results of previous studies showed the beneficial effects of bilberry leaves extract on carbohydrate metabolism and determined the task to enhance the efficacy of developed polyphenol ingredient by the way of sorption on protein food matrix - brown buckwheat flour. Thus, a brief review of presented in this article results of foreign and domestic experimental studies shows the prospect of using the individual plant polyphenols and polyphenol plant extracts as phytonutrients for diet therapy and treatment of diseases associated with disorders of carbohydrate and lipid metabolism.

Keywords:specialized foods, functional food ingredients, type 2 diabetes, polyphenols, bilberry leaves extract, fatty Zucker rats, streptozotocin, bioavailability

Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2018; 87 (6): 57-66. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10067

Необходимой составной частью профилактики развития алиментарно-зависимых заболеваний и связанных с ними клинических проявлений является использование специализированных пищевых продуктов (СПП). Практические возможности диетотерапии, основанной на применении СПП, связаны с разработкой таких продуктов и в первую очередь входящих в их состав функциональных пищевых ингредиентов (ФПИ), эффективность которых должна устанавливаться с позиций доказательной медицины в доклинических и клинических исследованиях. Всевозрастающий интерес к вопросу использования при метаболических нарушениях в профилактическом питании индивидуальных растительных полифенолов как таковых или в составе экстрактов подтверждается результатами исследований, доказывающих эффективность и безопасность их применения за счет реализации одного из основных принципов фитотерапии, состоящего в действии не только на пораженный орган, но и на сопряженные системы организма [1].

Цель нашего сообщения - кратко охарактеризовать на основе данных литературы гиполипидемические, гипогликемические и антиоксидантные свойства различных растительных полифенолов и представить результаты собственных экспериментальных исследований для обоснования перспективности использования этих фитонутриентов в качестве ФПИ, предназначенных для профилактического и лечебного питания лиц, страдающих сахарным диабетом (СД) 2 типа и другими алиментарно-зависимыми заболеваниями, связанными с нарушениями жирового и углеводного обмена.

Антидиабетические свойства полифенолов

Механизмы гипогликемического и гиполипидемического действия растительных полифенолов, в том числе на молекулярном и клеточном уровне, обсуждаются в ряде зарубежных и отечественных обзоров и монографий, в частности [2, 3], и не являются предметом специального рассмотрения в нашем сообщении, представляющем собой краткий обзор экспериментальных данных об антидиабетических (гипогликемических, гиполипидемических, антиоксидантных) свойствах различных индивидуальных полифенолов. Отметим лишь, что растительные полифенолы, как и другие облигатные антиоксиданты пищи, поступив в организм, становятся компонентами антиоксидантной системы, с чем в значительной степени связан их антидиабетический эффект. Проявление фармакологического действия растительных полифенолов на клеточном уровне определяется их взаимодействием с клеточными мембранами и влиянием на активность различных цитоплазматических ферментов. Не вызывает сомнения влияние растительных полифенолов на экспрессию ядерных и цитоплазматических белков. Очень важной составляющей физиологической активности растительных полифенолов представляется их участие в сигнальных системах клетки, в частности влияние на рецепторы цитокинов.

Флаваны. Эпигаллокатехин-галлат (ЭГКГ), являющийся одной из олигомерных форм катехинов, обладает способностью взаимодействовать с различными молекулярными мишенями в клетке, в том числе с транскрипционным фактором NF-κB, контролирующим экспрессию генов иммунного ответа и апоптоза. Гипогликемические, гиполипидемические и антиоксидантные свойства ЭГКГ протестированы и достаточно подробно обсуждены в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo и, в частности, в нашей предыдущей обзорной работе [4]. В экспериментах in silico было показано, что ЭГКГ ингибирует потребление глюкозы адипоцитами крысы, что подтверждено их прямым взаимодействием с транспортером глюкозы типа 4 (GLUT4) [5].

Также относящийся к флаванам диосмин способен влиять на ключевые ферменты метаболизма углеводов у стрептозотоцин-никотинамид-индуцированных диабетических крыс линии Вистар. Ежедневное потребление диосмина в дозе 100 мг на 1 кг массы тела животного оказывало гипогликемический эффект, снижая уровень гликированного гемоглобина и повышая концентрацию инсулина. В печени возрастала активность гексокиназы и глюкозо-S-фосфатдегидрогеназы, а активность глюкозо-6-фосфатазы и фруктозо-1,6-бис-фосфатазы снижалась. В крови повышались активность антиоксидантных ферментов: супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатион-6-трансферазы, а также уровень антиоксидантных низкомолекулярных компонентов антиоксидантной системы защиты: витамина С, витамина Е и восстановленного глутатиона [6, 7].

Флавонолы. Кверцетин - один из наиболее изученных флавонолов; активируя апоптоз преадипоцитов, он может препятствовать развитию ожирения. Нарушение регуляции пролиферации адипоцитов связано с повышением фосфорилирования аденозин-монофосфат-активируемой протеинкиназы, а также ацетил-СоА-карбоксилазы [8]. Кверцетин, а также флаванон нарингенин способны защищать β-клетки поджелудочной железы от действия цитокинов, вызывающих апоптоз, возможно, через активацию сигнального пути фосфатидилинозит-3-киназы [9]. Тем не менее антидиабетические свойства кверцетина не подтверждены. Так, в опытах in vivo с использованием C57BL/6J мышей с индуцированным ожирением потребление кверцетина (1,2% от массы корма) не препятствовало снижению чувствительности к инсулину в 8-недельном эксперименте [10].

Флавонол мирицетин снижал концентрацию глюкозы в крови [11] и благоприятно влиял на функцию почек крыс-альбиносов Вистар с нефропатией, развившейся в результате введения стрептозотоцина (СТЦ) [12]. Изорамнетин и изокверцетин могут препятствовать ожирению, так как способны ингибировать дифференциацию адипоцитов в культуре клеток 3T3-L1 [13].

Флаваноны. Гесперетин и нарингенин могут снижать в жировой ткани синтез адипокинов - цитокинов воспаления и, соответственно, препятствовать высвобождению в кровь свободных жирных кислот, приводящих к инсулинорезистентности. Эти флаваноны переключают метаболизм на путь расщепления жиров, а также ингибируют экспрессию антилиполитических ферментов, как это было показано на культуре 3T3-L1 клеток [14], препятствуют отложению жира в адипоцитах и вызывают апоптоз преадипоцитов [15]. Потребление нарингенина оказывает антиоксидантное и гипогликемическое действие, защищая ткани панкреатической железы у крыс линии Вистар с СТЦ-индуцированным диабетом [16].

Изофлавоны и халконы. Генистеин тормозит процесс дифференциации клеток жировой ткани адипоцитов человека, активируя Wnt/β-катениновый сигнальный путь через киназы ERK и JNK и факторы транскрипции семейства LEF/TCF 4 [17]. Даидзеин ингибирует адипо-генез, стимулируя лизис липидов вследствие активации определенных гормон-чувствительных липаз. Наномолярные концентрации генистеина способны восстанавливать чувствительность гепатоцитов к инсулину в культуре клеток HepG2 гепатокарциномы [18]. Стимуляция инсулинзависимого сигнального пути генистеином осуществляется путем индукции экспрессии транскрипционного репрессорного белка SHARP-2 [19]. В опытах in vitro на культуре 3T3-L1 преадипоцитов и in vivo с использованием генетической линии КК-Ау/Та диабетических мышей халконы 4-гидроксидеррицин и ксантоангелол, выделенные из растения ашитаба (Angelica keiskei), проявляли инсулиноподобную активность и повышали поглощение глюкозы адипоцитами. Этот эффект имел место вследствие активации экспрессии адипонектина [20, 21].

Антоцианины и антоцианидины. Антидиабетическое действие цианидин-3-О-глюкозида из черной фасоли исследовано in vivo и охарактеризовано в работах [22, 23]. Установлены повышение чувствительности клеток различных тканей к инсулину, гипогликемический и гиполипидемический эффекты, снижение в крови концентрации факторов воспаления у мышей C57BL/6 c ожирением, индуцированным потреблением высокожирового рациона, и у генетической линии C57BL/Ks db/db диабетических мышей [22]. У мышей КК-Ау потребление цианидин-3-О-глюкозида снижало накопление жира в висцеральной жировой ткани и печени [23]. Ингибирующее действие цианидин-3-глюкозида и цианидин-3-галактозида на α-глюкозидазу тонкой кишки крысы и α-амилазу поджелудочной железы свиньи было установлено при проведении ингибиторного анализа в работах [24, 25]. В исследовании на культуре HepG2 клеток человека было показано, что цианидин-3-О-глюкозид повышает окисление жирных кислот и ингибирует липогенез в клетках HepG2 путем активации протеинкиназы АМРК [26] и транспортера глюкозы GLUT4 [27]. In vivo цианидин-3-О-глюкозид активировал АМРК, повышая чувствительность клеток к инсулину и понижая гипергликемию у диабетических мышей КК-Ау [28].

Ауроны и неофлавоноиды. Аурон сульфуретин защищает β-клетки панкреатической железы от цитокин-повреждающего действия и ингибирует альдозоредуктазу (фермент, участвующий в восстановлении глюкозы до сорбитола), что сопровождается окислением NADPH до NADP+ и может проявляться различными диабетическими осложнениями [29]. Инкубация клеток с сульфуретином приводила к значимому снижению цитокин-индуцируемой активации ядерного фактора NF-kB - ключевого сигнального механизма повреждения панкреатических β-клеток [30].

Относящийся к так называемым неофлавоноидам бразилин в опытах in vitro в гепатоцитах, выделенных из печени крыс Sprague-Dawley, повышал активность пируваткиназы и 6-фосфофрукто-2-киназы, ингибируя глюконеогенез и снижая высвобождение глюкозы [31].

Доклиническая оценка гипогликемических гиполипидемических свойств полифенолов

Оценка с позиций доказательной медицины эффективности разрабатываемых ФПИ требует наличия определенного алгоритма тестирования их эффективности, включающего этапы исследования in silico, затем in vivo и последующей клинической апробации с применением современных методов диагностики в сочетании с определением генетических и гормонально-метаболических маркеров [32]. Доклиническая оценка эффективности и безопасности является необходимым этапом, предшествующим клиническим испытаниям ФПИ в составе СПП, позволяет оптимизировать процесс разработки продукта и снизить затраты на его выполнение.

Исследования in silico. На этапе in silico осуществляется скрининг широкого набора биологически активных веществ (БАВ) методами молекулярного докинга с целью установления их возможного взаимодействия с конкретными биологическими мишенями, играющими роль при развитии СД 2 типа, что позволяет отсеивать БАВ с наименьшим связыванием и структурным подобием активному центру мишени. Общий алгоритм проведения исследований молекулярного докинга включает на начальных этапах составление базы данных биологических мишеней и лигандов, позиционирование на их основе лигандов в активном центре мишени, отвечающее наиболее компактному расположению в нем лиганда без стерических осложнений и соответствующее, как правило, множественным вариантам расположения лиганда [33]. На следующем этапе осуществляется ранжирование полученных вариантов расположения лиганда и установление конкретных аминокислотных участков мишени, участвующих в образовании комплекса с мишенью. Данные о взаимодействиях лиганда с мишенью характеризуются оценочной функцией, описывающей вандерваальсовы и гидрофобные взаимодействия, влияние водородных связей, полярных групп и другие взаимодействия [34]. Использование методов молекулярного моделирования получило широкое распространение при оценке потенциальной антидиабетической активности полифенолов. Основными мишенями действия растительных полифенолов в контексте диетотерапии СД 2 типа являются: рецептор, активируемый пероксисомными пролифераторами типа γ (PPARγ), ферменты α-амилаза, α-глюкозидаза и липаза, транспортеры глюкозы и другие мишени [35, 36]. Основным преимуществом подобного рода исследований является возможность оценить вклад каждой функциональной группы БАВ и отобрать наиболее устойчивые комплексообразователи с учетом данных литературы о биодоступности и путях метаболизма исследуемых БАВ. Виртуальный скрининг 182 представителей флавоноидов, оценивавший их способность к комплексообразованию с активными центрами α-амилазы и α-глюкозидазы (основными пищеварительными ферментами, отвечающими за уровень постпрандиальной гликемии), был проведен в работе [32]. Скрининг выявил, что наибольшее сродство к активному центру α-глюкозидазы имеют гликированные флавоноиды за счет наличия в их структуре моно- и дисахаридов. Однако, согласно публикации [37], гликированные флавоноиды сами являются субстратами для указанных ферментов, в результате чего образующиеся простые углеводы будут способствовать последующему повышению гликемии. В связи с этим по результатам скрининга наиболее активными негликированными комплексообразователями были названы флавоноиды, имеющие в своей структуре гидроксильные группы в В-ароматическом кольце.

Исследования in vivo: биомодели. Этап комплексного физиолого-биохимического исследования биологически активного соединения in vivo требует использования соответствующих экспериментальных моделей с использованием лабораторных животных. Представляется очевидным, что научно-практическая значимость этого этапа в решающей степени зависит от наличия корректно подобранной биомодели, воспроизводящей нарушения, характерные для этого заболевания. Вопрос о том, в какой степени полученные результаты в опытах in vivo на биомоделях можно экстраполировать на организм человека, является одновременно и важнейшим, и сложнейшим при экспериментальном моделировании с использованием лабораторных животных, причем вопрос об адекватности той или иной экспериментальной биомодели процессам, протекающим в организме человека, остается открытым для большинства моделей [38]. Прогресс молекулярной биологии позволяет использовать при моделировании in vivo СД трансгенных и нокаутных животных [39].

Оценка адекватности экспериментальных биомоделей представляет собой систему доказательств, показывающих, что полученные результаты на животных могут быть экстраполированы на человека с определенной степенью вероятности. От того, насколько модель на лабораторных животных будет отражать патологические процессы при СД 2 типа, включающие клинические, биохимические и морфологические нарушения в организме, характерные для этого заболевания, во многом зависит стратегия выбора биологически активных минорных компонентов пищи с целью их дальнейшего использования в составе СПП.

Обсуждение накопленного к настоящему времени опыта экспериментального моделирования СД 2 типа с использованием определенных генетических линий лабораторных животных (крыс и мышей) и животных с индуцированными нарушениями липидного и углеводного обмена представлено в наших недавних обзорах [40-42]. СД 2 типа - это заболевание, тесно связанное с ожирением, и, соответственно, большинство биомоделей СД 2 типа - это животные с ожирением, являющимся следствием мутаций либо одного, либо нескольких генов, или вызванным потреблением высокожирового рациона. У человека причиной ожирения редко является мутация одного гена, тем не менее моногенные биомодели ожирения с нарушением сигнального пути лептина используются достаточно широко. Полигенные модели ожирения, характеризуемые резистентностью к инсулину и/или нарушениями, затрагивающими β-клетки, в большей степени приближены к СД 2 типа у человека. Анализ разработанных к настоящему времени биомоделей на крысах для тестирования гиполипидемических и гипогликемических свойств новых СПП позволяет выделить в качестве приоритетных линию диабетических тучных крыс линии Цукер с диабетическим фенотипом (Zucker Diabetic Fatty Rats - ZDF) [43] и линию предрасположенных к диабету SDT-тучных крыс (Spontaneously Diabetic Torii Leprfa Rat), полученную путем введения fa-аллеля тучных крыс Цукера в геном SDT-крыс конгенным методом [44]. В качестве перспективной отечественной генетической модели СД 2 типа на мышах могут быть использованы мутантные мыши линии C57BL/KsLepr db/+, которые несут рецессивный ген leptin receptoi-LepiHlb -(db) (8-я группа сцепления, 4-я хромосома) [45]. В качестве другой альтернативной модели СД 2 типа с ожирением предложены мыши линии TSOD (Tsumura Suzuki, сахарный диабет с ожирением), проявляющие признаки диабета и ожирения с выраженной гиперинсулинемией и гипертрофией поджелудочной железы [46].

Таким образом, имеются относительно широкие возможности эффективного использования генетических линий мелких лабораторных животных (крыс и мышей) для моделирования СД 2 типа. Экстраполяция результатов, полученных при моделировании диабета с использованием генетических линий лабораторных животных, на организм человека существенно более оправдана по сравнению с так называемыми химическими моделями СД. Однако высокая стоимость соответствующих генетических линий лабораторных животных, трудоемкость воспроизведения модели, специальные условия ухода и высокая степень инбридинга определяют необходимость разработки, апробации и совершенствования негенетических моделей [47]. Соответственно для оценки гипогликемических и гиполипидемических свойств природных БАВ наряду с генетическими линиями животных достаточно широко используются так называемые медикаментозные модели СД на лабораторных грызунах, у которых нарушения углеводного и жирового обмена индуцированы введением СТЦ, сочетающимся с потреблением высокоуглеводной или высокожировой диеты.

В наших исследованиях при тестировании гипогликемических и гиполипидемические свойств экстракта листьев черники были использованы как генетическая, так и стрептозотоциновая модели СД 2 типа [48, 49]. Генетической линии тучных крыс Zucker Rats Crl:ZUC-Leprfa внутрижелудочно вводили экстракт в течение 28 сут в дозе 2 г на 1 кг массы тела животного. Благоприятное влияние экстракта на чувствительность к глюкозе было выявлено в глюкозотолерантном тесте. Потребление экстракта в течение 4 нед способствовало улучшению реакции инсулинчувствительных тканей на экзогенное введение глюкозы и инсулина, препятствовало повышению концентрации глюкозы в крови. Уровни триглицеридов были сильно завышены и в опытной, и в контрольной группах, но содержание общего холестерина и холестерина в составе липопротеинов высокой плотности в крови крыс, потреблявших экстракт, было достоверно меньшим по сравнению с животными контрольной группы [49].

В другом эксперименте на крысах-самцах линии Вистар при моделировании нарушений углеводного обмена одноразовым внутрибрюшинным введением СТЦ, сочетающимся с пероральным потреблением 10% раствора фруктозы, нами также были охарактеризованы гипогликемические и гиполипидемические свойства экстракта листьев черники, который животные начинали получать через 1 нед после введения СТЦ на протяжении 50 сут [48]. Результаты проведенных исследований, во-первых, свидетельствовали об определенном благоприятном воздействии экстракта листьев черники на углеводный обмен и, во-вторых, определили задачу, связанную с повышением эффективности разрабатываемого полифенольного ингредиента в составе СПП антидиабетической направленности.

Повышение биодоступности полифенолов в составе функциональных пищевых ингредиентов

В отличие от экспериментов in vitro, в опытах in vivo и клинических исследованиях не всегда удается выявить благоприятный эффект полифенольных соединений, который не достигается вследствие их низкой биодоступности [50]. После приема пищи концентрация метаболитов фенольных соединений в крови редко превышает 1 нМ, хотя в желудочно-кишечном тракте может и превышать 1 мМ. В целях повышения биодоступности этих биологически активных соединений разрабатываются такие технологические подходы, как использование в качестве транспорта микросфер и микрокапсул, формирование твердых дисперсий, сочетанное введение с усилителями всасывания, формирование комплексов фосфолипиды-полифенолы и сорбция на белковых матриксах [51].

В серии недавних работ американских исследователей также было показано, что сорбция различных полифенолов из ягодных соков и из растительных экстрактов на белковых матриксах (в частности на обезжиренной соевой муке) повышает их устойчивость при высоких температурах и низких значениях pH, что говорит о защитных свойствах матрикса от деградационных процессов в желудочно-кишечном тракте и потенциальной возможности удлинения сроков хранения [52]. В опытах in vivo на модели мышей линии C57BL/6J была продемонстрирована высокая гликемическая активность полифенолов сока черники, сорбированных на обезжиренной соевой муке [53].

В наших исследованиях полифенольные соединения извлекали и концентрировали из экстракта листьев черники путем сорбции на таком пищевом матриксе, как мука коричневой гречки [54]. Выбор измельченной гречневой крупы в качестве пищевого матрикса определяется ее химическим составом, в первую очередь устойчивостью углеводов гречки к амилолитическому расщеплению, что обусловливает невысокий гликемический индекс продукта и достаточно продолжительное ощущение сытости после его приема. Помимо высокого содержания пищевых волокон, в зерне гречки присутствуют полифенольные соединения, такие как рутин, катехин-7-глюкозид и дубильные вещества.

В ходе экспериментов определены оптимальные условия сорбции полифенолов на измельченной гречневой муке (при различных соотношениях в растворе концентраций полифенолов и муки, при различных значениях рН и времени сорбции, различных параметрах микроструктуры пищевого матрикса) [55]. Модифицированная полифенолами пищевая матрица в качестве ФПИ после проведения доклинических испытаний может быть включена в рецептуру разрабатываемого СПП, предназначенного для персонализированной диетотерапии лиц, страдающих нарушениями липидного и углеводного обмена.

Таким образом, краткий обзор представленных в данном сообщении результатов экспериментальных зарубежных и отечественных исследований свидетельствует, на наш взгляд, о перспективности использования растительных полифенолов и обогащенных этими соединениями растительных экстрактов в качестве фитонутриентов для диетотерапии и диетопрофилактики заболеваний, связанных с нарушениями углеводного и липидного обмена. Алгоритм тестирования, включающий доклиническую оценку фармакологической активности полифенолов с использованием соответствующих моделей in vivo, позволяет обосновывать их включение в состав новых высокоэффективных СПП антидиабетического действия. Магистральным направлением в создании высокоэффективных СПП антидиабетической направленности является повышение биодоступности полифенолов, используемых в качестве ФПИ этих продуктов. Способом повышения биодоступности является их сорбция на пищевом матриксе - источнике растительного белка.

Финансирование. Исследование выполнено при финансировании Российского научного фонда (проект № 14-36-00041).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Литература

1. Растительные источники фитонутриентов для специализированных пищевых продуктов антидиабетического действия / под ред. В.А. Тутельяна, Т.Л. Киселевой, А.А. Кочетковой. М. : Библио-Глобус, 2016. 422 с.

2. Тараховский Ю.С., Ким Ю.А., Абдрасилов Б.С., Музафаров Е.Н. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина. Пущино : Synchrobook. 2013. 310 с.

3. Chang C., Lin Y., Bartolome A., Chen Y. et al. Herbal therapies for type 2 diabetes mellitus: chemistry, biology, and potential application of selected plants and compounds // Evid. Based Complement. Alternat. Med. 2013. Vol. 2013. Article ID 378657. doi: 10.1155/2013/378657.

4. Мазо В.К., Сидорова Ю.С., Шипелин В.А., Петров Н.А., Кочеткова А.А Полифенольные растительные экстракты: влияние на нарушения углеводного и липидного обмена у лабораторных грызунов // Пробл. эндокринол. 2016. № 4. С. 38-44.

5. Strobel P., Allard C., Perez-Acle T., Calderon R. et al. Myricetin, quercetin and catechin-gallate inhibit glucose uptake in isolated rat adipocytes // Biochem. J. 2005. Vol. 386, N 3. P. 471-478. doi: 10.1042/bj20040703.

6. Pari L., Srinivasan S. Antihyperglycemic effect of diosmin on hepatic key enzymes of carbohydrate metabolism in streptozotocin-nicotinamide-induced diabetic rats // Biomed. Pharmacother. 2010. Vol. 64, N 7. P. 477-481. doi: 10.1016/j.biopha.2010.02.001.

7. Srinivasan S., Pari L. Ameliorative effect of diosmin, a citrus flavonoid against streptozotocin-nicotinamide generated oxidative stress induced diabetic rats // Chem. Biol. Interact. 2012. Vol. 195, N 1. P. 43-51. doi: 10.1016/j.cbi.2011.10.003.

8. Ahn J., Lee H., Kim S., Park J. et al. The anti-obesity effect of quercetin is mediated by the AMPK and MAPK signaling pathways // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. Vol. 373, N 4. P. 545-549. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.06.077.

9. Lin C.Y., Ni C.C., Yin M.C., Lii C.K. Flavonoids protect pancreatic beta-cells from cytokines mediated apoptosis through the activation of PI3-kinase pathway // Cytokine. 2012. Vol. 59, N 1. P. 65-71. doi: 10.1016/j.cyto.2012.04.011.

10. Stewart L.K., Wang Z., Ribnicky D., Soileau J.L. et al. Failure of dietary quercetin to alter the temporal progression of insulin resistance among tissues of C57BL/6J mice during the development of diet-induced obesity // Diabetologia. 2009. Vol. 52, N 3. P. 514-523. doi: 10.1007/s00125-008-1252-0.

11. Ong K.C., Khoo H.E. Effects of myricetin on glycemia and glycogen metabolism in diabetic rats // Life Sci. 2000. Vol. 67, N 14. P. 1695-1705.

12. Ozcan F., Ozmen A., Akkaya B., Aliciguzel Y. et al. Beneficial effect of myricetin on renal functions in streptozotocin-induced diabetes // Clin. Exp. Med. 2012. Vol. 12, N 4. P. 265-272. doi: 10.1007/s10238-011-0167-0.

13. Lee S.H., Kim B., Oh M.J., Yoon J. et al. Persicaria hydropiper (L.) spach and its flavonoid components, isoquercitrin and isorhamnetin, activate the Wnt/beta-catenin pathway and inhibit adipocyte differentiation of 3T3-L1 cells // Phytother. Res. 2011. Vol. 25, N 11. P. 1629-1635. doi: 10.1002/ptr.3469.

14. Yoshida H., Takamura N., Shuto T., Ogata K. et al. The citrus flavonoids hesperetin and naringenin block the lipolytic actions of TNF-alpha in mouse adipocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. Vol. 394, N 3. P. 728-732. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.03.060.

15. Morikawa K., Nonaka M., Mochizuki H., Handa K. et al. Naringenin and hesperetin induce growth arrest, apoptosis, and cytoplasmic fat deposit in human preadipocytes // J. Agric. Food Chem. 2008. Vol. 56, N 22. P. 11 030-11 037. doi: 10.1021/jf801965n.

16. Annadurai T., Muralidharan A.R., Joseph T., Hsu M.J. et al. Antihyperglycemic and antioxidant effects of a flavanone, naringenin, in streptozotocin-nicotinamide-induced experimental diabetic rats // J. Physiol. Biochem. 2012. Vol. 68, N 3. P. 307-318. doi: 10.1007/s13105-011-0142-y.

17. Kim M.H., Park J.S., Seo M.S., Jung J.W. et al. Genistein and daidzein repress adipogenic differentiation of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells via Wnt/beta-catenin signaling or lipolysis // Cell Prolif. 2010. Vol. 43, N 6. P. 594-605. doi: 10.1111/j.1365-2184.2010.00709.x.

18. Lei H., Lu F., Dong H., Xu L. et al. Genistein reverses free fatty acid-induced insulin resistance in HepG2 hepatocytes through targeting JNK // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2011. Vol. 31, N 2. P. 185-189. doi: 10.1007/s11596-011-0249-y.

19. Haneishi A., Takagi K., Asano K., Nakamura S. et al. Genistein stimulates the insulin-dependent signaling pathway // Front. Biosci. 2011. Vol. 3. P. 1534-1540.

20. Enoki T., Ohnogi H., Nagamine K., Kudo Y. et al. Antidiabetic activities of chalcones isolated from a Japanese Herb, Angelica keiskei // J. Agric. Food Chem. 2007. Vol. 55, N 15. P. 6013-6017.

21. Ohnogi H., Kudo Y., Tahara K., Sugiyama K. et al. Six new chalcones from Angelica keiskei inducing adiponectin production in 3T3-L1 adipocytes // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2012. Vol. 76, N 5. P. 961-966.

22. Guo H., Xia M., Zou T., Ling W. et al. Cyanidin 3-glucoside attenuates obesity-associated insulin resistance and hepatic steatosis in high-fat diet-fed and db/db mice via the transcription factor FoxO1 // J. Nutr. Biochem. 2012. Vol. 23, N 4. P. 349-360. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.12.013.

23. Wei X., Wang D., Yang Y., Xia M. et al. Cyanidin-3-O-beta-glucoside improves obesity and triglyceride metabolism in KK-Ay mice by regulating lipoprotein lipase activity // J. Sci. Food Agric. 2011. Vol. 91, N 6. P. 1006-1013. doi: 10.1002/jsfa.4275.

24. Akkarachiyasit S., Charoenlertkul P., Yibchok-Anun S., Adisakwattana S. Inhibitory activities of cyanidin and its glycosides and synergistic effect with acarbose against intestinal alpha-glucosidase and pancreatic alpha-amylase // Int. J. Mol. Sci. 2010. Vol. 11, N 9. P. 3387-3396. doi: 10.3390/ijms11093387.

25. Adisakwattana S., Yibchok-Anun S., Charoenlertkul P., Wongsasiripat N. Cyanidin-3-rutinoside alleviates postprandial hyperglycemia and its synergism with acarbose by inhibition of intestinal alpha-glucosidase // J. Clin. Biochem. Nutr. 2011. Vol. 49, N 1. P. 36-41. doi: 10.3164/jcbn.10-116.

26. Guo H., Liu G., Zhong R., Wang Y. et al. Cyanidin-3-O-beta-glucoside regulates fatty acid metabolism via an AMP-activated protein kinase-dependent signaling pathway in human HepG2 cells // Lipids Health Dis. 2012. Vol. 11, N 10. doi: 10.1186/1476-511X-11-10.

27. Lee J.O., Lee S.K., Kim J.H., Kim N. et al. Metformin regulates glucose transporter 4 (GLUT4) translocation through AMP-activated protein kinase (AMPK)- Mediated Cbl/CAP Signaling in 3T3-L1 Preadipocyte cells // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287, N 53. P. 44 121-44 129. doi: 10.1074/jbc.M112.361386.

28. Takikawa M., Inoue S., Horio F., Tsuda T. Dietary anthocyanin-rich bilberry extract ameliorates hyperglycemia and insulin sensitivity via activation of AMP-activated protein kinase in diabetic mice // J. Nutr. 2010. Vol. 140, N 3. P. 527-533. doi: 10.3945/jn.109.118216.

29. Lee E.H., Song D.G., Lee J.Y., Pan C.H. et al. Inhibitory effect of the compounds isolated from Rhus verniciflua on aldose reductase and advanced glycation endproducts // Biol. Pharm. Bull. 2008. Vol. 31, N 8. P. 1626-1630.

30. Song M.Y., Jeong G.S., Kwon K.B., Ka S.O. et al. Sulfuretin protects against cytokine-induced beta-cell damage and prevents streptozotocin-induced diabetes // Exp. Mol. Med. 2010. Vol. 42, N 9. P. 628-638.

31. You E.J., Khil L.Y., Kwak W.J., Won H.S. et al. Effects of brazilin on the production of fructose-2,6- bisphosphate in rat hepatocytes // J. Ethnopharmacol. 2005. Vol. 102, N 1. P. 53-57.

32. Тутельян В.А., Киселева Т.Л., Кочеткова А.А., Мазо В.К. и др. Растительные источники фитонутриентов для специализированных пищевых продуктов антидиабетического действия / под ред. В.А. Тутельяна, Т.Л. Киселевой, А.А. Кочетковой. М. : Библио-Глобус, 2016. 420 с.

33. Kitchen D.B., Decornez H., Furr J.R., Bajorath J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications // Nat. Rev. Drug Discov. 2004. Vol. 3, N 11. P. 935-949.

34. Halperin I., Ma B., Wolfson H., Nussinov R. Principles of docking: an overview of search algorithms and a guide to scoring functions // Proteins. 2002. Vol. 47, N 4. P. 409-443. doi: 10.1002/prot.10115.

35. Guasch L., Sala E., Mulero M., Valls C. et al. Identification of PPARgamma partial agonists of natural origin (II): in silico prediction in natural extracts with known antidiabetic activity // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 2. Article ID e55889. doi: 10.1371/journal.pone.0055889.

36. Annapurna H.V., Apoorva B., Ravichandran N., Arun K.P. et al. Isolation and in silico evaluation of antidiabetic molecules of Cynodon dactylon (L.) // J. Mol. Graph. Model. 2013. Vol. 39. P. 87-97. doi: 10.1016/j.jmgm.2012.10.009.

37. Day A.J., DuPont M.S., Ridley S., Rhodes M. et al. Deglycosylation of flavonoid and isoflavonoid glycosides by human small intestine and liver β-glucosidase activity // FEBS Lett. 1998. Vol. 436, N 1. P. 71-75.

38. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. М. : Изд-во ВПК, 2004. 608 с.

39. Korshunov V.A., Dyachenko I.A., Murashev A.N. Genetic determinants of heart rate variation and cardiovascular diseases // Genetic Disorders / ed. M. Puiu. London : InTech, 2013. 352 p.

40. Мазо В.К., Мурашев А.Н., Сидорова Ю.С. и др. Генетические модели диабета типа 2 на крысах для оценки эффективности минорных биологически активных веществ пищи // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 6. С. 25-31.

41. Мазо В.К., Сидорова Ю.С., Кочеткова А.А. Генетические модели сахарного диабета 2 типа на мышах для оценки эффективности минорных биологически активных веществ пищи // Вопр. питания. 2015. Т. 84, № 6. С. 63-68.

42. Мазо В.К., Сидорова Ю.С., Зорин С.Н., Кочеткова А.А. Стрептозотоциновые модели сахарного диабета // Вопр. питания. 2016. Т. 85, № 4. С. 14-21.

43. Pick A., Clark J., Kubstrup C., Levisetti M. et al. Role of apoptosis in failure of beta-cell mass compensation for insulin resistance and beta-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat // Diabetes. 1998. Vol. 47, N 3. P. 358-364.

44. Ikeda H., Shino A., Matsuo T., Iwatsuka H. et al. A new genetically obese-hyperglycemic rat (Wistar fatty) // J. Diabetes. 1981. Vol. 30, N 12. P. 1045-1050.

45. Stepanova O.I., Karkischenko V.N., Baranov O.V. Genetic model of type 2 diabetes in the mutant mice C57BL/Kslepr(db/ +) // Biomeditsina. 2009. Vol. 2, N 2. P. 28-40.

46. Murotomi K., Umeno A., Yasunaga M., Shichiri M. et al. Type 2 diabetes model TSOD mouse is exposed // Clin. Biochem. Nutr. 2014. Vol. 55, N 3. P. 216-220. doi: 10.3164/jcbn.14-73.

47. Байрашева В.К. Моделирование сахарного диабета и диабетической нефропатии в эксперименте // Соврем. пробл. науки и образования. 2015. № 4. URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=21024. (дата обращения: 15.11.2017)

48. Sidorova Y.S., Shipelin V.A., Mazo V.A., Zorin S.N. et al. Hypoglycemic and hypolipidemic effect of Vaccinium myrtillus L. leaf and Phaseolus vulgaris L. seed coat extracts in diabetic rats // Nutrition. 2017. Vol. 41. P. 107-112. doi: 10.1016/j.nut.2017.04.010.

49. Шипелин В.А., Сидорова Ю.С. Исследование антидиабетической активности листьев черники на модели сахарного диабета 2 типа у крыс линии Zucker // Материалы Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием "Актуальные вопросы нутрициологии, биотехнологии и безопасности пищи". М., 2017. Т. 1. С. 146-150.

50. Kidd P.M. Bioavailability and activity of phytosome complexes from botanical polyphenols: the silymarin, curcumin, green tea, and grape seed extracts // Altern. Med. Rev. 2009. Vol. 14, N 3. P. 226-246.

51. Lewandowska U., Szewczyk K., Hrabec E., Janecka A. et al. Overview of metabolism and bioavailability enhancement of polyphenols // J. Agric. Food Chem. 2013. Vol. 61, N 50. P. 12 183-12 199. doi: 10.1021/jf404439b.

52. Roopchand D.E., Grace M.H., Kuhn P., Cheng D.M. et al. Efficient sorption of polyphenols to soybean flour enables natural fortification of foods // Food Chem. 2012. Vol. 131, N 4. P. 1193-1200. doi: 10.1016/j.foodchem.2011.09.103.

53. Roopchand D.E., Kuhn P., Poulev A., Oren A. et al. Biochemical analysis and in vivo hypoglycemic activity of a grape polyphenol-soybean flour complex // J. Agric. Food Chem. 2012. Vol. 60, N 36. P. 8860-8865. doi: 10.1021/jf300232h.

54. Киселева Т.Л., Киселева М.А. Гречиха с позиции традиционной медицины и современных научных представлений: пищевые, энергетические и лечебно-профилактические свойства. Аллергологические риски // Натуротерапия. 2016. Т. 3, № 46. С. 16-41.

55. Петров Н.А., Семин М.О. Разработка методики получения комплекса полифенолов экстракта листьев черники, сорбированных на белковом матриксе // Материалы Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием "Актуальные вопросы нутрициологии, биотехнологии и безопасности пищи". М., 2017. Т. 1. С. 97-101.

References

1. Tutelyan V.A., Kiseleva T.L., Kochetkova A.A. Plant sources of phytonutrients for specialized food products with antidiabetic action. Moscow: Biblio-Globus. 2016: 422 p. (in Russian)

2. Tarahovskiy Yu.S., Kim Yu.A., Abdrasilov B.S., Musafarov E.N. Flavonoids: biochemistry, biophysics, medicine. Pushchino: Synchrobook. 2013: 310 p. (in Russian)

3. Chang C., Lin Y., Bartolome A., Chen Y., et al. Herbal therapies for type 2 diabetes mellitus: chemistry, biology, and potential application of selected plants and compounds. Evid Based Complement Alternat Med. 2013; 2013: 378657. doi: 10.1155/2013/378657.

4. Mazo V.K., Sidorova Y.S., Shipelin V.A., Petrov N.A., et al. Polyphenol plant extracts: the impact on carbohydrate and lipid metabolism disorders in laboratory rodents. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2016; (4): 38-44. (in Russian)

5. Strobel P., Allard C., Perez-Acle T., Calderon R., et al. Myricetin, quercetin and catechin-gallate inhibit glucose uptake in isolated rat adipocytes. Biochem J. 2005; 386 (3): 471-8. doi: 10.1042/bj20040703.

6. Pari L., Srinivasan S. Antihyperglycemic effect of diosmin on hepatic key enzymes of carbohydrate metabolism in streptozotocin-nicotinamide-induced diabetic rats. Biomed Pharmacother. 2010; 64 (7): 477-81. doi: 10.1016/j.biopha.2010.02.001.

7. Srinivasan S., Pari L. Ameliorative effect of diosmin, a citrus flavonoid against streptozotocin-nicotinamide generated oxidative stress induced diabetic rats. Chem Biol Interact. 2012; 195 (1): 43-51. doi: 10.1016/j.cbi.2011.10.003.

8. Ahn J., Lee H., Kim S., Park J., et al. The anti-obesity effect of quercetin is mediated by the AMPK and MAPK signaling pathways. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 373 (4): 545-9. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.06.077.

9. Lin C.Y., Ni C.C., Yin M.C., Lii C.K. Flavonoids protect pancreatic beta-cells from cytokines mediated apoptosis through the activation of PI3-kinase pathway. Cytokine. 2012; 59 (1): 65-71. doi: 10.1016/j.cyto.2012.04.011.

10. Stewart L.K., Wang Z., Ribnicky D., Soileau J.L., et al. Failure of dietary quercetin to alter the temporal progression of insulin resistance among tissues of C57BL/6J mice during the development of diet-induced obesity. Diabetologia. 2009; 52 (3): 514-23. doi: 10.1007/s00125-008-1252-0.

11. Ong K.C., Khoo H.E. Effects of myricetin on glycemia and glycogen metabolism in diabetic rats. Life Sci. 2000; 67 (14): 1695-705.

12. Ozcan F., Ozmen A., Akkaya B., Aliciguzel Y., et al. Beneficial effect of myricetin on renal functions in streptozotocin-induced diabetes. Clin Exp Med. 2012; 12 (4): 265-72. doi: 10.1007/s10238-011-0167-0.

13. Lee S.H., Kim B., Oh M.J., Yoon J., et al. Persicaria hydropiper (L.) spach and its flavonoid components, isoquercitrin and isorhamnetin, activate the Wnt/beta-catenin pathway and inhibit adipocyte differentiation of 3T3-L1 cells. Phytother Res. 2011; 25 (11): 1629-35. doi: 10.1002/ptr.3469.

14. Yoshida H., Takamura N., Shuto T., Ogata K., et al. The citrus flavonoids hesperetin and naringenin block the lipolytic actions of TNF-alpha in mouse adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 394 (3): 728-32. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.03.060.

15. Morikawa K., Nonaka M., Mochizuki H., Handa K., et al. Naringenin and hesperetin induce growth arrest, apoptosis, and cytoplasmic fat deposit in human preadipocytes. J Agric Food Chem. 2008; 56 (22): 11030-7. doi: 10.1021/jf801965n.

16. Annadurai T., Muralidharan A.R., Joseph T., Hsu M.J., et al. Antihyperglycemic and antioxidant effects of a flavanone, naringenin, in streptozotocin-nicotinamide-induced experimental diabetic rats. J Physiol Biochem. 2012; 68 (3): 307-18. doi: 10.1007/s13105-011-0142-y.

17. Kim M.H., Park J.S., Seo M.S., Jung J.W., et al. Genistein and daidzein repress adipogenic differentiation of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells via Wnt/beta-catenin signaling or lipolysis. Cell Prolif. 2010; 43 (6): 594-605. doi: 10.1111/j.1365-2184.2010.00709.x.

18. Lei H., Lu F., Dong H., Xu L., et al. Genistein reverses free fatty acid-induced insulin resistance in HepG2 hepatocytes through targeting JNK. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2011; 31 (2): 185-9. doi: 10.1007/s11596-011-0249-y.

19. Haneishi A., Takagi K., Asano K., Nakamura S., et al. Genistein stimulates the insulin-dependent signaling pathway. Front Biosci. 2011; 3: 1534-40.

20. Enoki T., Ohnogi H., Nagamine K., Kudo Y., et al. Antidiabetic activities of chalcones isolated from a Japanese Herb, Angelica keiskei. J Agric Food Chem. 2007; 55 (15): 6013-7.

21. Ohnogi H., Kudo Y., Tahara K., Sugiyama K., et al. Six new chalcones from Angelica keiskei inducing adiponectin production in 3T3-L1 adipocytes. Biosci Biotechnol Biochem. 2012; 76 (5): 961-6.

22. Guo H., Xia M., Zou T., Ling W., et al. Cyanidin 3-glucoside attenuates obesity-associated insulin resistance and hepatic steatosis in high-fat diet-fed and db/db mice via the transcription factor FoxO1. J Nutr Biochem. 2012; 23 (4): 349-60. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.12.013.

23. Wei X., Wang D., Yang Y., Xia M., et al. Cyanidin-3-O-beta-glucoside improves obesity and triglyceride metabolism in KK-Ay mice by regulating lipoprotein lipase activity. J Sci Food Agric. 2011; 91 (6): 1006-13. doi: 10.1002/jsfa.4275.

24. Akkarachiyasit S., Charoenlertkul P., Yibchok-Anun S., Adisakwattana S. Inhibitory activities of cyanidin and its glycosides and synergistic effect with acarbose against intestinal alpha-glucosidase and pancreatic alpha-amylase. Int J Mol Sci. 2010; 11 (9): 3387-96. doi: 10.3390/ijms11093387.

25. Adisakwattana S., Yibchok-Anun S., Charoenlertkul P., Wongsasiripat N. Cyanidin-3-rutinoside alleviates postprandial hyperglycemia and its synergism with acarbose by inhibition of intestinal alpha-glucosidase. J Clin Biochem Nutr. 2011; 49 (1): 36-41. doi: 10.3164/jcbn.10-116.

26. Guo H., Liu G., Zhong R., Wang Y., et al. Cyanidin-3-O-beta-glucoside regulates fatty acid metabolism via an AMP-activated protein kinase-dependent signaling pathway in human HepG2 cells. Lipids Health Dis. 2012; 11 (10). doi: 10.1186/1476-511X-11-10.

27. Lee J.O., Lee S.K., Kim J.H., Kim N., et al. Metformin regulates glucose transporter 4 (GLUT4) translocation through AMP-activated protein kinase (AMPK)- Mediated Cbl/CAP Signaling in 3T3-L1 Preadipocyte cells. J Biol Chem. 2012; 287 (53): 44 121-9. doi: 10.1074/jbc.M112.361386.

28. Takikawa M., Inoue S., Horio F., Tsuda T. Dietary anthocyanin-rich bilberry extract ameliorates hyperglycemia and insulin sensitivity via activation of AMP-activated protein kinase in diabetic mice. J Nutr. 2010; 140 (3): 527-33. doi: 10.3945/jn.109.118216.

29. Lee E.H., Song D.G., Lee J.Y., Pan C.H., et al. Inhibitory effect of the compounds isolated from Rhus verniciflua on aldose reductase and advanced glycation endproducts. Biol Pharm Bull. 2008; 31 (8): 1626-30.

30. Song M.Y., Jeong G.S., Kwon K.B., Ka S.O., et al. Sulfuretin protects against cytokine-induced beta-cell damage and prevents streptozotocin-induced diabetes. Exp Mol Med. 2010; 42 (9): 628-38.

31. You E.J., Khil L.Y., Kwak W.J., Won H.S., et al. Effects of brazilin on the production of fructose-2,6- bisphosphate in rat hepatocytes. J Ethnopharmacol. 2005; 102 (1): 53-7.

32. Tutelyan V.А., Kiseleva Т.L., Kochetkova А.А., Mazo V.K., et al. Plant sources of phytonutrients for specialized foods with antidiabetic action. In: V.A. Tutelyan, T.L. Kiseleva, A.A. Kochetkova (eds). Moscow: Biblio-Globus, 2016: 420 p. (in Russian)

33. Kitchen D.B., Decornez H., Furr J.R., Bajorath J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3 (11): 935-49.

34. Halperin I., Ma B., Wolfson H., Nussinov R. Principles of docking: an overview of search algorithms and a guide to scoring functions. Proteins. 2002; 47 (4): 409-43. doi: 10.1002/prot.10115.

35. Guasch L., Sala E., Mulero M., Valls C., et al. Identification of PPARgamma partial agonists of natural origin (II): in silico prediction in natural extracts with known antidiabetic activity. PLoS One. 2013; 8 (2): e55889. doi: 10.1371/journal.pone.0055889.

36. Annapurna H.V., Apoorva B., Ravichandran N., Arun K.P., et al. Isolation and in silico evaluation of antidiabetic molecules of Cynodon dactylon (L.). J Mol Graph Model. 2013; 39: 87-97. doi: 10.1016/j.jmgm.2012.10.009.

37. Day A.J., DuPont M.S., Ridley S., Rhodes M., et al. Deglycosylation of flavonoid and isoflavonoid glycosides by human small intestine and liver β-glucosidase activity. FEBS Lett. 1998; 436 (1): 71-5.

38. Karkitschenko N.N. The basics of biomodeling. Moscow: Izdatel’stvo VPK, 2004: 608 p. (in Russian)

39. Korshunov V.A., Dyachenko I.A., Murashev A.N. Genetic determinants of heart rate variation and cardiovascular diseases. In: M. Puiu (ed.). Genetic Disorders. London: InTech, 2013: 352 p.

40. Mazo V.K., Murashev A.N., Sidorova Yu.S., et al. Genetical rat models of type 2 diabetes for evaluation of minor food biologically active substances efficacy. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2014; 83 (6): 25-31. (in Russian)

41. Mazo V.K., Sidorova Yu.S., Kochetkova A.A. Genetic mice models of type 2 diabetes for evaluation of minor food biologically active substances efficacy. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2015; 84 (6): 63-8. (in Russian)

42. Mazo V.K. , Sidorova Yu.S., Zorin S.N., Kochetkova A.A. Streptozotocin models of diabetes mellitus. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2016; 85 (4): 14-21. (in Russian)

43. Pick A., Clark J., Kubstrup C., Levisetti M., et al. Role of apoptosis in failure of beta-cell mass compensation for insulin resistance and beta-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat. Diabetes. 1998; 47 (3): 358-64.

44. Ikeda H., Shino A., Matsuo T., Iwatsuka H., et al. A new genetically obese-hyperglycemic rat (Wistar fatty). J Diabetes. 1981; 30 (12): 1045-50.

45. Stepanova O.I., Karkischenko V.N., Baranov O.V. Genetic model of type 2 diabetes in the mutant mice C57BL/Kslepr(db/+). Biomeditsina. 2009; 2 (2): 28-40.

46. Murotomi K., Umeno A., Yasunaga M., Shichiri M., et al. Type 2 diabetes model TSOD mouse is exposed. Clin Biochem Nutr. 2014; 55 (3): 216-20. doi: 10.3164/jcbn.14-73.

47. Bayrasheva V.K. Modeling of diabetes mellitus and diabetic nephropathy in the experiment. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2015; (4). URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=21024. (date of access November 15, 2017) (in Russian)

48. Sidorova Y.S., Shipelin V.A., Mazo V.A., Zorin S.N., et al. Hypoglycemic and hypolipidemic effect of Vaccinium myrtillus L. leaf and Phaseolus vulgaris L. seed coat extracts in diabetic rats. Nutrition. 2017; 41 : 107-12. doi: 10.1016/j.nut.2017.04.010.

49. Shipelin V.A., Sidorova Y.S. The study of antidiabetic activity of bilberry leaves on type 2 diabetes model with Zucker rats. In: Materialy Vserossiyskoy konferentsii molodykh uchenykh s mezhdunarodnym uchastiem "Aktual’nye voprosy nutritsiologii, biotekhnologii i bezopasnosti pishсhi"[Materials of all-Russian conference of young scientists with international participation "Topical Issues of Nutrition, Biotechnology and Food Safety"]. Moscow, 2017; (1): 146-50. (in Russian)

50. Kidd P.M. Bioavailability and activity of phytosome complexes from botanical polyphenols: the silymarin, curcumin, green tea, and grape seed extracts. Altern Med Rev. 2009; 14 (3): 226-46.

51. Lewandowska U., Szewczyk K., Hrabec E., Janecka A., et al. Overview of metabolism and bioavailability enhancement of polyphenols. J Agric Food Chem. 2013; 61 (50): 12 183-99. doi: 10.1021/jf404439b.

52. Roopchand D.E., Grace M.H., Kuhn P., Cheng D.M., et al. Efficient sorption of polyphenols to soybean flour enables natural fortification of foods. Food Chem. 2012; 131 (4): 1193-200. doi: 10.1016/j.foodchem.2011.09.103.

53. Roopchand D.E., Kuhn P., Poulev A., Oren A., et al. Biochemical analysis and in vivo hypoglycemic activity of a grape polyphenol-soybean flour complex. J Agric Food Chem. 2012; 60 (36): 8860-5. doi: 10.1021/jf300232h.

54. Kiseleva T.L., kiseleva M.A. The buckwheat from the point of traditional medicine and modern science: nutritional, energy, therapeutic and preventive properties. Allergic risks. Naturoterapia [Natural Therapy]. 2016; 3 (46): 16-41. (in Russian)

55. Petrov N.A., Semin M.O. The development of method for producing the complex of polyphenols from bilberry leaves extract sorbed on protein matrix. In: Materialy Vserossiyskoy konferentsii molodykh uchenykh s mezhdunarodnym uchastiem "Aktual’nye voprosy nutritsiologii, biotekhnologii i bezopasnosti pishсhi"[Materials of all-Russian conference of young scientists with international participation "Topical Issues of Nutrition, Biotechnology and Food Safety"]. Moscow, 2017; (1): 97-101. (in Russian)