S-methylmethionin (vitamin U): experimental studies and clinical perspective

AbstractVitamin-like compound S-methyl-L-methionine (SMM, historically called vitamin U) is a metabolic agent, affects metabolic processes, which causes a wide variety of effects. The data of the studies demonstrating gastroprotective effect, hypolipidemic and antioxidant effect, participation in regulation of adipocyte function, homocysteine exchange are presented. SMM is involved in all methylation reactions in which another activated form of methionine, S-adenosylmethionine, normally participates. The results of the observed studies indicate a possible expansion of the clinical use of S-methylmethionine.

Keywords:витамин U, S-метилметионин, антиоксиданты

Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2018; 87 (5): 70-76. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10055. (in Russian)

S-метил-L-метионин (SMM) - витаминоподобное вещество, также известное как витамин U, пред­ставляет собой функциональную гидрофильную моле­кулу, имеющую катионную структуру с концевой группой α-аминокислоты (см. рисунок) [1].

Американские ученые G. Cheney (1940-1956) и G.M. Cummings и соавт. (1946) не только выделили данное вещество из капустного сока, но и показали его благоприятное влияние на заживление и профилактику язвы желудка, в связи с чем вещество и получило свое название (от лат. ulcus - язва) [2]. G. Cheney предпо­ложил, что язвенная болезнь вызывается недостатком какого-то пищевого фактора, который отнес к категории витаминов, поэтому и соли метилметионинсульфония, обнаруженные в этих продуктах и оказывающие тера­певтическое действие, получили название витамина U. Судя по эффекту, достигаемому небольшими дозами SMM, он должен быть отнесен к числу физиологи­чески активных соединений. В 1952 г. G. Cheney со­общил о необычно высокой скорости излечения язвы желудка, двенадцатиперстной кишки у группы из 25 пациентов, которые принимали по 1 л в день капуст­ного сока, получаемого примерно из 2 кг свежей ка­пусты. Работы G. Cheney положили начало применению витамина U при лечении язвенной болезни в клиниках Италии, Германии, Болгарии [3].

Благодаря наличию функциональной сульфониевой группы SMM является промежуточным звеном многих метаболических путей в организме человека. Многосту­пенчатый биосинтез SMM происходит путем конверсии L-метионина в S-аденозилметионин, с последующей за­меной аденозильной группы на метильную при участии фермента метионин-S-метилтрансферазы [3].

SMM является активированной формой метионина с весьма интересными свойствами, он способен при­нимать участие во всех реакциях метилирования, в которых обычно участвует другая активированная форма метионина - S-аденозилметионин. Согласно данным R. Suzue, применение S-метионина предпочтительно потому, что он не оказывает тормозящее действие на процессы метилирования. S-аденозил-метионин, образующийся в организме из метионина, является ингибитором важнейшего фермента этой системы, который завершает реакцию образования метильных радикалов из одноуглеродистых соедине­ний, восстанавливая метиленовую группировку фолата в метильную [1].

S-аденозилметионин оказывает ингибирующее дей­ствие на систему метаболизма ксенобиотиков печени, а SMM не влияет на функциональную активность изоферментов печени и, соответственно, более безопасен.

Рекомендуемый уровень суточного потребления метилметионинсульфония, согласно методическим реко­мендациям МР 2.3.1.2432-08, составляет 200 мг [4]. SMM содержится в основном в продуктах растительного про­исхождения [5], особенно в зеленых листовых овощах, спарже и капусте. В шпинате содержание SMM состав­ляет 45,2 мг/100 г сухого вещества, в китайской листовой капусте 34,3 мг/100 г сухого вещества, в спарже и листовой горчице - 18,7-19,6 мг/100 г cухого вещес­тва, в брокколи - 18,9 мг/100 г сухого вещества. Для белокочанной капусты содержание витамина U разли­чается по частям растения, таким как сердцевина, внут­ренние и внешние листья. Уровень витамина U выше всего во внутренних листьях - 46,4 мг на 100 г сухого вещества [5].

Результаты экспериментальных доклинических и клинических исследований раскрывают перспективу применения данного соединения в клинической прак­тике [3].

Гастропротекторный эффект S-метил-L-метионина. Перспективы применения в гастроэнтерологии

Несмотря на то что современные стандарты лечения пациентов гастроэнтерологического профиля полно­стью вытеснили применение SMM, история изучения его эффективности применения у данного контингента пациентов представляет определенный интерес.

S-метилметионинсульфония хлорид (SMMSCl) в кли­нике для лечения язвенной болезни желудка и двенад­цатиперстной кишки изучался независимыми группами ученых из разных стран. Японские авторы опубликовали ряд работ, показывающих эффективность SMMSCl при лечении язвенной болезни и гастритов в 77-100%. Немецкие исследователи продемонстрировали эффек­тивность витамина U, в том числе у пациентов с ахи­лией и пониженной кислотностью. S. Jamagata и соавт. в опубликованных результатах исследования эффек­тивности SMMSCl отметили исчезновение болей, из­жоги, отрыжки у 50-100%, изменение размеров "ниши" у 84,3%, полное рубцевание у 21,1% пациентов с язвен­ной болезнью при приеме препарата в дозе 200 мг/сут [2]. Таким образом, исследователи наблюдали положитель­ный эффект приема SMMSCl на состояние слизистой оболочки желудка.

Проведенное в НИИ питания РАМН (в настоящее время - ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии") иссле­дование по изучению действия SMM в дозе 250 мг/сут на фоне диетотерапии у 37 пациентов с гиперацидным гастритом и дуоденитом показало, что у больных ос­новной группы, получавших SMM, болевой синдром купировался в значительно более короткие сроки (через 5-10 дней) по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими только лечебное питание (у них боли исчезали спустя 1 мес и более) [2]. Аналогичныерезультаты были получены при сравнении динамики диспептических жалоб, анализе результатов рентгенофункциональных методов исследования.

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки ярко выраженная положительная клиническая динамика при применении SMM в дозе 200 мг/сут наблюдалась в течение первых 5 дней терапии [6]. У больных с сочетанием язвенной болезни и хрони­ческого гепатохолецистита, гастродуоденита, колита, оперированным желудком отмеченные выше симптомы регрессировали несколько позже, начиная с 10-го дня терапии.

Исследование эффективности введения через же­лудочный зонд сульфгидрилсодержащих веществ -DL-цистеина и SMMSCl (1-5%) - животным с экспе­риментальным острым ишемическим повреждением слизистой оболочки желудка, которое было индуциро­вано резерпином в дозе 5 мг на 1 кг массы тела или 5-гидрокситриптамином в дозе 50 мг/кг, показало, что исследуемые сульфгидрилсодержащие вещества, в том числе SMMSCl, оказывают цито- и гастропротекторный эффекты на слизистую желудка [7].

Исторически сложилось, что SMM рассматривается в качестве антиоксиданта, обеспечивающего защиту слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и печени.

Перспективы противоязвенной и гастропротекторной роли SMM были нивелированы как раз­работкой антисекреторных препаратов, так и откры­тием роли Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни. Однако ряд проведенных в последние годы экспериментальных исследований позволяет оп­ределить новые направления возможного исполь­зования SMM у пациентов гастроэнтерологического профиля.

Исследование на крупных животных (свиньи) с эзофагитом по оценке терапевтических свойств SMMSCl (200 мг на 1 кг массы тела) в качестве средства для про­филактики и/или терапии эзофагогастральных язв пока­зало, что у экспериментальных животных с исходно низ­ким показателем индекса изъязвления прием SMMSCl с пищевым рационом не препятствовал дальнейшему развитию эзофагогастральной язвы. Однако при даль­нейшем анализе полученных в ходе эксперимента дан­ных было выявлено, что в группе экспериментальных животных с высокой активностью язвенного процесса назначение SMMSCl приводило к улучшению эндоско­пической картины [8].

В ходе экспериментального изучения воздействия комбинации SMMSCl и фамотидина на клетки слизистой оболочки желудка с применением как биохимических, так и гистологических методик исследования была про­ведена оценка интенсивности биосинтеза и количества муцина в разных областях слизистой оболочки желудка на 8-й день терапии с использованием моноклональных антител против муцина. В результате исследования было показано, что биосинтез и накопление муцина были значительно снижены в группе монотерапии фамотидином, а при комбинированном применении фамотидина с SMMSCl биосинтез и накопление муцина были повышены. Ученые пришли к выводу, что фамотидининдуцированное подавление функции клеток слизистой оболочки желудка можно предотвратить путем прове­дения комбинированной фармакотерапии - фамотидин плюс SMMSCl, что открывает определенные перспек­тивы к повышению эффективности фармакотерапии язвенной болезни желудка [9].

Гиполипидемические эффекты S-метилметионина, функционирование адипоцитов. Перспективы профилактики и лечения ожирения

При исследовании влияния SMMSCl на аминонуклеозид-индуцированную нефротическую гиперлипидемию у экспериментальных животных было установлено, что курсовое пероральное введение SMMSCl (в суточной дозе 1000 мг на 1 кг массы тела) приводит к снижению концентрации хлорэстерола и фосфолипидов в плазме крови. Кроме того, в ходе эксперимента у подопыт­ных животных отмечена явно выраженная тенденция к компенсации нефротического синдрома: уменьшение протеинурии и увеличение объема экскреции мочи. Полученные в ходе данного эксперимента результаты открывают перспективы применения SMMSCl в терапии нефротического синдрома и связанной с ним гиперлипидемии [10].

Активно ведутся экспериментальные исследования по изучению влияния SMM на адипоциты, которые играют основную роль в балансе энергии за счет депонирова­ния триглицеридов и высвобождения по мере необхо­димости свободных жирных кислот в ответ на измене­ния энергетических потребностей организма. Ожирение возникает при перегрузке жировой ткани высокоэнер­гетическими пищевыми веществами без последующего адекватного расхода. Понимание молекулярных меха­низмов дифференциации адипоцитов может служить ключом к разработке стратегий профилактики и лече­ния ожирения. Характеристика регуляторных облас­тей генов, специфичных для жировых клеток, привела к идентификации ключевых факторов в сложном транс­крипционном каскаде, который возникает во время дифференцировки адипоцитов. Эти факторы включают рецептор-активирующий пролифератор пероксисом (PPAR-γ), CCAAT/энхансер-связывающий белок (C/EBP), фактор детерминации и дифференцировки адипоцитов 1 (ADD-1), синтазу жирных кислот (FAS) и липопротеинлипазу (LPL) [11].

Жировая ткань, помимо центральной роли в депо­нировании липидов, выделяет многочисленные био­логически активные вещества - адипокины, которые способствуют пролиферации клеток, а также диффе­ренциации преадипоцитов в адипоциты. К адипокинам относятся фактор некроза опухоли α, адипонектин, адипсин и интерлейкин-6 (IL-6), который также участвует в воспалительном ответе.

При культивировании клеточной линии преадипоцитов 3T3-L1 с целью изучения эффектов SMM про­тив ожирения было выявлено следующее: с увели­чением его концентрации наблюдалось постепенное снижение уровня триглицеридов, энхансер-связывающего белка α, адипоцит-специфического маркера (PPAR-γ), адипсина, (ADD-1) и активности глицерол-3-фосфатдегидрогеназы [12]. Данное исследование имеет клинически значимые перспективы, поскольку доказывает ингибирующее воздействие SMM на дифференцировку адипоцитов посредством снижения уровня адипогенных факторов и повышения актив­ности АМФ-активируемой протеинкиназы. Наиболее важным при воздействии SMM на адипоциты 3T3-L1 является снижение внутриклеточных уровней триглицеридов и глицерол-3-фосфатдегидрогеназы. При этом не было зафиксировано значимых изменений уровня мРНК, LPL или FAS, что указывает на то, что SMM не влияет непосредственно на саму функцию адипоцитов [12].

Антиоксидантные свойства S-метил-L-метионина. Перспективы применения в дерматологии

Одним из направлений исследований является изу­чение антиоксидантных свойств SMM. Н.Н. Гесслер и соавт. (1996) выявили умеренные радиопротекторные свойства SММ за счет снижения уровня перекисного окисления липидов и ингибирования активности моноаминоксидазы [13].

Выявлено ранозаживляющее действие исследуемого вещества за счет активации фибробластов дермы [14]. В моделях на животных местное введение SMM в те­чение 1 нед ускоряло закрытие ран, вызванных как физическими, так и химическими повреждающими фак­торами, и способствовало повторной эпителизации по сравнению с контролем.

Won-Serk Kim и соавт. (2010) [15] изучали фотоза­щитные свойства накожного нанесения 5% (31,25 мМ) и 10% (62,5 мМ) SMMSCl. В коже SMM повышает жизнеспособность клеток - предшественников кератиноцитов и человеческих дермальных фибробластов после облучения ультрафиолетом В (УФ-B) и умень­шает УФ-индуцированный апоптоз в вышеуказанных клеточных линиях. Защитное действие SMM реали­зуется путем активации митоген-активируемой протеинкиназы, которая отвечает за передачу сигнала от рецептора на поверхности клетки к ядерной ДНК. Таким образом, фотопротекторный эффект SMM под­твердился в предшественниках кератиноцитов, в дермальных фибробластах человека, в УФ-В-индуцированной эритеме у крыс и при УФ-индуцированном истоще­нии эпидермальных клеток Лангерганса. В дополнение к активации митоген-активируемой протеинкиназы SMM понижал уровень белка р53, что может способствовать ингибированию апоптоза клеток кожи при облучении УФ-В [1].

Профилактика лекарственных поражений различных органов и систем

В экспериментах было показано, что окислитель­ный стресс, воспаление и фиброз в контексте индуци­рованного вальпроевой кислотой повреждения почек могут быть предотвращены с помощью назначения SMM [16]. У крыс, получавших одновременно SMM и вальпроевую кислоту, было диагностировано зна­чительное снижение гистопатологических изменений, уровня малонового диальдегида, активности ксантиноксидазы и увеличение уровня глутатиона, актив­ности Na+/K+-АТФазы, каталазы и супероксиддисмутазы (антиоксидантное и защитное действие); снижение концентрации фактора некроза опухоли-α, интерлей-кина-1β, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 и активности аденозиндезаминазы (противовоспали­тельное действие); снижение уровня трансформирую­щего фактора роста-β, коллагена-1 и активности арги­назы (антифибротический эффект).

В ряде работ изучали гепатопротекторные свойства SMM при воздействии вальпроевой кислоты [17].

В группе животных, получавших вальпроевую кислоту в дозе 500 мг/кг массы тела в день в течение 15 дней, от­мечалось повышение активности аспартат- и аланинаминотрансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, миелопероксидазы, сорбитолдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, ксантиноксидазы и уровней перекисного окисления липидов при сниженной актив­ности параоксоназы и концентрации глутатиона.

При совместном назначении вальпроевой кислоты в той же дозе и SMM (50 мг/кг массы тела в сутки) вышеперечисленных признаков гепатотоксичности не наблюдалось. Исследователи предположили, что SMM способен снижать вальпроат-ассоциированное пораже­ние печени, в основном за счет своих антиоксидантых свойств.

В экспериментальном исследовании на крысах линии Sprague Dawley были продемонстрированы перспективы применения SMM с целью предотвращения поврежде­ния хрусталика при приеме вальпроевой кислоты [18]. На 16-й день эксперимента в хрусталике измеряли со­держание белка, глутатиона, уровень перекисного окис­ления липидов и активности антиоксидантных фермен­тов. В группе экспериментальных животных, получавших вальпроевую кислоту, были выявлены изменения био­химических маркеров, способствующих повреждению хрусталика: повышены уровень перекисного окисления липидов и активность альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы; снижены уровень глутатиона, активность супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глутатион-S-трансферазы и параоксоназы. В группе комбинированного назначения прием SMM нивелировал вышеперечисленные токсические эффекты вальпроевой кислоты. Исследователи пришли к заклю­чению о способности SMM предотвращать повреждение хрусталика, вызванное вальпроевой кислотой, за счет его антиоксидантных свойств.

Интоксикация печени, вызванная ацетаминофеном, является наиболее частой причиной возникновения острой печеночной недостаточности и показанием к трансплантации печени. Hong-Hsing Liu и соавт. (2010) [19] исследовали на мышах с применением генетичес­кого анализа бетаин-гомоцистеин метилтрансферазу 2 (BHMT2) как генетический фактор, влияющий на вос­приимчивость к индуцированной ацетаминофеном ток­сичности печени. Для обеспечения защиты от индуци­рованного ацетаминофеном поражения печени in vivo BHMT2 использует SMM в качестве субстрата и таким образом влияет на биосинтез метионина и глутатиона. Совместное введение донора метила, специфичного для BHMT2, которым является SMM, защищало только штаммы мышей с неповрежденной активностью фер­мента BHMT2 от ацетаминофен-индуцированной ток­сичности. Снижение активности аланинаминотрансферазы в плазме крови и повышение уровней метионина и глутатиона в печени подтверждают гепатопротекторный эффект. Исследователи пришли к выводу, что SMM in vivo способен обеспечить защиту от вызванного ацетаминофеном повреждения [19].

Влияние S-метил-L-метионина на обмен гомоцистеина

Результаты более чем 80 исследований показывают, что даже умеренное повышение концентрации гомоцистеина в крови увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [20]. Сам механизм, посредством которого гомоцистеин повышает этот риск, также является пред­метом изучения.

Уровень гомоцистеина в крови регулируется по край­ней мере тремя витаминами: фолиевой кислотой, ви­тамином В12, витамином В6 [21]. Анализ результатов 12 исследований по снижению концентрации гомоцистеина показал, что прием фолиевой кислоты (0,5-5 мг/сут) оказал наибольшее влияние на снижение уровня гомоцистеина крови (25% снижение); совместный прием фолиевой кислоты и витамина В12 (в среднем 500 мкг/сут) давал дополнительное 7% снижение (32% снижение) концентрации гомоцистеина в крови [22].

R.S. Ganu и соавт. (2015) исследовали гены бетаин-гомоцистеин S-метилтрансферазы (BHMT) и BHMT2. Гены BHMT, BHMT2 и кобаламин-зависимая метионинсинтаза (MS) кодируют ферменты, которые метилируют гомоцистеин до метионина с использованием, соответс­твенно, бетаина, SMM или метилтетрагидрофолата [23].

BHMT2 синтезируется дрожжами и растениями, со­держится в капусте, помидорах, чесноке или сельдерее. Преобразуя гомоцистеин в метионин, выше­указанные метилтрансферазы выполняют двойную функцию: уменьшают количество гомоцистеина и увеличивают доступность метионина [24-27]. Mетионин затем может быть трансформирован в S-адено-зилметионин, который в организме человека высту­пает в качестве донора метильных групп для более чем 200 различных метаболических реакций. Обна­руженный фермент BHMT2 метилирует гомоцистеин с использованием SMM и не использует бетаин в качес­тве донора метильных групп. В результате исследования выяснилось, что BHMT и BHMT2 имели высококон­сервативные гомоцистеин-сайты связывания, соответс­твующие их функции преобразования гомоцистеина в метионин. Удаление этих остатков в рекомбинантном человеческом ферменте приводит к получению белка, который может связывать гомоцистеин, но полностью неактивен в присутствии бетаина [25-28]. Известно, что BHMT присутствует в геномах морского ежа, амфи­бий, рептилий, птиц и млекопитающих; BHMT2 присутс­твует только в геномах млекопитающих [28].

Заключение

SMM является средством метаболического действия, целенаправленно влияет на обменные процессы, что и обусловливает наличие большого разнообра­зия фармакодинамических эффектов и, соответс­твенно, возможностей для применения в клинической практике.

В настоящее время на отечественном рынке пред­ставлена биологически активная добавка к пище Гастрарекс, содержащая 300 мг метилметионинсульфония хлорида.

Данные литературы подтверждают наличие у SMM антиоксидантного эффекта, гиполипидемического дейс­твия, возможности влиять на уровень гомоцистеина. При этом с клинической точки зрения особый интерес представляет способность SMM предотвращать лекарс­твенно индуцированные повреждения печени.

Экспериментальные и клинические данные под­тверждают наличие гастропротекторной активности SMM и открывают перспективы его использования в составе комбинированной фармакотерапии язвенной болезни с целью повышения эффективности, а также для профилактики обострений хронических заболева­ний слизистой желудочно-кишечного тракта.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутс­твие конфликтов интересов.

Литература

1. Kim K.T., Kim J.S., Kim M.-H. et al. Effect of enhancers on in vitro and in vivo skin permeation and deposition of S-methyl-l-methionine // Biomol. Ther. 2017. Vol. 25, N 4. P. 434-440. doi: 10.4062/biomolther.2016.254.

2. Нестерова А.П., Тайца Н.С., Гурвича М.М. и Литовко В.М. Опыт применения витамина U в комплексном лечении язвенной болезни. Витамин U (S-метилметионин): природа, свойства, применение. М. : Наука, 1973. С. 108-112.

3. Patel A.D., Prajapati N.K. Review on biochemical importance of vitamin-U // J. Chem. Pharm. Res. 2012. Vol. 4, N 1. P. 209-215.

4. Нормы физиологической потребности [МР 2.3.1.2432-08]. URL: http://docs.cntd.ru/document.

5. Gun-Hee Kim. Determination of vitamin U in food plants // Food Sci. Technol. Res. 2003. Vol. 9, N 4. P. 316-319.

6. Анисимов В.Е., Старкова Н.В., Жирнов В.Я. Эффективность применения отечественного препарата витамина U при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Витамин U (S-метилметионин): природа, свойства, применение. М. : Наука, 1973. С. 64-71.

7. Salim A.S. Administration of sulfhydryls to stimulate the healing of ischemia-induced acute gastric mucosal injury in the rat // J. Pharm. Sci. 1991. Vol. 80. P. 539-541. doi: 10.1002/jps.2600800607.

8. Kopinski J.S., Fogarty R., McVeigh J. Effect of s-methylmethionine sulphonium chloride on oesophagogastric ulcers in pigs // Aust. Vet. J. 2007. Vol. 85. P. 362-367. doi: 10.1111/j.1751-0813.2007. 00197.x.

9. Ichikawa T., Ito Y., Saegusa Y., Iwai T., Goso Y., Ikezawa T. et al. Effects of combination treatment with famotidine and methylmethionine sulfonium chloride on the mucus barrier of rat gastric mucosa // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 24. P. 488-492. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05667.x.

10. Seri K., Amemiya K., Sugimoto H., Kato T. Effects of s-methylmethionine (vitamin u) on experimental nephrotic hyperlipidemia // Arzneimittelforschung. 1979. Vol. 29. P. 1517-1520.

11. Spiegelman B.M., Flier J.S. Obesity and the regulation of energy bal­ance // Cell. 2001. Vol. 104. P. 531-543.

12. Lee N.Y., Park K.Y., Min H.J., Song K.Y., Lim Y.Y., Park J. et al. Inhibi­tory effect of vitamin U (S-methylmethionine sulfonium chloride) on differentiation in 3T3-L1 pre-adipocyte cell lines // Ann. Dermatol. 2012. Vol. 24, N 1. P. 39-44.

13. Gessler N.N., Kharchenko L.I., Pavlovskaia T.E., Bykhovskii V. Прикладная биохимия и микробиология. 1996. Т. 32. С. 666.

14. Kim W.S., Yang Y.J., Min H.G., Song M.G., Lee J.S., Park K.Y. et al. Accelerated wound healing by s-methylmethionine sulfo-nium: evidence of dermal fibroblast activation via the ERK 1/2 pathway // Pharmacology. 2010. Vol. 85. P. 68-76. doi: 10.1159/ 000276495.

15. Kim W.-S., Seo H.-M., Kim W.-K., Choi J.-S., Kim I., Sung J.-H. The photoprotective effect of S-methylmethionine sulfonium in skin // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16. P. 17 088-17 100.

16. Gezginci-Oktayoglu S., Turkyilmaz I.B., Ercin M., Yanardag R., Bolkent S. Vitamin U has a protective effect on valproic acid-induced renal damage due to its anti-oxidant, anti-inflammatory, and antifibrotic properties // Protoplasma. 2016. Vol. 253, N 1. P. 127-135.

17. Sokmen B.B., Tunali S., Yanardag R. Effects of vitamin U (S-methyl methionine sulphonium chloride) on valproic acid induced liver injury in rats // Food Chem. Toxicol. 2012. Vol. 50, N 10. P. 3562-3566.

18. Tunali S., Kahraman S., Yanardag R. Vitamin U, a novel free radical scavenger, prevents lens injury in rats administered with valproic acid // Hum. Exp. Toxicol. 2015. Vol. 34, N 9. P. 904-910.

19. Liu H.-H., Lu P., Guo Y., Farrell E., Zhang X., Zheng M. et al. An integrative genomic analysis identifies Bhmt2 as a diet-dependent genetic factor protecting against acetaminophen-induced liver toxicity // Genome Res. 2010. Vol. 20, N 1. P. 28-35.

20. Gerhard G.T., Duell P.B. Homocysteine and atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. 1999. Vol. 10, N 5. P. 417-428.

21. Ших Е.В., Махова А.А. Витамины в клинической практике (науч­но-практическое издание) / под ред. В.Г. Кукеса. М. : Практичес­кая медицина, 2014. 368 с.

22. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collabora­tion // BMJ. 1998. Vol. 316, N 7135. P. 894-898.

23. Ganu R.S., Ishida Y., Koutmos M., Kolokotronis S.-O., Roca A.L., Garrow T.A. et al. Evolutionary analyses and natural selec­tion of betaine-homocysteine S-methyltransferase (BHMT) and BHMT2 genes // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 7. Article ID e0134084.

24. Patananan A.N., Palmer J.M., Garvey G.S., Keller N.P., Clarke S.G. A novel automethylation reaction in the Aspergillus nidulans LaeA protein generates S-methylmethionine // J. Biol. Chem. 2013. Vol. 288, N 20. P. 14 032-14 045.

25. Schaeffer H.J., Weber M.J. Mitogen-activated protein kinases: spe­cific messages from ubiquitous messengers // Mol. Cell. Biol. 1999. Vol. 19, N 4. P. 2435-2444.

26. Flores-Mireles A.L., Eberhard A., Winans S.C. Agrobacterium tumefaciens can obtain sulphur from an opine that is synthesized by octopine synthase using S-methylmethionine as a substrate //Mol. Microbiol. 2012. Vol. 84, N 5. P. 845-856.

27. Kocsis M.G., Ranocha P., Gage D.A., Simon E.S., Rhodes D., Peel G.J. et al. Insertional inactivation of the methionine S-methyltransferase gene eliminates the S-methylmethionine cycle and increases the methylation ratio // Plant Physiol. 2003. Vol. 131, N 4. P. 1808-1815.

28. Breksa A.P. 3rd, Garrow T.A. Recombinant human liver betaine-homocysteine S-methyltransferase: identification of three cysteine residues critical for zinc binding // Biochemistry. 1999. Vol. 38, N 42. P. 13 991-13 998.

References

1. Kim K.T., Kim J.S., Kim M.-H., et al. Effect of enhancers on in vitro and in vivo skin permeation and deposition of S-methyl-l-methio-nine. Biomol Ther. 2017; 25 (4): 434-40. doi: 10.4062/biomol-ther.2016.254.

2. Nesterova A.P., Taitsa NS, Gurvich M.M., Litovko V.M. Experience in the use of vitamin U in the complex treatment of peptic ulcer. Vitamin U (S-methylmethionine): nature, properties, application. Moscow: Nauka, 1973: 108-12. (in Russian)

3. Patel A.D., Prajapati N.K. Review on biochemical importance of vitamin-U. J Chem Pharm Res. 2012; 4 (1): 209-15.

4. Norms of physiological needs [МР 2.3.1.2432-08]. URL: http://docs.cntd.ru/document. (in Russian)

5. Gun-Hee Kim. Determination of vitamin U in food plants. Food Sci Technol Res. 2003; 9 (4): 316-9.

6. Anisimov V.E., Starkova N.V., Zhirnov V.Ya. The effectiveness of the use of the domestic vitamin U preparation for peptic ulcer of the stomach and duodenum. Vitamin U (S-methylmethionine): nature, properties, application. Moscow: Nauka, 1973: 64-71. (in Russian)

7. Salim A.S. Administration of sulfhydryls to stimulate the healing of ischemia-induced acute gastric mucosal injury in the rat. J Pharm Sci. 1991; 80: 539-41. doi: 10.1002/jps.2600800607.

8. Kopinski J.S., Fogarty R., McVeigh J. Effect of s-methylmethionine sulphonium chloride on oesophagogastric ulcers in pigs. Aust Vet J. 2007; 85: 362-7. doi: 10.1111/j.1751 -0813.2007.00197.x.

9. Ichikawa T., Ito Y., Saegusa Y., Iwai T., Goso Y., Ikezawa T., et al. Effects of combination treatment with famotidine and methylmethionine sulfonium chloride on the mucus barrier of rat gastric mucosa. J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24: 488-92. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05667.x.

10. Seri K., Amemiya K., Sugimoto H., Kato T. Effects of s-methyl-methionine (vitamin u) on experimental nephrotic hyperlipidemia. Arzneimittelforschung. 1979; 29: 1517-20.

11. Spiegelman B.M., Flier J.S. Obesity and the regulation of energy bal­ance. Cell. 2001; 104: 531-43.

12. Lee N.Y., Park K.Y., Min H.J., Song K.Y., Lim Y.Y., Park J., et al. Inhibi­tory effect of vitamin U (S-methylmethionine sulfonium chloride) on differentiation in 3T3-L1 pre-adipocyte cell lines. Ann Dermatol. 2012; 24 (1): 39-44.

13. Gessler N.N., Kharchenko L.I., Pavlovskaia T.E., Bykhovskii V. Prikladnaya biokhimiya i mikrobiologiya [Applied Biochemistry and Microbiology]. 1996; 32: 666.

14. Kim W.S., Yang Y.J., Min H.G., Song M.G., Lee J.S., Park K.Y., et al. Accelerated wound healing by s-methylmethionine sul-fonium: evidence of dermal fibroblast activation via the ERK 1/2 pathway. Pharmacology. 2010; 85: 68-76. doi: 10.1159/000276495.

15. Kim W.-S., Seo H.-M., Kim W.-K., Choi J.-S., Kim I., Sung J.-H. The photoprotective effect of S-methylmethionine sulfonium in skin. Int J Mol Sci. 2015; 16: 17 088-100.

16. Gezginci-Oktayoglu S., Turkyilmaz I.B., Ercin M., Yanardag R., Bolkent S. Vitamin U has a protective effect on valproic acid-induced renal damage due to its anti-oxidant, anti-inflammatory, and anti-fibrotic properties. Protoplasma. 2016; 253 (1): 127-35.

17. Sokmen B.B., Tunali S., Yanardag R. Effects of vitamin U (S-methyl methionine sulphonium chloride) on valproic acid induced liver injury in rats. Food Chem Toxicol. 2012; 50 (10): 3562-6.

18. Tunali S., Kahraman S., Yanardag R. Vitamin U, a novel free radical scavenger, prevents lens injury in rats administered with valproic acid. Hum Exp Toxicol. 2015; 34 (9): 904-10.

19. Liu H.-H., Lu P., Guo Y., Farrell E., Zhang X., Zheng M., et al. An integrative genomic analysis identifies Bhmt2 as a diet-dependent genetic factor protecting against acetaminophen-induced liver toxicity. Genome Res. 2010; 20 (1): 28-35.

20. Gerhard G.T., Duell P.B. Homocysteine and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 1999; 10 (5): 417-28.

21. Shikh E.V., Makhova A.A. Vitamins in clinical practice (scientific and practical edition). Edited by ed. V.G. Cooks. Мoscow: Prakticheskaya meditsina; 2014: 368. (in Russian)

22. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. BMJ. 1998; 316 (7135): 894-8.

23. Ganu R.S., Ishida Y., Koutmos M., Kolokotronis S.-O., Roca A.L., Garrow T.A., et al. Evolutionary analyses and natural selection of betaine-homocysteine S-methyltransferase (BHMT) and BHMT2 genes. PLoS One. 2015; 10 (7): e0134084.

24. Patananan A.N., Palmer J.M., Garvey G.S., Keller N.P., Clarke S.G. A novel automethylation reaction in the Aspergillus nidulans LaeA protein gener­ates S-methylmethionine. J Biol Chem. 2013; 288 (20): 14 032-45.

25. Schaeffer H.J., Weber M.J. Mitogen-activated protein kinases: spe­cific messages from ubiquitous messengers. Mol Cell Biol. 1999; 19 (4): 2435-44.

26. Flores-Mireles A.L., Eberhard A., Winans S.C. Agrobacterium tumefaciens can obtain sulphur from an opine that is synthesized by octopine synthase using S-methylmethionine as a substrate. Mol Microbiol. 2012; 84 (5): 845-56.

27. Kocsis M.G., Ranocha P., Gage D.A., Simon E.S., Rhodes D., Peel G.J., et al. Insertional inactivation of the methionine S-methyltransferase gene eliminates the S-methylmethionine cycle and increases the methylation ratio. Plant Physiol. 2003; 131 (4): 1808-15.

28. Breksa A.P. 3rd, Garrow T.A. Recombinant human liver betaine-homocysteine S-methyltransferase: identification of three cysteine residues critical for zinc binding. Biochemistry. 1999; 38 (42): 13 991-8.