Biological properties of tocotrienols

AbstractThe literature review systematizes a lot of information on the biological effects of tocotrienols. The effects are described in more details. Vitamin E was discovered at 20s of the last century, but tocotrienols are a less studied part of it. Tocotrienols exhibit cardioprotective, lipid-lowering, antitumor, anti-inflammatory, neuroprotective properties as it has been shown by recent researches. Edible oils (e.g. palm oil, rice bran oil, barley oil, etc.) contain high level of tocotrienols. So, after extraction from plant raw materials they can be used for long-term preventive therapy of many diseases, as well as for the treatment and enhancement of the action of medicinal substances. They can also be used as functional ingredients to stabilize and extend the shelf-life of food products due to their antioxidant properties.

Keywords:vitamin E, tocotrienols, tocopherols, edible oils, antioxidant activity, functional ingredients, biological properties

Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2018; 87 (2): 5-16. doi: 10.24411/0042-8833-2018-10013.

Пищевые масла главным образом состоят из жир­ных кислот, входящих в состав триглицеридов (ТГ) - одного из главных источников получения энер­гии в организме человека. Кроме того, пищевые масла являются источниками других соединений, таких как токоферолы, токотриенолы, каротиноиды и фитостеролы. Токоферолы и токотриенолы (общее назва­ние токолы, витамин Е) являются одними из наиболее важных жирорастворимых антиоксидантов в пищевых продуктах, а также в тканях человека и животных. Производные витамина Е входят в состав частей кле­ток, богатых липидами (например, митохондриальные мембраны), жировых депо и липопротеинов. Он не образуется в организме человека, а поступает вместе с пищей.

Большой интерес представляют природные антиоксиданты фенольной структуры: флавоноиды, фенольные кислоты (галловая, ванилиновая, феруловая и др.), кумарины, лигнаны, танины, токолы и др. Они способствуют сохранению органолептических свойств пищевых продуктов (цвет, запах, прозрачность), за­щищают продукты от прогоркания, замедляют фор­мирование токсичных продуктов окисления липидов, продлевают срок годности. В отличие от синтети­ческих антиоксидантов, использующихся в пищевой промышленности для предотвращения протекания окислительных процессов (бутилированный оксианизол, бутилированный окситолуол, пропилгаллат), то­коферолы и токотриенолы природного происхождения не только безопасны, но и полезны для здоровья человека [1]. Показано, что они способны проявлять положительную биологическую активность, регулируя экспрессию генов, влияя на сигнальные пути пере­дачи информации в клетке и взаимодействия белков мембраны [2].

В силу своей антиоксидантной активности токофе­ролы и токотриенолы играют основную роль в защите моно- и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) от окисления, что объясняет высокую концентрацию этих фенольных антиоксидантов в высоконенасыщенных пи­щевых маслах [3]. Липидная фракция масличных семян и орехов является основным пищевым природным ис­точником токоферолов и токотриенолов. Их присутс­твие во фруктах и овощах, как правило, ничтожно мало из-за низкого содержания жиров. Тем не менее семена и другие продукты переработки растительной пищи могут служить альтернативными источниками пище­вых масел со значительным содержанием токоферолов и токотриенолов. Их устойчивость в пищевых продуктах зависит от вида продукта, хранения и обработки сырья, из которого он был получен, а также применяемой кули­нарной обработки [4].

В настоящем обзоре рассмотрено отличие токотриенолов от токоферолов, их значение для здоро­вья человека и содержание в различных пищевых продуктах.

Сравнение токоферолов и токотриенолов

Витамин Е представляет собой семейство соедине­ний, состоящих из двух основных групп: токоферолы и токотриенолы. В зависимости от положения метильных групп в фенольном кольце различают α-, β-, γ-и δ-токоферолы и токотриенолы [5].

Все 8 форм содержат 6-хроманольное кольцо (бензопиран), метилированное в различной степени, и гид­рофобную боковую цепь, фитильную в случае токо­феролов и фарнезильную с тремя двойными связями в токотриенолах. Токоферолы содержат 3 хиральных стереоцентра в положениях С-2, С-4', С-8'. В природе встречаются токоферолы только в конфигурации 2R, 4'R, 8'R, так как биосинтез, происходящий в растениях энантиомерно, специфичен. В структуре токотриенолов содержится только один хиральный стереоцентр в С-2 из-за наличия ненасыщенной боковой цепи. Природные токотриенолы имеют уникальную 2R, 3'E, 7'E конфигу­рацию [6].

Различия в химической структуре токоферолов и то­котриенолов, имеющих общее название токолы, опреде­ляют их различную биологическую активность.

Источники получения токотриенолов, их распростра­нение и потенциальное применение как пищевых антиоксидантов.

Токотриенолы получают из дезодорационного дис­тиллята при рафинировании растительных масел [7]. Пальмовое масло [8], масло аннато [9] и масло из рисо­вых отрубей [10] имеют в этом отношении особое зна­чение и часто используются для обогащения пищевых продуктов. Пальмовое масло и масло рисовых отрубей содержат наибольшее количество токотриенолов (940 и 465 мг/кг соответственно) [11]. Другими источниками токотриенолов являются масло виноградных косточек, овес, фундук, ягоды крушины, рожь, масло семян мака [12]. Особый интерес представляют потенциальные ис­точники токотриенолов - масла гуавы, дыни, маракуйи, тыквы, томата, папайи и др. [13, 14] (табл. 1). Токоферолы и токотриенолы являются антиоксидантами, связывают липидные пероксидные радикалы за счет протона во­дорода фенольной группы в хроманольном кольце [15]. Они являются универсальными стабилизаторами кле­точных мембран, защищая ПНЖК, липопротеиды низ­кой плотности от окисления свободными радикалами [16]. Смеси витамеров, полученные при переработке пальмового и соевого масла, как правило, используются как антиоксиданты для стабилизации чувствительных к окислению липидных компонентов различных пи­щевых продуктов, например, из масел морепродуктов и пр. Кроме того, масла, богатые токоферолами и токотриенолами, например масла зародышей овса, ячменя и пшеницы, пальмовое масло, могут быть смешаны с другими маслами для их стабилизации [17].

Значительное количество витамина Е подвергается распаду в процессе очистки пищевых масел. Потери на стадии дезодорации могут превышать одну треть от исходной концентрации [18]. Любопытно отметить, что содержание витамина Е в нерафинированном пальмовом масле выше, чем в остальных раститель­ных маслах [19]. Работа, выполненная Ю.В. Земцовым и соавт., подтверждает, что устойчивость липофильной фракции побочных продуктов солодового производства обусловлена присутствием токоферолов и токотриенолов с антиоксидантной активностью. Присутствие солодовых ростков и солодовых отрубей обеспечи­вало увеличение срока годности пищевых продуктов, ими обогащенных [20].

Большое количество исследований посвящено изу­чению антиоксидантной способности витамина Е в жи­ровых продуктах. Низкая концентрация α-токоферола и α-токотриенола в очищенном кукурузном масле эффек­тивнее по сравнению с более высокими концентрациями для предотвращения образования гидропероксидов, а прооксидантный эффект был отмечен при концен­трации выше 700 мг/кг. Напротив, δ-токоферол, δ-то-котриенол и γ-токотриенол кукурузного масла не демонстрировали прооксидантного эффекта, а проявляли антиоксидантную активность в зависимости от концен­трации [21]. Порядок антиоксидантной активности токотриенолов зависит от ряда факторов: их концентрации в составе, температуры окисления и взаимодействия с другими молекулами, которые могут оказывать синергический и антагонистический эффекты. Тем не менее, согласно данным литературы [22], в жирах и маслах γ-токотриенол, как правило, более эффективен, чем α-токотриенол, а токотриенолы проявляют более высо­кую степень защиты по отношению к окислению, чем соответствующие токоферолы. Получены доказательс­тва, что производные витамина Е природного и синтети­ческого происхождения различаются по силе антиоксидантного эффекта. Так, в исследовании, проведенном O'Byrne, прием синтетически модифицированного очи­щенного γ-токотриенола ацетата не сопровождался вы­раженным антиоксидантным эффектом [23].

Биодоступность и метаболизм токоферолов и токотриенолов

Длительное время считалось, что жирорастворимые витамины, в частности витамин Е, поступают во внут­реннюю среду организма путем пассивной диффузии через мембрану энтероцитов. C развитием геномного анализа и использованием ингибиторов абсорбции хо­лестерина было показано, что в этом процессе участ­вуют различные мембранные транспортеры. На рис. 1 схематически изображены современные представле­ния о тех мембранных транспортерах, которые учас­твуют в абсорбции холестерина и жирорастворимых витаминов [5].

Особое место уделяется переносчику, получившему название Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1). Он был иден­тифицирован как гомолог Niemann-Pick C1 белка, учас-твующего во внутриклеточном перемещении холес­терина из лизосом в другие органеллы, такие как эндоплазматический ретикулум и клеточная мембрана [24]. В экспериментах in situ при перфузии кишки крысы было показано, что не только α-токоферол, но и другие токоферолы и токотриенолы абсорбируются при учас­тии NPC1L1-транспортера, расположенного на апикаль­ной мембране энтероцита тонкой кишки [25]. Для умень­шения поступления холестерина в организм в клинике широко используется ингибитор NPC1L1-транспортера -эзетимиб. Учитывая, что этот транспортер участвует в абсорбции витамина Е, который не синтезируется в организме человека, применение его ингибитора может спровоцировать дефицит витамина Е в орга­низме.

В энтероцитах токотриенолы входят в состав либо хиломикрон и поступают в лимфу, либо в состав липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые с помощью переносчика ABCA1 поступают в кровь, где транспор­тируются при участии белка Аро1 в печень (см. рис. 1). Хиломикроновые частицы и ЛПВП захватываются пе­ченью. В печени α-токоферолы связываются с α-токо-ферол-транспортным белком -ТТР), который вместе с АТФ-связывающим кассетным транспортером А1 [26, 27] включает их в липопротеины очень низкой плот­ности (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП), в составе которых витамин Е, попадая в кровь, транспортируется к органам и тканям организма (рис. 2) [28].

Показано, что α-ТТР имеет высокую аффинность к α-токоферолу (100%) и значительно меньшее сродство к другим токоферолам: 50% для β-токоферола, 10-30% для γ-токоферола и 1% для δ-токоферола. Для токо­триенолов чувствительность α-ТТР в 8,5 раз меньше, чем к α-токоферолу. В печени витамин Е, не связанный с α-ТТР, метаболизируется [29].

M. Birringer и соавт. [30] раскрыли цепочку превра­щений токоферолов и токотриенолов. Они показали, что в культуре клеток печени HepG2 происходят мета­болические превращения (I фаза) γ- и δ-токоферолов и γ-токотриенола за счет индуцированных цитохромом Р450 (CYP4F2) ω-гидроксилирования и окисления, за которыми следует β-окисление фитильной цепи с об­разованием 13'-гидроксихроманола (13'-ОН), длинно-цепочечных (13'-СООН, 11'-СООН, 9'-СООН), а также короткоцепочечных карбоксихроманолов (7'-СООН, 5'-СООН) и конечного метаболита 3'-карбоксихроманола (3'-СООН) или (2'-карбоксиэтил)-6-гидроксихромана. Конъюгация (II фаза), в частности сульфирование и глюкуронизация фенольного кольца хроманола, происходят параллельно с β -окислением при приеме высоких доз витамина Е (рис. 3).

Учитывая данные о низком сродстве токотриенолов к α-ТТР, возникает вопрос о биодоступности последних, поступающих в организм с пищей или в виде диети­ческих добавок. В этом отношении интересны данные исследований, полученные на α-ТТР-нокаутных крысах. В этом случае самки крыс теряли фертильность, которая не восстанавливалась при добавлении в рацион жи­вотных α-токоферола [31]. Добавление токотриенолов в пищу этих животных приводило к восстановлению фертильности. Авторы приходят к выводу, что токотриенолы могут поступать в организм независимо от α-ТТР-транспортера [32].

В 2003 г. было проведено исследование фармакокинетики α-, γ- и δ-токотриенолов при внутримышечном, внутрибрюшинном, внутривенном и оральном путях введения. Первые два способа оказались неэффек­тивными. При оральном введении биодоступность для α-токотриенола составляла 28%, для γ- и δ-токо-триенолов - 9%. У крыс максимальная концентрация в крови для α-, γ- и δ-токотриенолов достигалась через 3 и 2,8 ч, в то время как время полувыведения со­ставляло 3 ч для α-токотриенола и 2 ч для γ- и δ-токо-триенолов [33]. У человека время полувыведения при определении в кровотоке для α-, γ- и δ-токотриенолов составляло соответственно 2,3, 4,4 и 4,3 ч [34], в то время как время полувыведения для α-токоферола и γ-токоферола составило соответственно 57 и 13 ч [35].

В настоящее время ведутся разработки для повы­шения биодоступности токотриенолов: создание само­эмульгирующихся систем, включение токотриенолов в липосомы, ниосомы и др.

Механизм антиоксидантного действия токотриенолов

Все формы витамина Е являются потенциальными антиоксидантами. Однако токотриенолы проявляют боль­ший антиоксидантный эффект, чем токоферолы, бла­годаря лучшему их распределению в фосфолипидных бислоях клеточных мембран и, следовательно, более эффективному взаимодействию с липидными пероксидными радикалами в мембране [36].

Соединения витамина Е, у которых в структуре есть ненасыщенная 5-я позиция - и δ-формы), способны захватывать реактивные соединения азота, NO2 и пероксинитрит. По результатам нескольких исследований γ-токоферол показывает лучшие результаты по деток-сикации NO2 и пероксинитрита, образуя соединение 5-нитро^-токоферол [8, 37].

В экспериментах на мышах было показано, что из всех соединений витамина Е только γ-токотриенол проявляет защиту от окислительного стресса, вызванного радиа­цией и связанного с увеличением продукции свободных радикалов в результате активации NO-синтазы при об­лучении [38]. α- и β-формы витамина Е с метильной груп­пой в 5-м положении не обладают этой активностью [8].

Гипохолестеринемический эффект

Повышенный интерес к токотриенолам был обуслов­лен открытием в 1980-х гг. их снижающих холестерин свойств [39]. Было обнаружено, что снижение выработки холестерина происходит за счет ингибирования 3-гид-рокси-3-метилглутарил-коэнзим А- (ГМГ-КоА) редуктазы в печени, ключевого фермента мевалонатного пути син­теза холестерина, в то время как для токоферолов это нехарактерно [40].

Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы происходит путем посттранскрипционного самоподавления фермента (post-transcriptional suppression of enzyme itself) [41]. Было показано, что γ-токотриенол в 30 раз более эффективен в отношении ингибирования ГМГ-КoA-редуктазы, чем α-токотриенол [42].

Было проведено большое количество доклинических и клинических исследований, направленных на изуче­ние липидного профиля как основного критерия оценки гипо- и гиперхолестеринемических состояний, включая концентрацию общего холестерина (ОХ), ЛПНП, ЛПВП, ТГ и др.

В исследованиях [55] и [61] отмечается, что прием TRF не оказал влияния на гиперхолестеринемию. Это явление может объясняться высоким содержанием токоферолов в TRF, которые обладают противополож­ной активностью по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе. A.A. Qureshi и соавт. определили, что α-токоферол уве­личивает активность ГМГ-КоА-редуктазы у цыплят [63].

Также есть отличия в результатах с различными фракциями токотриенолов по сравнению с TRF. В кли­ническом исследовании с участием лиц с повышенной концентрацией холестерина в сыворотке крови после приема токотриенолов, содержащих высокий процент α- и γ-токотриенолов, отсутствовали различия во всех липидных маркерах между экспериментальными груп­пами, вопреки заметному росту концентрации токотриенолов в крови [64].

Существенным ограничением в исследованиях с ис­пользованием индивидуальных фракций токотриенолов являются их различия в составе и чистоте. В боль­шинстве случаев чистота этих фракций не сообщается, и клинические эффекты от второстепенных компонен­тов, таких как десметил- и дидесметилтокотриенолы, пренебрегаются. Это говорит о необходимости более детального изучения влияния токотриенолов на орга­низм человека.

Противоопухолевый эффект

Многочисленные исследования подтвердили способ­ность токотриенолов подавлять рост опухолевых клеток молочной железы, простаты, легких, мочевого пузыря, печени, толстой и прямой кишки, поджелудочной же­лезы [11].

Проводились эксперименты ex vivo на различных куль­турах опухолевых клеток, in vivo на экспериментальных моделях с применением токотриенолов в качестве мо­нотерапии [65] и в сочетании с химиотерапевтическими препаратами [66].

Выяснилось, что γ-токотриенолы оказывают наибо­лее выраженные цитотоксические эффекты, связанные с индукцией апоптоза в опухолях различного типа. Это подтверждено рядом исследований в культурах клеток аденокарциномы легкого человека линии А549, глиобластомы мозга человека линии U87MG [67], нейробластомы человека линии SH-SY5Y [68]. γ-Токотриенол вытесняет проапоптотические белки BH3 и Bax/Bak, которые секвестрированы с Bcl-2. Повышается про­ницаемость наружной митохондриальной мембраны, цитохром С высвобождается в цитозоль, активируя каспазы и приводя к усиленной гибели клеток вследствие апоптоза [68].

Было сделано предположение, что подавление роста опухолевых клеток обусловлено также антипролиферативными, антиангиогенными и иммуномодулирующими свойствами токотриенолов [69].

В ряде исследований выявлен антипролиферативный эффект γ-токотриенола против рака груди [70], печени [71], толстой кишки [72], аденокарциномы же­лудка [73], рака простаты [74] и легкого [75].

Противовоспалительный эффект

Ряд исследований продемонстрировал, что специфи­ческие формы витамина Е, такие как γ- и δ-токоферол и токотриенолы (особенно γ-токотриенол), проявляют противовоспалительный эффект путем ингибирования циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) и 5-липоксигеназы (5-ЛОГ), опосредованным эйкозаноидами, и подавления сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT 6 или JAK/STAT3 в различных типах клеток.

Длинноцепочечные карбоксихроманолы, особен­но 13'-СООН, сильнее подавляют ЦОГ и 5-ЛОГ, чем не подвергнутые метаболизму формы витамина Е (рис. 4).

Бронхиальная астма

В исследовании H.Y. Peh и соавт. было выявлено, что γ-токотриенолов в дозе от 30 до 250 мг/кг в день ослаблял инфильтрацию лейкоцитов в дыхательные пути, гиперсекрецию слизи в эпителий бронхов, а также снижал концентрацию специфического IgE в сыворотке крови при бронхиальной астме у мышей [77].

Интересно, что γ-токотриенол способен подавлять инфильтрацию нейтрофилов и цитокинов, связанных с нейтрофилами, в дыхательные пути, что нехарактерно для кортикостероидов [78], а также подавляет образо­вание эотаксина-2, индуцированное интерлейкином-13, за счет ингибирования STAT6 [79].

Возможно, сочетанная терапия кортикостероидов с токотриенолами способна улучшить состояние боль­ных с бронхиальной астмой.

Аллергический дерматит

Токотриенолы из рисовых отрубей в дозировке 1 мг/сут (97,5% токотриенолов: 3,5% α-токотриенола, 89,9% γ-токотриенола, 4,1% δ-токотриенола) ослабляли проявления аллергического дерматита у инбредных NC/Nga мышей и подавляли дегрануляцию и высвобож­дение гистамина в тучных клетках [80].

Заключение

Исследование витамина Е насчитывает почти 100 лет. В основном этот витамин известен как фактор фертильности.

Семейство витамина Е разнообразно, а токотриенолы составляют его наименее исследованную часть (3%, по данным PubMed). Имеющиеся научные данные показывают, что токотриенолы являются одними из самых мощных антиоксидантов в защите биологичес­ких систем от окислительно/нитрозативного поврежде­ния. Токотриенолы способны модулировать сигнальные пути, включая PPAR, STAT6, NF-kB и др., влиять на сигнально-воспалительные молекулы, такие как апоптотические регуляторы (каспаза-3), цитокины (IL-1 β, IL-4, IL-5, IL-6, др.), киназы (MAPK, PI3K, PK6 и PKC и др.) и др. ферменты (супероксиддисмутаза, эндотелиальная NO-синтаза и др.).

Токотриенолы способны угнетать развитие многих па­тологических процессов в организме человека, снижая степень проявления таких заболеваний, как воспали­тельные, аллергические, неврологические, метаболи­ческие, сердечно-сосудистые и т.д.

Доклинические и клинические исследования способс­твовали пониманию потенциального физиологического воздействия токотриенолов. Одним из основных ог­раничений их применения была их низкая биодоступ­ность. Однако та концентрация токотриенолов, которая регистрировалась в этих исследованиях, была доста­точной для проявления их защитной роли. Кроме того, исследования показали, что добавки токотриенолов в различных дозах были безопасны и хорошо перено­сились. Обзор клинических исследований показал, что все работы, которые были проведены с токотриенолами, заметно различаются по планам исследования, популяциям и схемам применения. Поэтому требуются дальнейшие исследования для изучения профилакти­ческого и терапевтического эффекта токотриенолов в различных клинических условиях и более обширных по­пуляциях. Токотриенолы, будучи хорошо переносимыми натуральными соединениями, со многими потенциально терапевтическими свойствами, могут обеспечить воз­можность улучшения медицинской помощи и использо­ваться не только для лечения, но и для профилактики многих заболеваний.

Литература

1. Shahidi F., Ambigaipalan P. Phenolics and polyphenolics in food, beverages and spices. Antioxidant activity and health effects -a review // J. Funct. Food. 2015. Vol. 18. P. 820-897.

2. Zingg J.M. Modulation of signal transduction by vitamin E // Mol. Aspects Med. 2007. Vol. 28. P. 481-506.

3. Shahidi F., Shukla V.K.S. Nontriacylglycerol constituents of fats, oils // Inform Int. News Fats Oils Relat. Mater. 1996. Vol. 7. P. 1227-1232.

4. Rossi M., Alamprese C., Ratti S. Tocopherols and tocotrienols as free radical-scavengers in refined vegetable oils and their stability during deep-fat frying // Food Chem. 2007. Vol. 102. P. 812-817.

5. Yamanashi Y., Takada T., Kurauchi R. et al. Transporters for the intestinal absorption of cholesterol, vitamin E, and vitamin K // J. Atheroscler. Thromb. 2017. Vol. 24. P. 347-359.

6. Fu J.Y., Htar T.T., De Silva L. et al. Chromatographic separation of vitamin E enantiomers // Molecules. 2017. Vol. 22, N 2. P. 233.

7. Pestana-Bauer V.R., Zambiazi R.C., Mendonca C.R.B. et al. Gamma-oryzanol and tocopherol contents in residues of rice bran oil refining // Food Chem. 2012. Vol. 134. P. 1479-1483.

8. Goufo P., Trindade H. Rice antioxidants: Phenolic acids, flavonoids, anthocyanins, proanthocyanidins, tocopherols, tocotrienols, γ-ory-zanol, and phytic acid // Food Sci. Nutr. 2014. Vol. 2. P. 75-104.

9. Zou L., Akoh C.C. Antioxidant activities of annatto and palm tocotrienol-rich fractions in fish oil and structured lipid-based infant formula emulsion // Food Chem. 2015. Vol. 168. P. 504-511.

10. Shammugasamy B., Ramakrishnan Y., Manan F. et al. Rapid reversed-phase chromatographic method for determination of eight vitamin E isomers and γ-oryzanols in rice bran and rice bran oil // Food Anal. Methods. 2015. Vol. 8. P. 649-655.

11. Aggarwal B., Sundaram C., Prasad S. et al. Tocotrienols, the vitamin E of the 21st century: its potential against cancer and other chronic diseases // Biochem. Pharmacol. 2010. Vol. 80. P. 1613-1631.

12. Kannappan R., Gupta S.C., Kim J.H. et al. Tocotrienols fight cancer by targeting multiple cell signaling pathways // Genes Nutr. 2012. Vol. 7, N 1. P. 43-52.

13. Da Silva A.C., Jorge N. Bioactive compounds of the lipid fractions of agro-industrial waste // Food Res. Int. 2014. Vol. 66. P. 493-500.

14. Shahidi F., Costa de Camargo A. Tocopherols and tocotrienols in common and emerging dietary sources: occurrence, applications, and health benefits // Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17. P. 1745.

15. Jiang Q., Christen S., Shigenaga M.K. et al. Gamma-tocopherol, the major form of vitamin E in the US diet ,deserves more attention // Am. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 74. P. 714-722.

16. Бекетова Н.А., Кравченко Л.В., Кошелева О.В. и др. Влияние биологически активных соединений идол-3-карбинола и рутина на обеспеченность крыс витаминами А и Е при различном содержании жира в рационе крыс // Вопр. питания. 2013. № 2. С. 23-30.

17. Shahidi F., Zhong Y. Lipid oxidation and improving the oxidative stability // Chem. Soc. Rev. 2010. Vol. 39. P. 4067-4079.

18. Chen B., McClements D.J., Decker E.A. Minor components in food oils: a critical review of their roles on lipid oxidation chemistry in bulk oils and emulsions // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2011. Vol. 51. P. 901-916.

19. Медведев О.С., Медведева Н.А. Современные представления о возможном влиянии пальмового масла на здоровье чело­века // Вопр. питания. 2016. № 1. С. 5-18.

20. Зубцов Ю. Н., Еремина О. Ю. Серегина Н. В. Микронутриентная ценность побочных продуктов солодоращения ячменя // Вопр. питания. 2017. Т. 86, № 3. С. 115-120.

21. Dolde D., Wang T. Oxidation of corn oils with spiked tocols // J. Am. Oil Chem. Soc. 2011. Vol. 88. P. 1759-1765.

22. Seppanen C.M., Song Q., Csallany A.S. The antioxidant functions of tocopherol and tocotrienol homologues in oils, fats, and food systems // J. Am. Oil Chem. Soc. 2010. Vol. 87. P. 469-481.

23. O'Byrne D., Grundy S., Packer L. et al. Studies of LDL oxidation follow­ing α-, γ- or δ-tocotrienyl acetate supplementation of hypercholesterolemic humans // Free Radic. Biol. Med. 2000. Vol. 29. P. 834-845.

24. Liscum L., Sturley S.L. Intracellular trafficking of Niemann-Pick C proteins 1 and 2: obligate components of subcellular lipid trans­port // Biochim. Biophys. Acta. 2004. Vol. 1685. P. 22-27.

25. Abuasal B.S., Sylvester P.W., Kaddoumi A. Intestinal absorption of gamma-tocotrienol is mediated by Niemann-Pick C1 -like 1: in situ rat intestinal perfusion studies // Drug Metab. Dispos. 2010. Vol. 38. P. 939-945.

26. Hosomi A., Arita M., Sato Y. et al. Affinity for α-tocopherol transfer protein as a determinant of the biological activities of vitamin E analogs // FEBS Lett. 1997. Vol. 409. P. 105-108.

27. Manor D., Morley S. The alpha-tocopherol transfer protein // Vitam. Horm. 2007. Vol. 76. P. 45-65.

28. Schmolz L., Birringer M., Lorkowski S. et al. Complexity of vitamin E metabolism // World J. Biol. Chem. 2016. Vol. 7, N 1. P. 14-43.

29. Traber M.G. Vitamin E regulatory mechanisms // Annu. Rev. Nutr. 2007. Vol. 27. P. 347-362.

30. Birringer M., Pfluger P., Kluth D. et al. Identities and differences in the metabolism of tocotrienols and tocopherols in HepG2 cells // J. Nutr. 2002. Vol. 132. P. 3113-3118.

31. Jishage K., Arita M., Igarashi K. et al. α-Tocopherol transfer protein is important for the normal development of placental labyrinthine trophoblasts in mice // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 1669-1672.

32. Khanna S., Patel V., Rink C. et al. Delivery of orally supplemented α-tocotrienol to vital organs of rats and tocopherol-transport protein deficient mice // Free Radic. Biol. Med. 2005. Vol. 39. P. 1310-1319.

33. Yap S. P., Yuen K. H., Lim A. B. Influence of route of administra­tion on the absorption and disposition of α,- γ- and δ-tocotrienols in rats // J. Pharm. Pharmacol. 2003. Vol. 55. P. 53-58.

34. Yap S.P., Yuen K.H., Wong J.W. Pharmacokinetics and bioavailability of α-, γ- and δ-tocotrienols under different food status // J. Pharm. Pharmacol. 2001. Vol. 53. P. 67-71.

35. Leonard S.W., Paterson E., Atkinson J.K. et al. Studies in humans using deuterium-labeled α- and γ-tocopherols demonstrate faster plasma γ-tocopherol disappearance and greater γ-metabolite pro­duction // Free Radic. Biol. Med. 2005. Vol. 38. P. 857-866.

36. Packer L., Weber S.U., Rimbach G. Molecular aspects of alpha-tocotrienol antioxidant action and cell signaling // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 369-373.

37. Cooney R.V., Franke A.A., Harwood P.J. et al. γ-Tocopherol detoxifi­cation of nitrogen dioxide: superiority to α-tocopherol // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90. P. 1771-1775.

38. Berbee M., Fu Q., Boerma M. et al. Mechanisms underlying the radiopro­tective properties of γ-tocotrienol: comparative gene expression profiling in tocol-treated endothelial cells // Genes Nutr. 2009. Vol. 7. P. 75-81.

39. Qureshi A.A., Burger W.C., Peterson D.M. et al. The structure of an inhibitor of cholesterol biosynthesis isolated from barley // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261. P. 10 544-10 550.

40. Qureshi A.A., Sami S.A., Salser W.A. et al. Dose-dependent suppres­sion of serum cholesterol by tocotrienol-rich fraction (TRF25) of rice bran in hypercholesterolemic humans // Atherosclerosis. 2002. Vol. 161. P. 199-207.

41. Parker R.A., Pearce B.C., Clark R.W. et al. Tocotrienols regulate cholesterol production in mammalian cells by post-transcriptional suppression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. P. 11 230-11 238.

42. Teoh M.K., Chong J.M., Mohamed J. et al. Protection by tocotrienols against hypercholesterolaemia and atheroma // Med. J. Malaysia. 1994. Vol. 49. P. 255-262.

43. Watkins T., Lenz P., Gapor A. et al. Gamma-Tocotrienol as a hypocholesterolemic and antioxidant agent in rats fed atherogenic diets // Lipids. 1993. Vol. 28. P. 1113-1118.

44. Siddiqui S., Ahsan H., Khan M.R. et al. Protective effects of tocotrienols against lipid-induced nephropathy in experimental type-2 diabetic rats by modulation in TGF-b expression // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2013. Vol. 273. P. 314-324.

45. Iqbal J., Minhajuddin M., Beg Z.H. Suppression of 7,12-dimethylbenz [alpha]anthracene-induced carcinogenesis and hypercholesterolaemia in rats by tocotrienol-rich fraction isolated from rice bran oil // Eur. J. Cancer Prev. 2003. Vol. 12. P. 447-453.

46. Shibata A., Kawakami Y., Kimura T. et al. α-Tocopherol attenuates the triglyceride- and cholesterol-lowering effects of rice bran tocotrienol in rats fed a western diet // J. Agric. Food Chem. 2016. Vol. 64. P. 5361-5366.

47. Newaz M.A., Yousefipour Z., Nawal N. et al. Nitric oxide synthase activity in blood vessels of spontaneously hypertensive rats: antioxi­dant protection by gamma-tocotrienol // J. Physiol. Pharmacol. 2003. Vol. 54. P. 319-327.

48. Qureshi A.A., Salser W.A., Parmar R. et al. Novel tocotrienols of rice bran inhibit atherosclerotic lesions in C57BL/6 ApoE-deficient mice // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 2606-2618.

49. Zaiden N., Yap W.N., Ong S. et al. Gamma delta tocotrienols reduce hepatic triglyceride synthesis and VLDL secretion // J. Atheroscler. Thromb. 2010. Vol. 17. P. 1019-1032.

50. Salman Khan M., Akhtar S., Al-Sagair O.A. et al. Protective effect of dietary tocotrienols against infection and inflammation-induced hyperlipidemia: an in vivo and in silico study // Phytother. Res. 2011. Vol. 25. P. 1586-1595.

51. Nafeeza M.I., Norzana A.G., Jalaluddin H.L. et al. The effects of a tocotrienol-rich fraction on experimentally induced atherosclerosis in the aorta of rabbits // Malays. J. Pathol. 2001. Vol. 23. P. 17-25.

52. Qureshi A.A., Peterson D.M. The combined effects of novel tocotri-enols and lovastatin on lipid metabolism in chickens // Atherosclero­sis. 2001. Vol. 156. P. 39-47.

53. Qureshi A.A., Peterson D.M., Hasler-Rapacz J.O. et al. Novel tocot-rienols of rice bran suppress cholesterogenesis in hereditary hyper-cholesterolemic swine // J. Nutr. 2001. Vol. 131. P. 223-230.

54. Roza J.M., Xian-Liu Z., Guthrie N. Effect of citrus flavonoids and tocotrienols on serum cholesterol levels in hypercholesterolemic subjects // Altern. Ther. Health Med. 2007. Vol. 13, N 6. P. 44-48.

55. Mensink R.P., van Houwelingen A.C., Kromhout D. et al. A vitamin E concentrate rich in tocotrienols had no effect on serum lipids, lipoproteins, or platelet function in men with mildly elevated serum lipid concentrations // Am. J. Clin. Nutr. 1999. Vol. 69. P. 213-219.

56. Qureshi N., Wright J.J., Shen Z. et al. Lowering of serum cholesterol in hypercholesterolemic humans by tocotrienols (palmvitee) // Am. J. Clin. Nutr. 1991. Vol. 53. P. 1021-1026.

57. Qureshi A.A., Bradlow B.A., Salser W.A. et al. Novel tocotrienols of rice bran modulate cardiovascular disease risk parameters of hypercholesterolemic humans // J. Nutr. Biochem. 1997. Vol. 8. P. 290-298.

58. Qureshi A.A., Sami S.A., Salser W.A. et al. Synergistic effect of tocotrienol-rich fraction (TRF 25) of rice bran and lovastatin on lipid parameters in hypercholesterolemic humans // J. Nutr. Biochem. 2001. Vol. 12. P. 318-329.

59. Magosso E., Ansari M.A., Gopalan Y. et al. Tocotrienols for nor­malisation of hepatic echogenic response in nonalcoholic fatty liver: a randomised placebo-controlled clinical trial // Nutr. J. 2013. Vol. 12. P. 166.

60. Daud Z.A., Tubie B., Sheyman M. et al. Vitamin E tocotrienol supple­mentation improves lipid profiles in chronic hemodialysis patients // Vasc. Health Risk Manag. 2013. Vol. 9. P. 747-761.

61. Kooyenga D.K., Geller M., Watkins T.R. et al. Palm oil antioxidant effects in patients with hyperlipidaemia and carotid stenosis-2 year experience // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 1997. Vol. 6. P. 72-75.

62. Baliarsingh S., Beg Z.H., Ahmad J. The therapeutic impacts of tocotrienols in type 2 diabetic patients with hyperlipidemia // Atheroscle­rosis. 2005. Vol. 182. P. 367-374.

63. Qureshi A.A., Pearce B.C., Nor R.M. et al. Dietary α-tocopherol attenuates the impact of γ-tocotrienol on hepatic 3-hydroxy-3-meth-ylglutaryl coenzyme A reductase activity in chickens // J. Nutr. 1996. Vol. 126. P. 389-394.

64. Mustad V.A., Smith C.A., Ruey P.P. et al. Supplementation with 3 compositionally different tocotrienol supplements does not improve cardiovascular disease risk factors in men and women with hypercholesterolemia // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76. P. 1237-1243.

65. Ye C., Zhao W., Li M. et al. Delta-tocotrienol induces human bladder cancer cell growth arrest, apoptosis and chemosensitization through inhibition of STAT3 pathway // PLoS. One. 2015. Vol. 10. Article ID e0122712.

66. Manu K.A., Shanmugam M.K., Ramachandran L. et al. First evidence that gamma-tocotrienol inhibits the growth of human gastric cancer and chemosensitizes it to capecitabine in a xenograft mouse model through the modulation of NF-kB pathway // Clin. Cancer Res. 2012. Vol. 18. P. 2220-2229.

67. Su-Wen Lim, Hwei-San Loh, Kang-Nee Ting et al. Cytotoxicity and apoptotic activities of alpha-, gamma- and delta-tocotrienol isomers on human cancer cells // BMC Complement. Altern. Med. 2014. Vol. 14. P. 469.

68. Jen-Kit Tan, Sue-Mian Then, Musalmah Mazlan et al. Gamma-tocotrienol acts as a BH3 mimetic to induce apoptosis in neuroblastoma SH-SY5Y cells // J. Nutr. Biochem. 2016. Vol. 31. P. 28-37.

69. Nesaretnam K., Meganathan P., Veerasenan S.D. et al. Tocotrienols and breast cancer: the evidence to date // Genes Nutr. 2012. Vol. 7. P. 3-9.

70. Takahashi K., Loo G. Disruption of mitochondria during tocotrienol induced apoptosis in MDA-MB-231 human breast cancer cells // Biochem. Pharmacol. 2004. Vol. 67, N 2. P. 315-324.

71. Sakai M., Okabe M., Tachibana H. et al. Apoptosis induction by gamma-tocotrienol in human hepatoma Hep3B cells // J. Nutr. Biochem. 2006. Vol. 17, N 10. P. 672-676.

72. Xu W.L., Liu J.R., Liu H.K. et al. Inhibition of proliferation and induc­tion of apoptosis by gamma-tocotrienol in human colon carcinoma HT-29 cells // Nutrition. 2009. Vol. 25, N 5. P. 555-566.

73. Sun W.G., Xu W.L., Liu H.K. et al. Gamma-tocotrienol induces mito­chondria-mediated apoptosis in human gastric adenocarcinoma SGC-7901 cells // J. Nutr. Biochem. 2009. Vol. 20, N 4. P. 276-284.

74. Luk S.U., Yap W.N., Chiu Y.T. et al. Gamma-tocotrienol as an effective agent in targeting prostate cancer stem cell-like population // Int. J. Cancer. 2011. Vol. 128. P. 2182-2191.

75. Zarogoulidis P., Cheva A., Zarampouka K. Tocopherols and tocotrienols as anticancer treatment for lung cancer: future nutrition // J. Thorac. Dis. 2013. Vol. 5, N 3. P. 349-352.

76. Qing Jiang. Natural forms of vitamin E: metabolism, antioxidant, and anti-inflammatory activities and their role in disease prevention and therapy // Free Radic. Biol. Med. 2014. Vol. 72. P. 76-90.

77. Peh H.Y., Ho W.E., Cheng C. et al. Vitamin E isoform γ-tocotrienol downregulates house dust mite-induced asthma // J. Immunol. 2015. Vol. 195. P. 437-444.

78. Ito K., Herbert C., Siegle J.S. et al. Steroid-resistant neutrophilic inflammation in a mouse model of an acute exacerbation of asthma // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008. Vol. 39. P. 543-550.

79. Wang Y., Moreland M., Wagner J.G. et al. Vitamin E forms inhibit IL-13/STAT6-induced eotaxin-3 secretion by upregulation of PAR4, an endogenous inhibitor of atypical PKC in human lung epithelial cells // J. Nutr. Biochem. 2012. Vol. 23. P. 602-608.

80. Tsuduki T., Kuriyama K., Nakagawa K. et al. Tocotrienol (unsaturated vitamin E) suppresses degranulation of mast cell sand reduces aller­gic dermatitis in mice // J. Oleo Sci. 2013. Vol. 62. P. 825-834.