Potential side effects of caffeine consumption in healthy adults, pregnant women, adolescents and children (review of foreign literature)

AbstractThe article analyzes data on the safety of caffeine consumption by various population groups, mainly related to risk groups (pregnant and lactating women, adolescents and children), as well as the adult population, consumers of high doses of coffee. Based on the analysis of the data contained in the published studies, it was concluded that caffeine intake in the amount of 400 mg per day in healthy adults is not associated with obvious side effects in the cardiovascular system, significant changes in reproductive function, does not lead to any or any acute consequences and does not affect the exchange of calcium in bone tissue. In placebo-controlled studies it was found that caffeine, consumed in the range of 50 to 300 mg per day, did not cause serious side effects from the cardiovascular system and the cognitive functions of children and adolescents. In the study of a large group (3747) of children aged 15-16 years who consumed caffeine-containing beverages, according to the questionnaire surveyed, personal self-esteem increased and some behavioral disorders were observed. Studies by foreign authors confirm that consumption of caffeine by pregnant women also does not have side effects on fetal development.

Keywords:caffeine, caffeine-containing drinks, safety, pregnant and lactating, children and adolescents

Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (6): 21-28.

На сегодняшний день одним из наиболее часто цитируемых в рецензируемой литературе источни­ков, посвященных безопасности употребления кофе­ина, является исследование, опубликованное еще в 2003 г. [1]. При этом авторы ограничили анализ иссле­дований следующими направлениями:

- острая токсичность (понимаемая для целей настоя­щего исследования как злоупотребление, передози­ровка и смерть);

- влияние на сердечно-сосудистую систему;

- содержание кальция в костях;

- поведение;

- репродуктивная токсичность и развитие организма.

Не рассматривались такие области, как генотоксичность, мутагенность и канцерогенность. С тех пор в ми­ровой научной литературе появилось свыше 10 тыс. ис­следований, посвященных различным аспектам потреб­ления кофеина, включая сотни обзоров по отдельным аспектам воздействия этого вещества на организм человека. В связи с этим в настоящем обзоре зарубеж­ной литературы представлены данные исследований последних лет, касающиеся возможных побочных эф­фектов от потребления кофеина.

Известно, что кофеин (1,3,7-триметилксантин), отно­сящийся к группе метилксантинов, является одним из наиболее распространенных соединений в различных широко употребляемых напитках: кофе, чай, какао, кока-кола. С классических исследований, выполненных Dorfman (цит. по [2]) еще в 1915 г., хорошо известны мно­гие метаболические эффекты кофеина. Последующие многочисленные исследования подтвердили эти клас­сические данные [3, 4]. На основании ряда исследова­ний по влиянию кофеина на метаболические процессы было сделано заключение, что кофеин является термо­генным соединением, при сочетании с другими меро­приятиями способствующим снижению массы тела [5]. Эти данные позволили высказать мнение, что кофеин, потребляемый с различными пищевыми продуктами и напитками, является некалорийным термогенным соединением [6].

Источники кофеина и уровни его потребления

Кофеин - фармакологически активное пуриновое соединение содержащееся главным образом в кофе (Coffea arabica) и чае (Camellia cinensis). Содержание кофеина в сырье и в различных продуктах колеблется в достаточно широких пределах. Кофейные зерна со­держат до 1,5% кофеина. Еще выше его содержание в чайных листьях - до 5%.

Кофеин является алкалоидом, который обнаружи­вается не только в кофе и чае, но и в ягодах гуараны и орехах кола. В растениях кофеин выполняет роль защитного фактора, действуя в качестве репеллента, пестицида и аллелопатического агента [7-9].

Наряду с традиционными пищевыми источниками кофеина в последнее время на рынке появился целый ряд новых кофеинсодержащих продуктов, таких как кленовый сироп и вяленая говядина. Кроме того, ко­феин является ингредиентом продуктов, добавляемых в различную пищу (в хлебобулочные изделия, мороже­ное, карамель, напитки), что предполагает значительный потребительский спрос на кофеин в различных формах. Некоторые лекарственные средства и парфюмерно-кос­метические изделия также содержат кофеин. К тому же кофеин является ингредиентом так называемых энерге­тических напитков, в которых он присутствует в комби­нации с синефрином, некоторых биологически активных добавок к пище и специализированных пищевых про­дуктов, предназначенных для снижения массы тела или улучшения спортивных показателей. Энергетические напитки чаще всего содержат комбинацию кофеина, таурина и D-глюкуроно-γ-лактона и других ингредиентов. Содержание кофеина в напитках зависит от исходного сырья, а также от способа их приготовления.

Среднесуточное поступление кофеина у 80-90% по­требителей кофе и чая варьирует от 200 до 250 мг [10-12].

Подобное разнообразие источников кофеина в различ­ной концентрации, эффекты его сочетанного потребле­ния с другими биологически активными ингредиентами, которые могут обусловить различную степень метабо­лизма кофеина, диктуют сложность формирования до­казательной базы по количественным показателям его поступления и накопления в организме человека.

Оценку безопасности потребления кофеина прово­дили уполномоченные организации США, Европы, Ка­нады, Новой Зеландии, Индии и Австралии, некото­рые из них разработали нормы суточного потребления этого продукта [13, 14]. Наиболее широкое распро­странение получили показатели безопасности кофе­ина, предложенные Министерством здравоохранения Канады [1].

Фармакокинетика и фармакодинамика кофеина в диетических композициях

Фармакокинетические исследования показали, что кофеин всасывается в желудочно-кишечном тракте в течение 1 ч, пик концентрации наступает в течение 15-120 мин [15-18]. Концентрация кофеина нарастает дозозависимо, период его полужизни составляет около 5 ч [18]. Вместе с тем период полужизни кофеина может колебаться от 2,5 до 10 ч [14] - это зависит от того, в какой форме употребляется кофеин. Так, скорость всасывания кофеина при пероральном при­еме в капсульной форме выше, чем при его приеме в составе кофе, шоколада и различных напитков [19]. Абсорбция кофеина из желудочно-кишечного тракта, особенно в тонкой кишке, происходит достаточно быс­тро и полно. Его биодоступность при пероральном приеме достигает 99-100% [20]. Кофеин активно метаболизируется в печени с помощью цитохрома Р450 (CYP1A2 и CYP2E1) в N-деметилированные метаболиты: параксантин, теобромин и теофиллин, а также гидроксилированный метаболит - 1,3,7-триметилмочевую кислоту [21, 22].

Фармакокинетика чистого кофеина и кофеина в со­ставе различных диетических композиций различается. Время абсорбции, скорость наступления пиковой кон­центрации в плазме крови, как и время элиминации кофеина при его употреблении в виде различных био­логически активных добавок (БАД) к пище, может зна­чительно отличаться от приема чистого кофеина. Более медленное всасывание диетического кофеина может пролонгировать липолитические, метаболические, пси­хостимулирующие и другие эффекты кофеина. При сравнительном исследовании фармакокинетики и фармакодинамики кофеина, входящего в состав многоком­понентной БАД к пище TR-CAF (таблетки, содержащие 194 мг кофеина, витамины В1, В6, В12, фолиевую кислоту, магний, L-тирозин, глюкуронолактон, экстракт родиолы розовой, порошок корня женьшеня и октаконазол) и таблеток монокомпонентной БАД к пище CAF (таб­летки, содержащие только 194 мг кофеина и наполни­тель - рисовый порошок), установлены различия в фармакокинетических показателях [23]. Так, концентрация кофеина в плазме крови при приеме чистого кофеина (CAF) была значительно выше, чем при приеме БАД TR-CAF, достигая пика к 3-му часу. Однако пиковая кон­центрация кофеина в плазме крови к 8-му часу оказа­лась выше в группе лиц, принимавших многокомпонент­ный БАД. Таким образом, было установлено, что кофеин из многокомпонентной БАД абсорбируется медленнее по сравнению с монокомпонентной БАД.

В исследовании [23] также было показано, что незави­симо от скорости и степени абсорбции кофеина много- и монокомпонентная добавки к пище не влияли на мета­болические, кардиоваскулярные и когнитивные показа­тели. В последующем было показано, что и однократный прием порции кофе, содержащей около 100 мг кофеина, не оказывал влияния на систолическое и диастолическое давление, частоту сердечного ритма по сравнению с исходными показателями у принимавших участие в исследовании [16]. Подтверждают это и ранее получен­ные данные о том, что прием кофеина от 100 до 200 мг (в форме кофе или чистого кофеина) не приводит к ста­тистически достоверным изменениям гемодинамических показателей у здоровых лиц [24].

Безопасность потребления кофеина у взрослых лиц

Заключение Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов (European Food Safety Authority, EFSA) о безопасном уровне поступления кофеина в количестве до 300 мг/сут основано на отчете Науч­ного комитета по пищевым продуктам, опубликованном еще в 1999 г. [25]. Это заключение впоследствии было подтверждено Норвежским министерством здравоох­ранения [26]. Однако окончательно вопрос о безопас­ности потребления кофеина до сих пор не решен, по­скольку между европейскими странами, США и Канадой существуют разночтения в уровнях его безопасного потребления. Министерство здравоохранения Канады и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) утверждают, что у общей по­пуляции здоровых взрослых нет повышенного риска развития потенциальных нежелательных воздейст­вий кофеина, если его поступление ограничивается 400 мг/сут.

В своих отчетах Научный комитет по пищевым продук­там (1999, 1983 гг.) [27, 28] сделал заключение и по кофеинсодержащим энергетическим напиткам, указав, что, среди прочего, вклад энергетических напитков в общее поступление кофеина даже при его совместном пот­реблении с другими напитками, содержащими кофеин, не является предметом беспокойства у взрослых.

Анализ влияния потребления кофеина при различных патологических процессах в организме взрослого насе­ления в последующих исследованиях показал отсутст­вие значимых отрицательных эффектов по влия­нию на жизненно важные функциональные системы организма.

Влияние потребления кофеина на обмен кальция и развитие остеопороза

Нарушение обмена кальция и развивающийся вслед­ствие этого остеопороз - широко распространенная али­ментарно-зависимая патология, особенно у женщин.

В большинстве исследований, рассматривавших влияние потребления кофеина на частоту переломов костной ткани, не выявлено сколько-нибудь значимого влияния на риск возникновения подобных травм неза­висимо от того, превышало ли потребление кофеина среди участников 400 мг/сут или не достигало этого показателя. Более того, по результатам оценки риска возникновения переломов у женщин и плотности кост­ной ткани при длительном потреблении кофе было показано, что потребление >560 мг кофеина (>8 чашек кофе) не ассоциировано с более высокой частотой любых переломов [29]. В метаанализе [30] было от­мечено, что на основе всех рассмотренных исследо­ваний выявлен лишь незначительный риск связанной с употреблением кофеина повышенной вероятности переломов (относительный риск 1,03; 95% доверитель­ный интервал 0,91-1,16; I2 61,4%; р=0,001). В целом имеющиеся свидетельства показывают, что прием 400 мг кофеина в день не ведет к повышенному риску падений и переломов у здоровых взрослых, особенно если они получают в достаточных количествах кальций с рационом.

В ряде исследований, посвященных влиянию кофеина на развитие остеопороза, гомеостазу кальция в кост­ной ткани, было показано, что потребление кофеина в интервале от 108 до 300 мг/сут не приводит ни к каким побочным эффектам [31]. Из 7 посвященных данному вопросу исследований только в одном изучали влия­ние потребления кофеина в дозах свыше 400 мг/сут. В этом исследовании было установлено, что по­требление 520,7 мг кофеина в день ассоциировалось с более низкой кортикальной и трабекулярной объем­ной минеральной плотностью костной ткани у мужчин в возрасте старше 69 лет [32]. В целом, рассмотренные исследования подтверждают, что потребление кофеина, не превышающее 400 мг/сут, не приводит к негативным последствиям, выражающимся в снижении минераль­ной плотности костной ткани и повышенном риске раз­вития остеопороза.

Влияние потребления кофеина на сердечно-сосудистую систему

При анализе 276 публикаций, оценивающих потен­циальное влияние чистого кофеина в различных дозах и кофеинсодержащих продуктов, таких как шоколад, кофе, чай, газированные и энергетические напитки или БАД к пище, на сердечно-сосудистую систему, было по­казано, что уровень потребления кофеина, не превыша­ющий 400 мг/сут, не ассоциируется с повышенным рис­ком развития патологии сердечно-сосудистой системы: острый инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и случаи смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [33-36].

В 9 когортных исследованиях, посвященных потребле­нию кофеина из различных источников и риску смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, авторы пришли к следующим выводам:

- отсутствует повышенный риск возникновения ин­фаркта миокарда, фибрилляции предсердий или инсульта при потреблении кофеина в интервале от 95 до 1000 мг/сут [33-36];

- в 2 исследованиях отмечен повышенный риск, од­нако он был связан с особенностями генотипа обсле­дованных [37, 38];

- еще в 2 исследованиях описаны случаи повышения риска нефатального острого инфаркта миокарда или ишемического приступа в течение 1 ч с момента употребления кофе [34, 37]. При этом наблюдался парадоксальный эффект: риск был выше у лиц, потреблявших низкую дозу кофе (содержание кофе­ина <95 мг/сут), и ниже у лиц, потреблявших кофе в больших количествах (360 и 285 мг/сут кофеина соответственно).

Принимая во внимание результаты, описанные в мета-анализах, следует отметить, что имеющиеся данные дают основание полагать, что потребление взрослыми здоровыми людьми кофеина на уровне 400 мг/сут не связано с повышением заболеваемости сердечно-сосу­дистыми болезнями.

Рассматривая влияние потребления кофеина в дозах от 100 до 1000 мг/сут на показатели кровяного давле­ния у взрослых, большинство исследований оценивало периферическое систолическое и диастолическое дав­ление, а в ряде исследований также центральное (аор­тальное), среднее артериальное и пульсовое давление или амплификацию пульсовой волны. Результаты иссле­дований противоречивы. В некоторых из них отмечалось небольшое, хотя и статистически значимое повышение кровяного давления при сравнительно небольших дозах кофеина (≤100 мг/сут), в то же время в других отмечали отсутствие такого воздействия даже при значительно больших дозах (≥400 мг/сут). В целом, все исследо­ватели были единодушны в том, что прием кофеина в количестве менее или более 400 мг/день ведет к повы­шению давления (часто весьма незначительному) [39]. В некоторых случаях временный рост давления может не причинять вреда. Следует отметить, что его повышение в ходе физических упражнений намного превосходит эффект от потребления кофеина [40]. В целом, можно сделать вывод о том, что уровень потребления кофеина в количестве 400 мг/сут для взрослых и 2,5 мг/день на 1 кг массы тела у детей и подростков не оказывает существенного влияния на артериальное давление, за исключением групп лиц, обладающих повышенной чувс­твительностью к этому веществу.

Анализ более 20 контролируемых исследований, оценивавших воздействие кофеина в дозе от 100 до 750 мг/сут на частоту сердечных сокращений у взрос­лых, зачастую в ходе или после физических нагрузок, показал, что в большинстве случаев не установлено никаких значимых изменений этого показателя. Так, например, метаанализ 16 рандомизированных контро­лируемых исследований потребления кофе и кофеина не выявил никакого значимого отрицательного влияния кофеинсодержащих продуктов на частоту сердечных сокращений у лиц, потреблявших ≥410 мг/сут не менее 7 дней, и тех, кто потреблял <410 мг/сут [41]. Рассматри­вая весь комплекс полученных данных, авторы приходят к выводу, что прием 400 мг/сут кофеина у здоровых взрослых не ассоциируется с побочными эффектами, сказывающимися на частоте сердечных сокращений.

Как известно, повышенное содержание холестерина в сыворотке крови является одним из общепризнанных факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. В 7 контролируемых исследованиях был проведен анализ влияния кофеина в дозе 180-475 мг/сут на содержание холестерина в крови. При этом только в одном исследовании выявлено значительное повышение уровня общего холестерина при потреблении ≥380 мг/сут кофеина в течение 4-6 нед. В то же время не обна­ружено никакого эффекта при потреблении кофеина в дозах 95-285 мг/сут [41]. Напротив, в 2 исследованиях при потреблении кофеина в дозе 283 мг/сут женщинами и 392 мг/сут мужчинами был даже отмечен положитель­ный (благоприятный) эффект, выразившийся в значи­тельном повышении уровня липопротеинов высокой плотности, а также их соотношения с общим холесте­рином [42, 43]. В целом эти исследования также под­тверждают, что потребление кофеина в дозе 400 мг/сут не оказывает побочного воздействия, в данном случае на важнейший фактор риска сердечно-сосудистых за­болеваний - уровень холестерина в крови.

Потребление кофеина беременными и кормящими женщинами

Учитывая психоактивные свойства кофеина, логично предположить, что беременные женщины, как и внутри­утробный плод, могут быть особо уязвимы к эффектам кофеина. Мишенью воздействия кофеина могут быть различные структурные образования, поэтому кофеин как биологически активное соединение может влиять на многие функции организма как положительно, так и отрицательно. Silva c соавт. указывают, что на ран­них стадиях развития плода кофеин может вызывать пагубные последствия [44]. Это обусловлено тем, что кофеин, проникающий трансплацентарно, метаболизируется крайне медленно, поскольку ни плацента, ни сам плод не содержат фермент цитохром P450, метаболизирующий кофеин, как и многие другие психоактивные соединения [45]. Вследствие этого метаболизм кофе­ина затрудняется, это приводит к увеличению периода полувыведения и, соответственно, усилению влияния кофеина на плод [46, 47]. Недавние исследования по­казали, что потребление кофеина в дозе >400 мг/сут, повышает риск развития спонтанного аборта на 11% по сравнению с женщинами, потреблявшими <50 мг ко­феина в сутки [39]. Как уже указывалось, для здоровых взрослых умеренное хроническое поступление кофеина в дозе до 400 мг/сут не приводит к неблагоприятным воздействиям на сердечно-сосудистую систему, баланс кальция и состояния костной ткани, а также поведен­ческие реакции, риск развития онкологических забо­леваний, мужского бесплодия [1]. Вместе с тем реко­мендуемое потребление кофеина для беременных или кормящих матерей должно быть значительно ниже. Так, научная группа Европейской комиссии по безопасности пищевых продуктов (EFSA) и комиссия Министерства здравоохранения Канады рекомендуют, чтобы женщины потребляли <300 мг кофеина в сутки во время беремен­ности [49, 50]. В связи с этим рекомендуется ограни­чивать потребление кофеина во время беременности и не превышать его дозу в 200 мг/сут [51]. Следует от­метить, что в отличие от многих стран законодательные нормы потребления кофеина в Российской Федерации значительно строже, чем во многих странах мира. Ис­следования показали, что в конце 1970-х гг. большинство женщин в США во время беременности в среднем по­требляли около 190 мг/сут. В 1980-1990-е гг. среднее по­требление кофеина снизилось до примерно 125 мг/сут [52], а в конце 1990-х - начале 2000-х гг. наблюдалось значительное снижение потребления кофеина [53-55], обусловленное рекомендациями FDA о том, что избыток потребления кофеина во время беременности может от­рицательно повлиять на здоровье новорожденных [56].

Данные о потреблении кофеина в период лактации единичны и недостаточны для серьезного обсужде­ния. Так, в небольшом исследовании, проведенном польскими исследователями, установлено, что среднее потребление кофеина женщинами в период лактации колебалось от 127 до 163 мг/сут [57].

Потребление кофеина детьми и подростками

Для большинства возрастных групп детей, подростков и молодых людей безопасные уровни потребления кофе­ина к настоящему времени не установлены. Особенности детского организма, в частности низкая по сравнению со взрослыми масса тела, могут повышать риск развития побочных эффектов при приеме высоких доз кофеина. Предполагается, что подростки могут быть особенно уязвимы для эффектов кофеина при потреблении на­питков, содержащие данное соединение [58]. Однако в плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что кофеин, потребляемый в пределах от 50 до 300 мг/сут, не вызывал серьезных побочных эффектов [59] со стороны сердечно-сосудистой системы [60-63] и когнитивных функций [64, 65] детей и подростков. В исследовании большой группы (3747) детей в возрасте 15-16 лет, потреблявших содержащие кофеин напитки, по оценке анкетированных детей повышалась личност­ная самооценка и наблюдались некоторые расстройства поведения [66]. При этом около 21% участников опроса потребляли как минимум по одному энергетическому напитку в день. Среди других эффектов отмечались нервозность, беспокойство, гиперактивность и бессон­ница [67, 68]. В этих исследованиях, анализирующих поведенческие, эмоциональные реакции у детей - пот­ребителей кофеина в разных дозах, установлено, что подростки, потребляющие высокие дозы кофеина, быс­трее расстраивались и проявляли большую нервозность во время проведения основных исследовательских тес­тов по сравнению с детьми, потребляющими более низ­кие дозы кофеина. В других исследованиях установлено, что у детей с расстройством дефицита внимания/гипер­активности наблюдаются более высокие показатели злоупотребления кофеином, что, возможно, связано с аддитивными эффектами кофеина и дофамина по влиянию на дофаминовый рецептор D2 [69, 70].

В заключение следует отметить, что многочисленные исследования показывают, что потребление кофеина в составе БАД к пище, различных напитков, пищевых продуктов в дозах, не превышающих 400 мг/сут, не оказывает существенного отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, обмен кальция в костной ткани у здоровых взрослых лиц. Показано, что потреб­ление кофеина в рекомендуемых дозах также не вызы­вает существенных нарушений в здоровье беременных, кормящих матерей и детей. Вместе с тем, учитывая психоактивные свойства кофеина и возможность его трансплацентарного поступления к плоду, рекоменду­ется ограничить его прием беременными, особенно на ранних этапах беременности.

Литература/References

1. Nawrot P., Jordan S., Eastwood J., Rotstein J., Hugenholtz A., Feeley M. Effects of caffeine on human health. Food Addit Contam. 2003; 20: 1-30. doi: 10.1080/713599662.

2. Dorfman L.J., Jarvik M.E. Comparative stimulant and diuretic actions of caffeine and theobromine in man. Clin Pharmacol Ther. 1970; 11 (6): 869-72.

3. Boothby W.M., Rowntree L.G. Drugs and basal metabolism. J Phar­macol Exp Ther. 1924; 22: 99-108.

4. Haldi J., Bachmann G., Ensor C., Wynn W. The effects of various amounts of caffeine on the gaseous exchange and the respiratory quotient in man. J Nutr. 1941; 21: 307.

5. Mille D.S., Stock M.J., Stuart J.A. The effects of caffeine and carnitine on the oxygen consumption of fed and fasted subjects. Proc Nutr. Soc. 1974. 33: 28A.

6. Acheson K.J., Zahorska-Markiewicz B., Pittet Ph., Anantharaman K., Jeqier E. Caffeine and coffee: their influence on metabolic rate and substrate utilization in normal weight and obese individuals. Am J Clin Nutr. 1980; 33 (5): 989-97.

7. Nathanson J.A. Caffeine and related methylxanthines: possible natu­rally occurring pesticides. Science. 1984; 226 (4671): 184-7.

8. Mathavan S., Premalatha Y., Christopher M.S. Effects of caffeine and theophylline on the fecundity of four lepidopteran species. Exp Biol. 1985; 44 (2): 133-8.

9. Hollingsworth R.G., Armstrong J.W., Campbell E. Caffeine as a repel­lent for slugs and snails. Nature. 2002; 417: 915-6.

10. DGAC, 2015. Scientific Report of the 2015 Dietary Guidelines Advisory Committee. Part B. Chapter 2 [Electronic Resource]. URL https://health.gov/dietaryguidelines/2015-scientificreport/04-integration.asp. (date of access August 5, 15) 11. EFSA, 2015. Scientific Opinion on the safety of caffeine. EFSA J. 2015; 13: 4102-20. doi: 10.2903/j.efsa.2015.4102.

12. Barone J.J., Roberts H.R. Caffeine consumption. Food Chem Toxicol. 1996; 34: 119-29.

13. Juliano L.M., Griffiths R.R. A critical review of caffeine withdrawal: Empirical validation of symptoms and signs, incidence, severity, and associated features. Psychopharmacology. 2004; 176: 1-29.

14. Drewnowski A., Rehm C.D. Sources of caffeine in diets of US chil­dren and adults: trends by beverage type and purcgase location. Nutrients. 2016; 8: 154-66.

15. Magkos F., Kavouras S.A. Caffeine use in sports, pharmacokinetics in man, and cellular mechanisms of action. Crit Rev Food Sci Nutr. 2005; 45: 535-62.

16. Teekachunhatean S., Tosri N., Rojanasthien N., Srichairatanakool S., San C. Pharmacokinetics of Caffeine following a Single Administra­tion of Coffee Enema versus Oral Coffee Consumption in Healthy Male Subjects. ISRN Pharmacol. 2013; 147238: 7 p. URL: http://dx.doi.org/10.1155/2013/147238.

17. Perera V., Gross A.S., McLachlan A.J. Caffeine and paraxanthine HPLC assay for CYP1A2 phenotype assessment using saliva and plasma. Biomed Chromatogr. 2010; 24 (10): 1136-44. doi: 10.1002/ bmc.1419.

18. Kamimori G.H., Karyekar C.S., Otterstetter R., Cox D.S., Balkin T.J., Belenky G.L., et al. The rate of absorption and relative bioavailability of caffeine administered in chewing gum versus capsules to normal healthy volunteers. Int J Pharm. 2002; 234 (1-2): 159-76.

19. Fredholm B.B., Battig K., Holmun J., Nehlig A., Zvartau E.E. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contrib­ute to its widespread use. Pharmacol Rev. 1999; 51 (1): 83-133.

20. Arnaud M.J. The pharmacology of caffeine. Prog Drug Res. 1987; 31: 273-313.

21. Schneider H., Ma L., Glatt H. Extractionless method for the deter­mination of urinary caffeine metabolites using high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003; 789 (2): 227-37.

22. Kot M., Daniel W.A. Caffeine as a marker substrate for testing cytochrome P450 activity in human and rat. Pharmacol Rep. 2008; 60 (6): 789-97.

23. Gonzalez A.M., Hoffman J.R., Wells A.J., Mangine G.T., Townsend J.R., Jajtner A.R., et al. Effects of time-release caffeine containing supple­ment on metabolic rate, glycerol concentration and performance. J Sports Sci Med. 2015; 14 (2): 322-32.

24. Astrup A., Breum L., Toubro S., Hein P., Quaade F. The effect and safety of an ephedrine/caffeine compound compared to ephedrine, caffeine and placebo in obese subjects on an energy restricted diet. A double blind trial. Int J Obes Relat Metab Disord. 1992; 16 (4): 269-77.

25. Nickell P.V., Uhde T.W. Dose-response effects of intravenous caf­feine in normal volunteers. Anxiety. 1994; 1: 161-8.

26. Andersson H.C., Hallst^m H., Kihlman B.A. Intake of caffeine and other methylxanthines during pregnancy and risk for adverse effects in pregnant women and their fetuses. Nordic Council of Ministers, 2005: 387 p.

27. SCF (Scientific Committee for Food). Report of the Scientific Com­mittee for Food on caffeine. EUR 8752. 1983: 10 pp.

28. SCF (Scientific Committee on Food). Opinion on Caffeine, Taurine and D-Glucurono -delta-Lactone as constituents of so-called "energy" drinks. 1999: 15 p.

29. Hallstrom H., Byberg L., Glynn A., Lemming E.W., Wolk A., Michaels-son K. Long-term coffee consumption in relation to fracture risk and bone mineral density in women. Am J Epidemiol. 2013; 178: 898-909. doi: 10.1093/aje/kwt062.

30. Lee D.R., Lee J., Rota M., Lee J., Ahn H.S., Park S.M., et al. Cof­fee consumption and risk of fractures: a systematic review and dose-response meta-analysis. Bone. 2014; 63: 20-8. doi: 10.1016/ j.bone.2014.02.007.

31. El Maghraoui A., Ghazi M., Gassim S., Ghozlani I., Mounach A., Rezqi A., et al. Risk factors of osteoporosis in healthy Moroccan men. BMC Musculoskelet. Disord. 2010; 11: 148. doi: 10.1186/1471-2474-11-148.

32. Barbour K.E., Zmuda J.M., Strotmeyer E.S., Horwitz M.J., Boudreau R., Evans R.W., et al. Correlates of trabecular and cortical volumetric bone mineral density of the radius and tibia in older men: The osteoporotic fractures in men study. J Bone Miner Res. 2010; 25: 1017-28. doi: 10.1002/jbmr.6.

33. Caldeira D., Martins C., Alves L.B., Pereira H., Ferreira J.J., Costa J. Caffeine does not increase the risk of atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Heart. 2013; 99: 1383-89. doi: 10.1136/heartjnl-2013-303950.

34. Cheng M., Hu Z., Lu X., Huang J., Gu D. Caffeine intake and atrial fibrillation incidence: dose response meta-analysis of prospective cohort studies. Can J Cardiol. 2014; 30: 448-54. doi: 10.1016/j.cjca.2013.12.026.

35. Mostofsky E., Rice M.S., Levitan E.B., Mittleman M.A. Habitual coffee consumption and risk of heart failure: a dose response meta-analysis. Circ Heart Fail. 2012; 5: 401-5. doi: 10.1161/Circ. Heart. failure.112.967299.Habitual.

36. Sofi F., Conti A.A., Gori A.M., Eliana Luisi M.L., Casini A., Abbate R., et al. Coffee consumption and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007; 17: 209-23. doi: 10.1016/j.numecd.2006.07.013.

37. Cornelis M.C., El-Sohemy A., Kabagambe E.K., Campos H. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction. JAMA. 2006; 295: 1135-41. doi: 10.1001/JAMA.295.10.1135.

38. Happonen P., Voutilainen S., Tuomainen T.P., Salonen J.T. Catechol-O-methyltransferase gene polymorphism modifies the effect of cof­fee intake on incidence of acute coronary events. PLoS One. 2006; 1: e117. doi: 10.1371/journal.pone.0000117.

39. Mancia G. Short- and long-term blood pressure variability: present and future. Hypertension. 2012; 60 (2): 512-7. doi: 10.1161/Hyper-tensionaha.112.194340.

40. Miyai N., Arita M., Miyashita K., Morioka I., Shiraishi T., Nishio I. Blood pressure response to heart rate during exercise test and risk of future hypertension. Hypertension. 2002; 39 (3): 761-6.

41. Noordzij M., Uiterwaal C., Arends L., Kok F., Grobbee D., Geleijnse J. Blood pressure response to chronic intake of coffee and caffeine: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens. 2005; 23: 921-8.

42. Christensen B., Mosdol A., Retterstol L., Landaas S., Thelle D.S. Abstention from filtered coffee reduces the concentrations of plas­ma homocysteine and serum cholesterol - a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2001; 74: 302-7.

43. Mougios V., Ring S., Petridou A., Nikolaidis M.G. Duration of cof­fee- and exerciseinduced changes in the fatty acid profile of human serum. J Appl Physiol. 2003; 94: 476-84. doi: 10.1152/japplphysi-ol.00624.2002.

44. Silva C.G., Metin C., Fazeli W., Machado N.J., Darmopil S., Launay P.S., et al. Adenosine receptor antagonists including caffeine alter fetal brain development in mice. Sci Transl Med. 2013; 5: 197ra104. doi: 10.1126/scitranslmed.3006258.

45. Arnaud M.J., Bracco I., Sauvageat J.L., Clerc M.F. Placental transfer of the major caffeine metabolite in the rat using 6-amino-5[N-for-mylmethylami-no]1,3[Me-14C]-dimethyluracil administered orally or intravenously to the pregnant rat. Toxicol Lett. 1983; 16: 271-9. doi: 10.1016/0378-4274(83)90187-X.

46. Partosch F., Mielke H., Stahlmann R., Gundert-Remy U. Caffeine intake in pregnancy: relationship between internal intake and effect on birth weight. Food Chem Toxicol. 2015; 86: 291-7. doi: 10.1016/ j.fct.2015.11.005.

47. Knutti R., Rothweiler H., Schlatter C. The effect of pregnancy on the pharmacokinetics of caffeine. Arch Toxicol Suppl. 1982; 5: 187-92. doi: 10.1007/978-3-642-68511-8_33.

48. Gaskins A.J.,Rich-EdwardsJ.W., WilliamsP.L., Toth T.L., Missmer S.A., Chavarro J.E. Pre-pregnancy caffeine and caffeinated bever­age intake and risk of spontaneous abortion. Eur J Nutr. 2016. doi: 10.1007/s00394-016- 1301-2.

49. Institute of Medicine. Caffeine in food and dietary supplements: exam­ining safety. Washington, DC: National Academies Press, 2014.

50. Miles-Chan J.L., Charriere N., Grasser E.K., Montani J.P., Dulloo A.G. The blood pressure-elevating effect of red bull energy drink is mimicked by caffeine but through different hemodynamic pathways. Physiol Rep. 2015; 3: e12290. doi: 10.14814/phy2.12290.

51. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Com­mittee Opinion No 461: tracking and reminder systems. Obstet Gynecol. 2010; 116: 464-6. doi: 10.1097/AOG.0b013e3181eeb27a.

52. Frary C.D., Johnson R.K., Wang M.Q. Food sources and intakes of caffeine in the diets of persons in the United States. J Am Diet Assoc. 2005; 105: 110-3. doi: 10.1016/j.jada.2004.10.027.

53. Chen J.F., Lee C.F., Chern Y. Adenosine receptor neurobiology: overview. Int Rev Neurobiol. 2014; 119: 1-49. doi: 10.1016/B978-0-12-801022-8.00001-5 85.

54. Chen L., Bell E.M., Browne M.L., Druschel C.M., Romitti P.A.; National Birth Defects Prevention Study. Exploring maternal pat­terns of dietary caffeine consumption before conception and during pregnancy. Matern Child Health J. 2014; 18: 2446-55. doi: 10.1007/s10995-014-1483-2.

55. Knight C.A., Knight I., Mitchell D.C., Zepp J.E. Beverage caffeine intake in US consumers and subpopulations of interest: estimates from the Share of Intake Panel survey. Food Chem Toxicol. 2004; 42: 1923-30. doi: 10.1016/j. fct.2004.05.002.

56. FDA. Statement by Jere E. Govan, Commissioner of Food and Drugs. H. H. Services. HHS News, 1980: 80-136.

57. Pituch A., Hamulka J., Wawrzyniak A., Zdanowski K. Assessment of stimulant use especially caffeine intake in selected group of the breastfeeding women. Rocz Panstw Zakl Hig. 2012; 63: 171-8.

58. Aepli A., Kurth S., Tesler N., Jenni O.G., Huber R. Caffeine consum­ing children and adolescents show altered sleep behavior and deep sleep. Brain Sci. 2015; 5: 441-55. doi: 10.3390/brainsci5040441.

59. Ruxton C.H. The suitability of caffeinated drinks for children: a sys­tematic review of randomised controlled trials, observational studies and expert panel guidelines. J Hum Nutr Diet. 2014; 27: 342-57. doi: 10.1111/jhn.12172.

60. Savoca M.R., Evans C.D., Wilson M.E., Harshfield G.A., Ludwig D.A. The association of caffeinated beverages with blood pres­sure in adolescents. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004; 158: 473-7. doi: 10.1001/archpedi.158.5.473.

61. Turley K.R., Bland J.R., Evans W.J. Effects of different doses of caf­feine on exercise responses in young children. Med Sci Sports Exerc. 2008; 40: 871-8. doi: 10.1249/MSS.0b013e318165984c.

62. Temple J.L., Dewey A.M., Briatico L.N. Effects of acute caffeine administration on adolescents. Exp Clin Psychopharmacol. 2010; 18: 510-20. doi: 10.1037/ a0021651.

63. Temple J.L. Factors that influence the reinforcing value of foods and beverages. Physiol Behav. 2014; 136: 97-103. doi: 10.1016/j.physbeh.2014.04.037.

64. Heatherley S.V., Hancock K.M., Rogers P.J. Psychostimulant and other effects of caffeine in 9- to 11-year-old children. J Child Psychol Psychiatry. 2006; 47: 135-42. doi: 10.1111/J.1469-7610.2005. 01457.x.

65. Walach H., Schmidt S., Dirhold T., Nosch S. The effects of a caffeine placebo and suggestion on blood pressure, heart rate, well-being and cognitive performance. Int J Psychophysiol. 2002; 43: 247-60. doi: 10.1016/ S0167-8760(01)00188-X.

66. Kristjansson A.L., Sigfusdottir D., Frost S.S., James J.E. Adolescent caffeine consumption and self-reported violence and conduct disorder. J Youth Adolesc. 2013; 42: 1053-62. doi: 10.1007/s10964-013-9917-5.

67. Rapoport J.L., Elkins R., Neims A., Zahn T., Berg C.J. Behavioral and autonomic effects of caffeine in normal boys. Dev Pharmacol Ther. 1981; 3: 74-82.

68. Rapoport J.L., Jensvold M., Elkins R., Buchsbaum M.S., Weingartner H., Ludlow C., et al. Behavioral and cognitive effects of caffeine in boys and adult males. J Nerv Ment Dis. 1981; 169: 726-32. doi: 10.1097/00005053-198111000- 00007.

69. Fredholm B.B., Svenningsson P. Striatal adenosine A2A receptors -where are they? What do they do? Trends Pharmacol Sci. 1998; 19: 46-8. doi: 10.1016/ S0165-6147(97)01160-7.

70. Biederman J., Wilens T., Mick E., Spencer T., Faraone S.V. Pharma-cotherapy of attention-deficit/hyperactivity disorder reduces risk for substance use disorder. Pediatrics. 1999; 104: e20. doi: 10.1542/ peds.104.2.e20.