Physiological needs and effective doses of vitamin D for deficiency correction. Current state of the problem

Abstract

In addition to classic role of vitamin D in musculoskeletal health over the last decade it was shown that low blood serum concentrations of 25(OH)D are associated with a number of non-skeletal disorders including cancer, high blood pressure, age-related cognitive decline, disorders of the immune and reproductive systems, etc. The prevention of the development of these diseases is reached under considerably higher concentra­tions of the vitamin in the blood serum, than is necessary to maintain the normal state of the bone tissue, to regulate calcium absorption and homeostasis. To maintain the concentration of the circulating form of vitamin D 25(OH)D in blood serum at a level ensuring optimum course of vitamin D-dependent biochemical processes (greater than 50 nmol/l), a higher intake of vitamin D is necessary. Reduced blood concentration of vitamin D (less than 30 ng/ml) occurs in 50-92% of the adult population of working age in our country, regardless of the season. The causes of vitamin D deficiency are the low efficiency of its endogenous synthesis in the skin due to insufficient sun exposure owing to the geographical position of our country, and inadequate intake of the vitamin from food as a result of rare consumption of the main source of this vitamin - oil-rich sea fishes. In the Russian Federation the current daily norm of physiological need (10 mcg) to some extent allows to maintain skeletal features, but such consumption does not allow to achieve adequate levels of the circulating form of vitamin D in the blood, which provide optimal manifestation of nonskeletal functions of this vitamin. The analysis of the avail­able information and the prevalence of vitamin D deficiency point to the need to increase the physiological needs of vitamin D to 15 micrograms (600 IU/day). Simultaneously it should be recognized that vitamin D daily intake of 25 micrograms (1000 IU/day) is an effective dose to improve vitamin D status and at the same time is safe. Higher vita­min D intake can reliably eliminate the existing deficit of this vitamin in the population and maintain blood concentration of 25(OH)D at an optimum level, which will provide health benefits.

Keywords:vitamin D, physiological role, deficiency, dietary sources, endogenous synthesis of vitamin D, vitamin D intake, vitamin D status, recommended dietary intake, effective and safe dose

Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (2): 47-62. doi: 10.24411/0042-8833-2017-00033.

B последние годы появляется все больше материа­лов, свидетельствующих о широкой распространен­ности низкого потребления витамина D, его дефиците или недостаточном статусе у населения многих стран мира. В сочетании с растущей обеспокоенностью по поводу рисков для здоровья, ассоциированных с низким статусом витамина D, все это привело к росту дальней­шего интереса к проблеме адекватной обеспеченности организма современного человека этим витамином и способам надежной компенсации его дефицита.

Витамин D является уникальным витамином, по­скольку в отличие от других витаминов он не только поступает с пищей, но и может образовываться в коже человека под действием ультрафиолетового (УФ) излу­чения, т.е. не является собственно витамином в клас­сическом смысле этого термина. Кроме того, по своей сути он является прогормоном, превращающимся в ор­ганизме в свою гормональную форму - 1,25-дигидрокси-витамин D, или кальцитриол [1,25(ОН)2D]. В последние годы установлено, что рецепторы гормональной формы витамина D (VDR) имеются во многих тканях и клетках, включая иммунокомпетентные клетки, клетки мозга, кишечника, простаты, легочной ткани.

Еще с 1930-х гг. известно, что основной физиологи­ческой функцией витамина D является регуляция кальциево-фосфорного обмена и обеспечение нормального состояния костной ткани. За минувшие годы открыто множество его новых функций. Установлено, что этот витамин участвует в обеспечении деятельности практи­чески всех органов и систем, в том числе системы имму­нитета, а его дефицит существенно влияет на здоровье и качество жизни.

Витамин D оказывает разнообразные биологические эффекты на организм человека через геномные (транс­крипцию генов) и негеномные механизмы (быстрые реакции внегеномного типа). Для реализации геномных эффектов кальцитриол взаимодействует с VDR, распо­ложенными в ядре клетки, а для генерации внегеномных эффектов - с плазматическими мембранами (быстрое реагирование).

Установление величин адекватного или оптимального потребления витамина D играет ключевую роль в оп­ределении рекомендаций для поддержания в пределах нормы статуса этого витамина в течение всего года, в том числе и в зимние месяцы. В связи с обнаруже­нием новых внекостных (некальцемических) функций возникла необходимость в уточнении норм физиологи­ческой потребности в этом витамине, что позволит оп­тимизировать рекомендации по обогащению пищевых продуктов, а также использованию содержащих вита­мин D биологически активных добавок (БАД) к пище.

Физиологическая роль витамина D

Витамин D оказывает свои биологические эффекты только в виде активной гормональной формы (кальцитриол) путем взаимодействия ее со специфическими VDR [1]. Основной давно известной специфической фун­кцией гормональной формы этого витамина является поддержание гомеостаза кальция и фосфора, осущест­вление процессов минерализации и ремоделирования костной ткани.

1,25(OH)2D взаимодействует с ядерным VDR, который связывает Х-рецептор ретиноевой кислоты с образо­ванием гетеродимерного комплекса, который в свою очередь присоединяется к специфическим последо­вательностям нуклеотидов в ДНК. После связывания к этому комплексу присоединяются различные транс­крипционные факторы, что приводит к повышению или к понижению регуляции генной активности [2]. Сущест­вует от 200 до 2000 генов, непосредственно или кос­венно реагирующих на воздействие витамина D. Спектр доказанного биологического воздействия чрезвычайно широк и включает ингибирование клеточного деления, вызывая терминальную дифференцировку, стимуляцию выработки инсулина, апоптоз, подавление продукции ренина, стимуляцию продукции макрофагами кателицидина - пептида, проявляющего антимикробное действие в отношении многих бактерий, вирусов и грибов [1]. Витамин D активирует антимикробную защиту и про­тивовирусный иммунитет, подавляет воспалительные реакции. Он вызывает промоцию фагоцитоза, инду­цирует дифференциацию иммунных клеток, обладает иммуномодулирующей активностью. Витамин D сти­мулирует дифференцировку моноцитов в макрофаги, оказывает прямое воздействие на недифференциро­ванные и инактивированные Т-хелперы, Т-регуляторы, активированные Т и дендритные клетки, непосредс­твенно модулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, подавляет развитие Тh17-клеток, замедляет дифференцировку β-клеток-предшественников в плазматические клетки [3]. Основные биологические эффекты витамина D приведены в табл. 1.

Витамин D играет важную роль в развитии мозга и когнитивных функций. VDR обнаруживаются в клет­ках всех отделов центральной нервной системы, но самая высокая их концентрация - в гиппокампе, гипо­таламусе, таламусе, коре, черной субстанции, т.е. в об­ластях мозга, отвечающих за когнитивные функции. Витамин D играет ключевую роль в нейрональной диф-ференцировке и созревании посредством контроля синтеза нейротрофических агентов, таких как фактор роста нервов и глиальный нейротрофический фак­тор (GDNF), нейротрофин-3, синтеза низкоаффинных p75 NTR рецепторов [4]. Выявлена корреляция между уровнем транспортной формы витамина D - 25(ОН)D -в сыворотке крови и снижением когнитивных функ­ций. Пожилые люди (1766 человек) в возрасте 65 лет и старше с низким содержанием в сыворотке крови 25(ОН)D имели повышенный риск развития когни­тивных нарушений [5]. У пожилых мужчин (3133 че­ловека) с низким уровнем сывороточного 25(OH)D (<35 нмоль/л) была уменьшена скорость обработки данных, и, наоборот, высокий уровень 25(OH)D был ас­социирован с высокими баллами по психологическим тестам [6].

Важной ролью витамина D в организме человека является его участие в регуляции репродуктивной функции [7]. VDR имеются в клетках овариальной ткани, эндометрии, фаллопиевых трубах, а также в децидуальной оболочке и плаценте. Установлено, что витамин D регулирует экспрессию в эндометрии HOXA-10 - гена, критичного для процесса импланта­ции, участвует во взаимодействии эмбриона и эндо­метрия с помощью различных молекулярных и цитокиновых механизмов, улучшая имплантацию эм­бриона [7]. Среди женщин, страдающих бесплодием, направляемых в центры вспомогательной репродук­ции, выявлена высокая распространенность дефицита витамина D, который ассоциирован с низким количест­вом беременностей и родов, высоким уровнем выкиды­шей у пациенток после применения вспомогательных репродуктивных технологий. С позиций доказатель­ной медицины не вызывает сомнения необходимость дополнительного приема витамина D при лечении женского бесплодия, а также на этапе планирования беременности [7].

Комиссией по диетическим продуктам, питанию и аллергии Комитета по продовольствию Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов уста­новлена причинно-следственная связь между потребле­нием витамина D с пищей и его вкладом в нормальное функционирование иммунной системы и здоровой вос­палительной реакции, а также в поддержание нормаль­ной функции мышц [8]. В результате дополнительно к текущей маркировке обогащенных этим витамином пищевых продуктов о поддержании нормального состояния костей и зубов, нормального роста и развития костей у детей, нормального всасывания и усвоения кальция и фосфора, нормальной концентрации кальция в крови и нормальной функции мышц было разрешено вынесение на этикетку дополнительной информации: "Витамин D способствует нормальной функции иммунной системы и здоровому воспалительному ответу", "Витамин D способствует поддержанию нормальной мышечной функции" [8].

Преимущества дополнительного приема витамина D были подтверждены профилактикой переломов у пожи­лых людей, снижением риска развития метаболического синдрома, уменьшением неблагоприятных сердечно-со­судистых событий, профилактикой онкологических за­болеваний, рассеянного склероза, улучшением иммун­ной функции [1, 9]. На основании 50 рандомизированных исследований при участии 94 148 пожилых женщин старше 70 лет, получавших витамин D3 (холекальциферол) в среднем в течение 2 лет, было установлено, что его дополнительный прием снижает смертность (RR 0,97, 95% доверительный интервал от 0,94 до 1,00, I2=0%) [10].

Методы оценки и критерии обеспеченности организма витамином D

В соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов, в качестве показателя обеспеченности витамином D обычно используют уро­вень циркулирующей формы витамина D в сыворотке крови. Уровень 25(ОН)D <20 нг/мл (50 нмоль/л) соот­ветствует дефициту витамина, диапазон 21-29 нг/мл (50-75 нмоль/л) свидетельствует о недостаточной обес­печенности организма этим витамином. При адекват­ной обеспеченности организма концентрация находится в диапазоне 30-100 нг/мл (75-250 нмоль/л), при глу­боком дефиците концентрация снижается до уровня <10 нг/мл.

В то же время в Великобритании нижней границей нормальной обеспеченности витамином D принята ве­личина 25 нмоль/л [11], в Нидерландах - 30 нмоль/л [12].

Выражение концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови в разных единицах имеет определенные неудобства. Концентрация витамина D 1 нг/мл равна 2,5 нмоль/л, потребление 1 мкг витамина D соответствует 40 МЕ.

Биологическая активность витаминов группы D изме­ряется в международных (интернациональных) единицах (МЕ). 1 МЕ соответствует антирахитической активности 0,025 мкг кристаллического эрго- или холекальциферола на крысах (1 мкг эрго- или холекальциферола содержит 40 МЕ витамина D). Биологическая активность витамина D3 для человека несколько выше, чем D2 (эргокальциферол).

Последствия недостаточной обеспеченности организма витамином D

Основным проявлением дефицита витамина D в дет­ском возрасте является рахит, у взрослых - остеомаля­ция. Сниженная относительно нижней границы нормы концентрация в сыворотке крови этого витамина яв­ляется фактором риска переломов (шейки бедра, поз­воночника), сопровождается развитием остеопороза, результатом чего является снижение качества жизни и выживания пациентов.

В эпидемиологических и обсервационных исследо­ваниях доказано, что дефицит витамина D [сниженные концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови] ассоцииро­ван со многими социально значимыми хроническими внескелетными заболеваниями, включая сердечно­сосудистые заболевания, артериальную гипертензию, инфаркт миокарда, сахарный диабет типа 2, нару­шения функций иммунной и репродуктивной систем, аутоиммунные заболевания, туберкулез, бронхиаль­ную астму, аллергические заболевания (атопический дерматит, крапивница), нейрокогнитивные расстрой­ства, депрессивные состояния, возрастное снижение познавательной способности, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и артрит, некоторые виды карци­номы (простаты, молочной железы, кишечника и др.), а также повышает смертность [1, 13, 14]. Установлена ассоциация между недостаточной обеспеченностью организма витамином D и возникновением трех взаимовлияющих друг на друга процессов: окислительного стресса, воспаления, эндотелиальной дисфункции [27]. В последние годы установлено, что дефицит витамина D вызывает мышечную слабость, увеличивая частые падения пожилых людей, сопровождающиеся перело­мами костей.

Обеспеченность витамином D населения Российской Федерации

Интенсивность эндогенного синтеза витамина D из­меняется в течение года. Максимальные концентрации 25(ОН)D в плазме крови отмечаются после летних месяцев. В северном полушарии на широте более 40° с.ш. солнечная инсоляция недостаточна для синтеза витамина D в коже в период с октября по март. Многие российские города (Москва, Новосибирск, Екатерин­бург, Казань, Красноярск) находятся на 55-56° с.ш., Пермь и Санкт-Петербург - на 58-59°54' с.ш., Иркутск -53° с.ш., Саратов, Воронеж - 51° с.ш. Таким образом, эндогенный синтез витамина D на территории нашей страны недостаточен для обеспечения потребности ор­ганизма в этом витамине. Существенная доля россий­ской популяции зависит от алиментарного витамина D, т.е. поступающего с пищей, и запасов его в организме, которые позволят поддержать нормальный статус вита­мина D, особенно в зимний период.

Эпидемиологические исследования [15-25], проводи­мые в рамках мониторирования питания населения РФ, свидетельствуют о том, что сниженная концентрация витамина D в крови имеет место у 50-92% взрослого населения трудоспособного возраста и детей вне зави­симости от сезона года (табл. 2).

Для сравнения: обследования здорового населения в Центральной Европе показали, что средняя концен­трация 25(OH)D в сыворотке крови зимой находится в диапазоне от 28 нмоль/л в Польше до 45 нмоль/л в Эстонии. Летом концентрации 25(OH)D колеблются в диапазоне от 45 нмоль/л в Украине до 88 нмоль/л в Венгрии. В расположенных на сравнимой широте стра­нах в зимний период концентрации 25(OH)D в сыворотке крови изменялись от 33 нмоль/л в Дании до 50 нмоль/л в Австрии, в летнее время уровень циркулирующей формы витамина D составил 58-87 нмоль/л [26].

Причины неадекватной обеспеченности населения витамином D

Содержание витамина D в организме человека опре­деляется сочетанием синтеза его в коже после воздейст­вия солнечных лучей и потреблением двух основных алиментарных форм витамина D - эрго- (витамина D2) и холекальциферола (витамина D3). Таким образом, причинами дефицита витамина D являются как низ­кая эффективность его эндогенного синтеза в коже из-за недостаточной инсоляции, так и недостаточное поступление этого витамина с пищей [27]. На содер­жание витамина D в организме человека оказывают влияние также возраст (у пожилых людей синтез ви­тамина D снижен), масса тела, ухудшение всасывания и энтерогепатической рециркуляции витамина D при нарушениях секреции желчи, длительное применение лекарственных препаратов (противосудорожные, глюкокортикостероиды, противогрибковые и др.), недоста­точная обеспеченность другими витаминами, вызываю­щая вторичный функциональный дефицит витамина D, обусловленный нарушением синтеза его гормональных форм даже при нормальном поступлении этого витамина с пищей, и т.д.

Ожирение является дополнительным фактором, вы­зывающим дефицит витамина D, так как его циркули­рующие уровни снижаются вследствие "разбавления в жировой массе" [1].

Эндогенный синтез витамина D

Теоретически до 80% витамина D может синтезиро­ваться в коже при достаточной инсоляции открытой по­верхности кожи УФ-излучением спектра В (длина волны 280-315 нм). Инсоляция всего тела солнечным светом в дозе, соответствующей 1 минимальной эритеме, т.е. минимальной дозой, вызывающей покраснение кожи через 24 ч после воздействия, приводит к повышению уровня витамина D, сопоставимому с приемом 10 000­25 000 МЕ (250-625 мкг) витамина D2 [13].

Продукция витамина D в коже зависит от угла паде­ния лучей солнца и, следовательно, от географической широты, времени года и времени суток. Максимальное количество витамина D образуется, когда солнце на­ходится в зените, уплощение угла падения приводит к снижению образования витамина D [13]. Для синтеза витамина D важно не просто количество солнечных дней, а интенсивность инсоляции УФ-В открытой по­верхности кожи человека. В Москве максимальная интенсивность синтеза витамина в коже имеет место с 11 до 14 ч, с середины июня до середины августа (т.е. на протяжении 26-35 дней в году). Пребывание на солнце зимой на территориях выше и ниже 33-40° северных и южных широт не сопровождается синтезом витамина D3 в коже [13]. Таким образом, концентрация 25(OH)D в сыворотке крови подвержена сезонным ко­лебаниям.

По данным канадских исследователей, у лиц, про­живающих в широтах севернее 50° с.ш., концен­трация 25(OH)D в сыворотке крови приблизительно на 10 нмоль/л ниже, чем у проживающих между 50° ю.ш. и 50° с.ш. А у лиц, проживающих в широтах южнее 50° ю.ш., этот показатель в среднем ниже на 20 нмоль/л [9]. В период наибольшей инсоляции уровень витамина выше на 27%, чем в холодный сезон [14].

В силу недостаточного пребывания на солнце и, на­оборот, длительного - в помещении эндогенный синтез витамина D в коже под действием УФ-излучения не может в полной мере покрыть потребность организма в этом витамине. Даже если в солнечную погоду чело­век находится вне помещения, этот вклад уменьшается при использовании солнцезащитных кремов и одежды, а также в атмосфере городского смога или пыли. Пере­ход синтезированного витамина D из эпидермиса в кро­воток усиливается при активной физической нагрузке. Интенсивность синтеза витамина D в коже снижается на 75% при старении, особенно в возрасте старше 65 лет. Другие факторы (закрытая одежда, возраст, пол) также могут ограничивать воздействие на кожу солнечного света. При сочетании неблагоприятных факторов (недо­статочная интенсивность излучения УФ-В, смуглый цвет кожи, интенсивный загар, высокая облачность, смог, использование солнцезащитных кремов, гиподинамия и т.д.) количество витамина D, синтезируемого в коже под действием солнечного излучения, значительно сни­жается [13].

Поступление витамина D с пищей

Основными пищевыми источниками витамина D3 в рационе являются печень трески, рыба жирных сортов, куриные яйца, печень, сливочное масло (табл. 3). Мясо содержит витамин D в относительно небольших коли­чествах, в основном в форме 25(OH)D.

Показано, что частота потребления рыбы напрямую связана с обеспеченностью витамином D [15]. По дан­ным Федеральной службы государственной статис­тики (2014 г.), значительная доля населения потребляет рыбу в недостаточном количестве. Так, ежедневно рыба включена в рацион около 25% детского и взрослого на­селения, 1 раз в неделю - у 35%, несколько раз в месяц -у 22,4% [28]. У 75% детей, потребляющих рыбу 1 раз в месяц, имеется глубокий дефицит витамина D, и, на­оборот, у 70% детей, потребляющих рыбу более 1 раза в неделю, уровень витамина D в плазме крови соот­ветствует норме [15].

Рацион взрослых канадцев в среднем содержит 232 МЕ витамина D, рацион британцев - 124 МЕ (у веге­тарианцев - 28 МЕ/сут) [9]. По результатам исследований, проведенных в США, обычный рацион не обеспечивает поступление витамина D в рекомендуемых количествах. В странах, население которых традиционно потребляет много рыбы и морепродуктов (Швеция, Финляндия и Нор­вегия), поступление этого витамина с рационом выше.

У населения Нидерландов витамин D поступает из жиров (36%), мяса и мясных продуктов (20%), рыбы и моллюсков (8%), а также из кондитерских изделий (7%) [12]. Во Франции рыба является основным пищевым источником этого витамина (до 38%), яйца вносят около 10%, сыр - около 9% от общего уровня потребления этого витамина. В Испании основным источником витамина D также является рыба, на долю которой приходится 68% от всего суммарного количества витамина, поступив­шего с пищей, яйца вносят до 20%. В Великобритании в рационе взрослых основными пищевыми источниками служат мясо и мясные продукты, рыба и спреды. В Ир­ландии по вкладу в потребление витамина D пищевые продукты выстраиваются в следующий ряд: мясо (30%), рыба (12%) и спреды (10%).

Таким образом, причинами недостаточной обеспечен­ности витамином D в нашей стране являются как его не­достаточное потребление с пищей, так и низкий уровень его эндогенного синтеза вследствие географического расположения территории РФ [27].

Способы улучшения обеспеченности населения витамином D

Научно обоснованным и широко апробированным в мировой и отечественной практике способом коррек­ции дефицита и оптимизации обеспеченности детского и взрослого населения витамином D является обога­щение этим витамином пищевых продуктов массового потребления, а также его использование в виде БАД к пище, в том числе в составе витаминно-минеральных комплексов.

Обогащение пищевых продуктов массового потребления

В большинстве экономически развитых стран (США, Великобритания, ФРГ, Италия, Бельгия и др.), а также во многих развивающихся странах Африки, Азии и Ла­тинской Америки проблема оптимизации витаминной обеспеченности населения решается не только путем добровольного обогащения пищевых продуктов, но и путем законодательно регламентированного обогащения витаминами (в том числе витамином D) пищевых продуктов массового потребления: готовых зерновых завтраков (витамины группы В и витамин D), марга­ринов (витамины А, D и Е), молока витамином D с ти­пичным содержанием 100 МЕ на порцию [29]. В Канаде закон обязывает проводить обогащение витамином D молока (180 МЕ на 250 мл) и маргарина (530 МЕ/100 г). В США и Канаде более 60% всего полученного с пищей витамина D поступает из обогащенных про­дуктов питания, в том числе 44% - за счет молока. В Великобритании для профилактики рахита прово­дится обогащение маргаринов и кулинарных жиров ви­тамином D, до 40% которого поступает именно с этими продуктами.

Среднестатистический гражданин США за счет обыч­ного рациона получает приблизительно 11 мкг витамина D в день (440 МЕ/сут), из обогащенных пищевых продук­тов - от 120 до 1000 МЕ в день, что увеличивает концен­трацию 25(OH)D в сыворотке крови на 7,7 нг/мл (0,5 нг/мл на каждые 40 МЕ) [2].

В Германии в качестве продукта - носителя витамина D предлагается хлеб. Математическое моделирова­ние показало, что зимой для повышения концентра­ции 25(OH)D в сыворотке крови до 75 нмоль/л 100 г хлеба должны содержать 11,3 мкг, в результате чего суточное потребление достигнет 23,7 мкг [29]. Сред­недушевое потребление около 11 мкг витамина D за счет обогащенных пищевых продуктов приводит к уве­личению концентрации 25(OH)D в сыворотке крови на 19,4 нмоль/л (1,2 нмоль/л на каждый 1 мкг/сут ви­тамина D) [29].

В Российской Федерации отсутствует законодательно закрепленная практика обогащения пищевых продук­тов. В 2013 г. только 14% предприятий выпускало обога­щенные пищевые продукты по объему производства -5%, в том числе по хлебу и хлебобулочным изделиям лишь 6,4%, по молоку и молочным продуктам - 3,1%, по напиткам - 8,1% (постановление Главного государст­венного санитарного врача РФ от 14.06.2013 № 31 "О мерах по профилактике заболеваний, обусловлен­ных дефицитом микронутриентов, развитию произ­водства пищевых продуктов функционального и специ­ализированного назначения").

Использование биологически активных добавок к пище

При недостаточном производстве обогащенных вита­мином D пищевых продуктов выходом может служить ис­пользование витаминных комплексов или БАД к пище -источников витамина D, в том числе содержащих пол­ный набор других витаминов. Дозы и сроки приема витамина D3 должны обеспечить эффективность для улучшения статуса витамина D. Известно, что чем выше доза витамина, тем менее продолжительный срок требуется для увеличения концентрации витамина в сы­воротке крови [30]. Для лучшего усвоения витамина D3 предпочтительнее его применять в составе поливи­таминных комплексов [31, 32]. Однако, к сожалению, в нашей стране БАД к пище использует менее четверти взрослого населения [28].

Физиологическая потребность и рекомендуемые нормы потребления витамина D

В МР 2.3.1.2432-08 "Нормы физиологических потреб­ностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" в качестве нормы физиологической потребности для взрослых установлена величина 10 мкг (400 МЕ) в сутки, для лиц старше 60 лет - 15 мкг (600 МЕ) в сутки.

В Единых санитарно-эпидемиологических и гигие­нических требованиях к товарам, подлежащим сани­тарно-эпидемиологическому надзору (контролю) Та­моженного союза ЕврАзЭС установлены адекватный и верхний допустимый уровень потребления витамина D в составе БАД к пище и специализированных пищевых продуктов, которые составили соответственно 10 мкг (400 МЕ) и 15 мкг (600 МЕ) в сутки.

Рекомендуемая норма потребления, устанавливаемая на основании физиологической потребности организ­ма, - это величина необходимого суточного потребле­ния витамина (M+2SD), достаточная для удовлетворения физиологических потребностей не менее чем 97,5% населения с учетом возраста, пола, физиологического состояния и физической активности, обеспечивающих оптимальную реализацию физиолого-биохимических процессов, закрепленных в генотипе человека. Со­вершенно очевидно, что размер рекомендуемого по­требления должен полностью покрывать потребность в витамине любого человека.

В табл. 4 представлены величины рекомендуемого суточного потребления (РНП) для взрослых, принятые в разных странах.

Как следует из данных этой таблицы, величины реко­мендуемого потребления витамина D в разных странах различаются. Самая низкая величина рекомендуемого Национальным советом по здравоохранению и медицин­ским исследованиям потребления в Австралии, геогра­фическое расположение которой (от 10° ю.ш. до 39° ю.ш.) благоприятно для эндогенного синтеза витамина D [33]. В Испании, территория которой расположена между 36° и 43,8° с.ш., т.е. южнее нашей страны, рекомендуе­мое потребление составляет 15 мкг/сут.

На основе анализа данных литературы по ассоциации между обеспеченностью витамином D и здоровьем кос­тей или риском развития различных хронических забо­леваний Немецким обществом питания для населения Германии, Австрии и Швейцарии были пересмотрены величины потребления витамина D для ситуации, в ко­торой эндогенный синтез полностью отсутствует [36]. Исходили из того, что при оптимальном статусе витамина D концентрация в сыворотке крови 25(ОН)D превышает 50 нмоль/л. Был сделан вывод, что в условиях отсутствия эндогенного синтеза адекватное потребление витамина D должно составлять 20 мкг в день для взрослых и детей. Одновременно было отмечено, что потребление вита­мина D из обычного рациона не достаточно для дости­жения этого уровня. Недостающее количество витамина должно быть обеспечено эндогенным синтезом витамина D и/или его дополнительным приемом.

Согласно действующим в северных странах рекомен­дациям [37], потребление витамина D для взрослого на­селения должно составлять 10 мкг/сут. Однако в обзоре литературы, подготовленном специально для следую­щего, 5-го, издания Рекомендаций по питанию северных стран (Nordic Nutrition Recommendations), эта величина подвергается сомнению и сделан вывод о необходимости увеличить рекомендуемое потребление витамина D для всех возрастных групп начиная с 2 лет [38].

В случае Великобритании заниженные величины объясняются отличным от других стран подходом для их установления. Расчеты рекомендуемого Научно-консультативным комитетом по вопросам питания (SACN - Scientific Advisory Cоmmitee on Nutrition) пот­ребления (RNI) для населения Великобритании были основаны только на поддержании нормального состо­яния опорно-двигательного аппарата [11]. В качестве критерия была использована пороговая концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови - 25 нмоль/л. Эта кон­центрация представляет собой защитный уровень; т.е. величину, ниже которой повышается риск наруше­ния функционирования опорно-двигательного аппарата, и выше которой риск, наоборот, снижается. В расче­тах исходили из того, чтобы у большинства населения (97,5%) концентрация 25(OH)D в сыворотке превышала 25 нмоль/л в течение всего года. При таком подходе величина рекомендуемого потребления витамина D при минимальном воздействии солнечного света составила 10 мкг/сут для взрослых и детей старше 4 лет. Такое же потребление рекомендуется для лиц из групп риска (по­жилые люди, лица, носящие закрывающую тело одежду, проводящие мало времени на открытом воздухе, люди со смуглой кожей).

Показано, что поддержание нормального состояния костной ткани обеспечивается более низкими концент­рациями 25(ОН)D в сыворотке крови. В последние годы накоплены данные о том, что для поддержания концен­трации циркулирующей формы витамина D - 25(ОН)D -в сыворотке крови на уровне, обеспечивающем опти­мальное функционирование зависящих от витамина D биохимических процессов, необходимо более высокое потребление этого витамина с рационом. Предотвра­щение развития разных видов карцином и рассеянного склероза достигается при значительно более высо­ких концентрациях этого витамина в сыворотке крови. Наиболее низкий показатель смертности приходится на лиц с показателем 25(OH)D в сыворотке крови 24 нг/мл [2].

Повышение концентрации 25(ОН^ в сыворотке крови ассоциировано по меньшей мере с 1,5-кратным изме­нением экспрессии 291 гена [2]. В этом исследовании утверждается, что любое повышение содержания ви­тамина D будет значительно способствовать экспрес­сии генов, которые имеют множество биологических функций и более 80 метаболических путей, связанных с онкологическими, а также аутоиммунными и сер­дечно-сосудистыми заболеваниями, ассоциированными с дефицитом витамина D [29].

Наблюдательные исследования обнаружили сниже­ние риска возникновения многих нарушений, включая некоторые разновидности рака, умственные расстройст­ва, инфекционные заболевания, сердечно-сосудис­тые заболевания, диабет типа 2 и аутоиммунные на­рушения, которое ассоциируется с уровнем 25(OH)D в сыворотке крови >28-32 нг/мл [2]. Установлено, что для максимального проявления полезных свойств витамина D для систем организма, не связанных с опорно-двигательным аппаратом, уровень 25(OH)D должен варьировать в пределах от 28 до 40 нг/мл [2]. Доля предотвращенных заболеваний достигает 80% при концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови в диапазоне по крайней мере от 50 до 70 нг/мл.

В соответствии с рекомендациями Института меди­цины США (Institute of Medicine, 2011 г.), рекомендуемое суточное потребление витамина D для взрослых состав­ляет 600 МЕ (15 мкг/сут), для лиц старше 70 лет - 800 МЕ (20 мкг/сут) [33]. Согласно последним рекомендациям EFSA, рекомендуемое суточное потребление витами­на D для взрослых составляет 15 мкг (600 МЕ) [39].

По данным Статистического управления Канады, доля канадцев, имеющих концентрации 25(OH)D в сыворотке крови <50 нмоль/л, составляет 35%, тогда как среди канадцев, дополнительно принимающих витамин D, лишь 15% лиц имели концентрации 25(OH)D в сыворотке крови <50 нмоль/л [9]. У 10% лиц старшего поколения, которые проживали в городских регионах и дополни­тельно принимали по 400 МЕ витамина D3 в день или более, концентрация 25(OH)D в сыворотке крови не достигала 50 нмоль/л [9]. Эти наблюдения показывают, что текущие рекомендации по потреблению витамина D не соответствуют цели предотвращения его дефицита и, следовательно, нуждаются в пересмотре.

Таким образом, в последние годы наблюдается выра­женная тенденция к увеличению норм физиологичес­кой потребности и, соответственно, рекомендуемого суточного потребления витамина D. Особенно заметен этот тренд стал после публикации доклада Института медицины США в 2011 г. [33] и данных об отсутствии или минимальном пребывании на солнце, характерном для жителей стран Северной Европы (Дания, Финляндия, Исландия, Норвегия, Швеция и Гренландия) [36, 37]. Рекомендации по потреблению с пищей витамина D 10-15 мкг/сут были предложены в качестве величины, достаточной для поддержания 25(OH)D в сыворотке крови на уровне, превышающем 25 нмоль/л. Однако для поддержания концентрации в сыворотке крови 25(OH)D на уровне, превышающем 50 нмоль/л, у большинства населения в зимний период и без адекватной солнечной инсоляции в летний сезон, такого количества витамина в рационе может быть недостаточно.

В 2016 г. Управление по санитарному надзору за ка­чеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) предложило рассчитывать про­цент от рекомендуемой нормы потребления витамина D исходя из величины 20 мкг/сут [40].

Профилактические эффективные дозы витамина D

На основании анализа 108 публикаций по влиянию до­полнительного приема витамина D на статус витамина D [концентрацию 25(OH)D] и показателя 13 987 здоровых добровольцев 18-70 лет, участвующих в программе здравоохранения по профилактике заболеваемости, проводимой в Канаде фондом Pure North S'Energy Foundation (PN), было установлено, что для достижения в сыворотке крови концентрации 25(OH)D 50 нмоль/л у 97,5% здоровых людей необходим ежедневный прием по 2909 МЕ или более витамина D [9]. Следует подчерк­нуть, что большинство участников (>93%) проживали в широтах выше 50° с.ш. (медиана = 51,48° с.ш.). 97,5% здоровым участникам этого исследования для достиже­ния концентрации 25(OH)D в сыворотке крови 40 нмоль/ л и более потребовалось принимать витамин D в дозах 1229 (569-2819) МЕ/сут и выше.

Доза, необходимая для достижения концентрации 25(OH)D в сыворотке крови для лиц с нормальной массой тела, составила 3094 МЕ, для лиц с избыточ­ной массой тела - 4450 МЕ и для лиц с ожирением -7248 МЕ/сут [9].

Согласно рекомендациям Совета по здравоохране­нию Нидерландов (Health Council of the Netherlands), необходимо ежедневное дополнительное потребление по 10 мкг витамина D взрослым, а лицам старше 70 лет - по 20 мкг/сут [41].

Согласно рекомендациям "Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline" Эндокринологического об­щества (Endocrine Society Practice Guidelines) США, для профилактики дефицита витамина D дети в тече­ние первого года жизни должны ежедневно получать 400-1000 МЕ витамина D, дети и подростки от 1 года до 18 лет - 600-1000 МЕ, взрослые старше 18 лет 1500-2000 МЕ.

Согласно исследованию, проведенному в Нидер­ландах, дополнительное потребление витамина D для взрослых должно составлять 10 мкг, для лиц старше 70 лет - 20 мкг/сут [4].

В основу клинических рекомендаций "Дефицит вита­мина D у взрослых: диагностика, лечение и профилак­тика" [42], разработанных ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России и Российской ас­социацией эндокринологов, были положены сущест­вующие консенсусы и рекомендации. К ним относятся Рекомендации по витамину D Международного фонда остеопороза 2010 г. [43], нормы потребления кальция и витамина D Института медицины США 2010 г. [44], Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D Международного эндокринологического общества (The Endocrine Society) 2011 г. [45], Рекомендации для швейцарской популяции Федеральной комиссии по питанию 2011 г. [46], реко­мендации Общества исследования костей и минераль­ного обмена Испании 2011 г. [47], Рекомендации для женщин в постменопаузе и пожилых лиц Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита 2013 г. [48], Рекомендации Национального общества по остеопорозу Великобри­тании 2014 г. [49], а также эпидемиологические данные и научные работы по данной проблематике, опублико­ванные в Российской Федерации [15, 17-22]. Согласно выводам, представленным в клинических рекоменда­циях ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, поддерживающие дозы витамина D, т.е. профилактические относительно снижения концен­трации 25(OH)D в крови <30 нг/мл, не вызывающие резкого подъема этого показателя, подходящие для постоянного приема и не требующие коррекции/отмены в условиях интенсивной инсоляции, для лиц 18-50 лет составляют 600-800 МЕ в сут. Лицам старше 50 лет для профилактики дефицита витамина D рекомендуется по­лучать витамин D не менее 800-1000 МЕ/сут. При этом в рекомендациях отмечено, что для поддержания уровня 25(ОН)D >30 нг/мл может потребоваться потребление витамина D не менее 1500-2000 МЕ/сут (уровень до­казательности АI). В рекомендациях указано, что при заболеваниях/состояниях, сопровождающихся наруше­нием всасывания/метаболизма витамина D, рекомен­дуется прием витамина D в дозах, в 2-3 раза пре­вышающих суточную потребность возрастной группы (уровень доказательности BI). Пациенты с ожирением (ИМТ>30) имеют повышенный риск развития дефицита витамина D, ввиду того что жировая ткань является депо для данного жирорастворимого витамина.

Согласованное мнение экспертов Центральной Ев­ропы отражено в Практических рекомендациях по поступлению витамина D и лечению его дефицита в Центральной Европе, принятых на конференции "Ви­тамин D - минимум, максимум, оптимум" в 2012 г. в Варшаве (Польша), оно заключается в необходи­мости ежедневного добавления к рациону взрослых по 800-2000 МЕ витамина D [26].

Верхний допустимый уровень потребления витамина D

В 2002 г. Комиссией по диетическим продуктам, пита­нию и аллергии Комитета по продовольствию Европей­ского ведомства по безопасности пищевых продуктов (Committee on Food Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies of European Food Safety Authority) был установлен верхний (максимальный) допустимый (переносимый) уровень потребления (Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals) витамина D для взрослых - 50 мкг (2000 МЕ) [50].

По мере накопления научных данных и открытия новых внескелетных функций витамина D многие ис­следователи пришли к убеждению, что "степень ток­сичности витамина D не соответствует той, которая предполагалась ранее" [51]. В 2012 г. Комиссия EFSA по диетическим продуктам, питанию и аллергиям (NDA) вновь вернулась к этому вопросу [3]. В качестве мар­кера токсичности была выбрана гиперкальциемия. Ана­лиз данных показал, что ни в одном исследовании не выявлена связь между потреблением витамина D и повышением риска неблагоприятных долгосрочных клинических последствий. Суточная доза витамина D для взрослых, равная 250 мкг/сут или 10 000 МЕ (диа­пазон - 234-275 мкг/сут), отражает максимальную дозу, не приводящую к развитию нежелательных эффектов (NOAEL). Данное значение было основано только на двух непродолжительных исследованиях (до 5 мес) на небольших выборках здоровых молодых людей, кото­рые подвергались минимальной инсоляции. С учетом неопределенностей, связанных с этим значением, был выбран коэффициент неопределенности, равный 2,5, а значение максимального допустимого (переносимого) уровня потребления для взрослых было установлено на уровне 100 мкг/сут (4000 МЕ).

Интоксикация витамином D характеризуется гиперкальциемией, гиперкальциурией и гиперфосфатемией, которые, в свою очередь, спустя длительное время вы­зывают кальциноз мягких тканей и сосудов и почечно­каменную болезнь. У лиц с интоксикацией витамином D уровень 25(OH)D в сыворотке крови обычно заметно по­вышен (>150 нг/мл) [2]. У младенца, которому по ошибке давали 12 000 МЕ витамина D3 ежедневно в течение 20 дней, уровень 25(OH)D в сыворотке крови поднялся до 425 нг/мл без признаков интоксикации. Как только прием витамина D был прекращен, уровень 25(OH)D в течение 2 мес снизился до 100 нг/мл [2].

Согласно практическим рекомендациям Эндокрино­логического общества США (Endocrine Society Practice Guidelines), верхний безопасный уровень потребления витамина D, не вызывающий неблагоприятного влия­ния, для детей старше 1 года составляет 4000 МЕ/сут, для взрослых - 10 000 МЕ [52, 53].

В проекте национальной программы "Недостаточ­ность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции" 2017 г. выработана единая концепция и согласованные реко­мендации по профилактике и коррекции недостаточ­ности витамина D у детей. Согласно этому документу, для профилактики дефицита детям в возрасте от 3 до 18 лет рекомендуется постоянный, непрерывный, без перерыва в летние месяцы прием витамина D3 в дозе 1000 МЕ/сут, для детей, проживающих на европейском севере России, - 1500 МЕ/сут. С целью антенаталь­ной профилактики всем женщинам вне зависимости от срока гестации рекомендуется прием витамина D3 в дозе 2000 МЕ/сут в течение всей беременности.

Расчет максимально возможного поступления витамина D за счет обогащенных им пищевых продуктов

Расчет возможного максимального уровня поступле­ния витамина D за счет обогащенных продуктов был проведен на основе теоретической модели, заключа­ющейся в условной полной замене всех пищевых про­дуктов, входящих в состав рациона, на обогащенный аналог, причем с максимальным уровнем обогащения (50% от РНП) [54]. Расчет проводили исходя из рекомен­дованного среднесуточного набора продуктов рациона санатория, а также среднедушевого суточного фак­тического потребления взрослым населением России основных групп пищевых продуктов. При этом каждый пищевой продукт был условно заменен обогащенным аналогом. Оказалось, что максимальное поступление витамина D, рассчитанное исходя из среднесуточного набора продуктов рациона для взрослых, находящихся в лечебно-профилактическом учреждении, может со­ставить 11,25 мкг, т.е. слегка превысить действую­щую в настоящее время величину рекомендуемого потребления - 10 мкг. Важно подчеркнуть, что большая часть (67%) витамина D может поступать за счет обо­гащенного молока с его очень высоким содержанием. Максимальное теоретически возможное количество ви­тамина D, поступающего за счет обогащенных пищевых продуктов (мкг/сут), рассчитанное исходя из среднесу­точного фактического потребления населением России (2004 г.) основных групп пищевых продуктов, составило 4,25 мкг.

Заключение

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что дефицит витамина D является всемирной пробле­мой здравоохранения, которая затрагивает здоровье не только опорно-двигательного аппарата, но и широкий спектр острых и хронических заболеваний. Помимо классической роли витамина D в поддержании состоя­ния скелетно-мышечного аппарата в последнее десяти­летие получены доказательства того, что он оказывает большое количество внекостных (некальцемических) эффектов. Сниженные концентрации в сыворотке крови 25(ОН)D ассоциированы с целым рядом внескелетных заболеваний (некоторые виды карцином, артериаль­ная гипертензия, возрастное снижение познавательной способности, нарушения функций иммунной и репро­дуктивной системы и др.). Предотвращение развития этих заболеваний достигается при значительно более высоких концентрациях 25(ОН)D в сыворотке крови, чем это необходимо для поддержания нормального состоя­ния костной ткани, регуляции абсорбции и поддержания гомеостаза кальция. Для поддержания концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови на уровне, обеспечиваю­щем оптимальное функционирование зависящих от витамина D биохимических процессов (>50 нмоль/л), необходимо более высокое потребление этого витамина с рационом.

Сниженная концентрация 25(ОН)D в крови (<30 нг/мл) имеет место у 50-92% взрослого населения РФ не­зависимо от сезона года. Причинами дефицита ви­тамина D в России являются низкая эффективность его эндогенного синтеза в коже из-за недостаточной инсоляции в силу географического положения нашей страны и неадекватное поступление этого витамина с пищей вследствие ограниченного потребления основ­ного источника этого витамина - морской рыбы жирных сортов.

Потребление 10 мкг/сут витамина D, соответству­ющее действующей в Российской Федерации норме физиологической потребности, в определенной степени обеспечивает поддержание скелетных функций, однако не позволяет достигнуть уровня 25(OH)D в крови, необ­ходимого для оптимального проявления внескелетных (некальцемических) функций этого витамина, особенно у людей старшего возраста. РНП микронутриента при­звана обеспечить полноценность питания и свести к ми­нимуму риск возникновения болезней недостаточности. Для достижения в сыворотке крови уровня 25(OH)D 50 нмоль/л или более у 97,5% здоровых лиц его потребле­ние должно составлять не менее 15 мкг (600 МЕ) в сутки [9]. Анализ доступной научной информации, распростра­ненность недостаточности витамина D и международ­ный опыт свидетельствуют о необходимости увеличения нормы физиологической потребности в витамине D до 15 мкг (600 МЕ/сут). При этом важно подчеркнуть, что, по мнению некоторых авторов [55, 56], даже потребление 600 МЕ/сут витамина D может оказаться недостаточ­ным для предупреждения упомянутых выше болезней. Повышение статуса витамина D у детского и взрослого населения позволит устранить существующий дефицит этого витамина, поддерживать концентрацию 25(ОН)D в крови на оптимальном уровне, а также не только улуч­шить состояние опорно-двигательного аппарата, но и снизить риск развития некоторых хронических заболе­ваний и, в конечном счете, смертности.

Учитывая, что для большинства населения России характерен сниженный уровень витамина D в крови, обусловленный недостаточным эндогенным синтезом в силу географического расположения нашей страны и неадекватным потреблением рыбы, а также принимая во внимание рекомендации EFSA, величины рекоменду­емого суточного потребления этого витамина, принятые в США и во многих странах Европы (Испания, Герма­ния, Австрия, Швейцария), составляющие не менее 15 мкг/сут, представляется целесообразным и обосно­ванным повышение нормы физиологической потреб­ности в витамине D для взрослого населения нашей страны до 15 мкг (600 МЕ) в сутки.

Анализ данных литературы и нормативной базы дру­гих стран показал, что 25 мкг/сут (1000 МЕ/сут) является эффективной профилактической дозой, она сущест­венно ниже терапевтических доз, а также верхнего до­пустимого уровня его потребления, т.е. является безо­пасной для улучшения статуса витамина D у населения.

В рамках реализации решения Комиссии Тамо­женного союза от 7.04.2011 № 625 "Об обеспечении гармонизации правовых актов Таможенного союза в области применения санитарных, ветеринарных и фитосанитарных мер с международными стандартами" с целью гармонизации и унификации требований к спе­циализированным пищевым продуктам и БАД к пище представляется целесообразным внести изменения в приложение 5 "Единых санитарно-эпидемиологических и гигиенических требований к товарам, подлежащим са­нитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)", ка­сающиеся адекватного и верхнего допустимого уровня потребления витамина D в составе биологически актив­ных добавок к пище.

Литература

1. Hossein-Nezhad A., Holick M.F. Vitamin D for health: a global per­spective // Mayo Clin. Proc. 2013. Vol. 88, N 7. P. 720-755.

2. Hossein-Nezhad A., Spira A., Holick M.F. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 3. Article ID e58725.

3. Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin // EFSA J. 2012. Vol. 10, N 7. Article ID 2813. 45 p. doi: 10.2903/j.efsa.2012.2813

4. Hoang M.T., DeFina L.F., Willis B.L., Leonard D.S. et al. Asso­ciation between low serum 25-hydroxyvitamin D and depres­sion in a large sample of healthy adults: The Cooper Center longitudinal study // Mayo Clin. Proc. 2011. Vol. 86, N 11. P. 1050-1055.

5. Llewellyn D.J., Langa K.M., Lang I.A. Serum 25-hydroxyvitamin D concentration and cognitive impairment // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2009. Vol. 22, N 3. P. 188-195.

6. Lee D.M., Tajar A., Ulubaev A., Pendelton N. et al. Association between 25-hydroxyvitamin D levels and cognitive performance in middle-aged and older European men // J. Neurol. Neurosurg. Psy­chiatry. 2009. Vol. 80. P. 722-729.

7. Громова О.А., Торшин И.Ю., Джиджихия Л.К., Гоголева И.В. Роли витамина D в профилактике и лечении женского бесплодия // Гинекология. 2016. Т. 18, № 3. С. 34-39.

8. Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to vitamin D and normal function of the immune system and inflamma­tory response (ID 154, 159), maintenance of normal muscle function (ID 155) and maintenance of normal cardiovascular function (ID 159) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006 // EFSA J. 2010. Vol. 8, N 2. Article ID 1468. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2010.1468/epdf

9. Veugelers P.J., Pham T.-M., Ekwaru J.P. Optimal vitamin D supple­mentation doses that minimize the risk for both low and high serum 25 hydroxyvitamin D concentrations in the general population // Nutrients. 2015. Vol. 7. P. 10 189-10 208.

10. Bjelakovic G., Gluud L.L., Nikolova D., Whitfield K. et al. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. Vol. 7. CD007470. doi: 10.1002/14651858. CD007470.pub2.

11. Draft Vitamin D and Health Report. Scientific Consultation: 22 July to 23 September 2015 SACN. URL: https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/447402/Draft_ SACN_Vitamin_D_and_Health_Report.pdf

12. Spiro A., Buttriss J.L. Vitamin D: An overview of vitamin D status and intake in Europe // Nutr. Bull. 2014. Vol. 39, N 4. P. 322-350. doi: 10.1111/nbu.12108.

13. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и минералы между Сциллой и Харибдой / под ред. Е.И. Гусева, В.Б. Спиричева. М. : МЦНМО. 2013. 693 c.

14. Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Сардарян И.С., Громова О.А. и др. Обеспеченность витамином D детей и подростков 7-14 лет и взаимосвязь дефицита витамина D с нарушениями здоровья детей: анализ крупномасштабной выборки пациентов посредством интеллектуального анализа данных // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015. Т. 94, № 2. С. 175-184.

15. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Громова О.А., Евсеева Е.А. и др. Недостаточность витамина D у подростков: результаты круглогодичного скрининга в Москве // Педиатр. фармакология. 2015. Т. 12, № 5. С. 528-531. doi: 10.15690/pf.v12i5.1453.

16. Витебская А.В., Смирнова Г.Е., Ильин А.В. Витамин D и показатели кальций- фосфорного обмена у детей, проживающих в средней полосе России в период максимальной инсоляции // Остеопороз и остеопатии. 2010. № 2. С. 2-6.

17. Маркова Т.Н., Марков Д.С., Маркелова Т.Н., Нигматуллина С.Р. и др. Распространенность дефицита витамина D и факторов риска остеопороза у лиц молодого возраста // Вестн. Чувашского ун-та. 2012. № 3. С. 441-446.

18. Вербовой А.Ф., Шаронова Л.А., Капишников А.В., Демидова Д.В. Витамин D3, остеопротегерин и другие гормонально-метаболические показатели у женщин с сахарным диабетом 2 типа // Ожирение и метаболизм. 2012. № 4. С. 23-27.

19. Дрыгина Л.Б., Дорофейчик-Дрыгина Н.А., Прохорова О.В. Статус витамина D при формировании остеодефицита у пожарных МЧС России // Медико-биологические и социально-психологичес­кие проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2013. № 3. М. 5-9.

20. Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Никитина И.Л., Цветкова Е.В. и др. Распространенность дефицита витамина D в Северо-Западном регионе РФ среди жителей г. Санкт- Петербурга и г. Петрозавод­ска // Остеопороз и остеопатии. 2013. 3. С. 3-7.

21. Каронова Т.Л., Михеева Е.П., Красильникова Е.И., Беляева О.Д. и др. Показатели минеральной плотности костной ткани и уровень 25-гидроксивитамина D сыворотки крови у женщин репродуктивного возраста // Остеопороз и остеопатии. 2011. № 3. С. 11-15.

22. Никитинская О.А., Торопцова Н.В. Социальная программа "Остеоскрининг Россия" в действии // Фарматека. 2012. № 6. С. 90-93.

23. Горбачев Д.О., Бекетова Н.А., Коденцова В.М., Кошелева О.В. и др. Оценка витаминного статуса работников Самарской ТЭЦ по данным о поступлении витаминов с пищей и их уровню в крови // Вопр. питания. 2016. Т. 85, № 3. С. 71-81.

24. Кошелева О.В., Бекетова Н.А., Коденцова В.М., Переверзева О.Г. и др. Оценка витаминного статуса пациентов с артериальной гипертензией и ожирением // Вопр. диетологии. 2016. Т. 6, № 2. С. 22-29. doi: 10.20953/2224-5448-2016-2-22-29.

25. Бекетова Н.А., СокольниковА.А., Коденцова В.М.,.Переверзева О.Г. и др. Витаминный статус беременных женщин-москвичек: влияние приема витаминно-минеральных комплексов // Вопр. питания. 2016. Т. 85, № 5. С. 61-67.

26. Плудовски П., Карчмаревич Э., Байер М., Картер Г. и др. Практические рекомендации по поступлению витамина D и лечению его дефицита в Центральной Европе - Рекомендуемое потребление витамина D среди населения в целом и в группах риска по дефициту витамина D // Журн. Гродненского мед. ун-та. 2014. № 2. С. 109-118. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/prakticheskie-rekomendatsii-po-postupleniyu-vitamina-d-i-lecheniyu-ego-defitsita-v-tsentralnoy-evrope-rekomenduemoe-potreblenie (дата обращения: 22.09.2016).

27. Коденцова В.М., Рисник Д.В. Эколого-географическая и пищевая составляющие обеспеченности населения витами­ном D // Экология. Экономика. Информатика. Сборник статей: в 2 т. Т. 1: Системный анализ и моделирование экономических и экологических систем. Вып. 1. Ростов н/Д: Изд-во ЮНЦ РАН, 2016. С. 486-498.

28. Лайкам К.Э. Государственная система наблюдения за состоянием питания населения // Федеральная служба государственной статистики. 2014. URL: http://www.gks.ru/free_doc/new_site/ros-stat/smi/food_1-06_2.pdf

29. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Анализ отечественного и международного опыта использования обогащенных витаминами пищевых продуктов // Вопр. питания. 2016. Т. 85, № 2. С. 31-50.

30. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Витаминно-минеральные комплексы: соотношение доза-эффект // Вопр. питания. 2006. Т. 75, № 1. С. 30-39.

31. Спиричев В.Б., Громова О.А. Витамин D и его синергисты // Земский врач. 2012. № 2. С. 33-38.

32. Holick M.F. Evidence-based D-bate on health benefits of vitamin D revisited // Dermato-Endocrinology. 2012. Vol. 4, N 2. URL: http:// www.tandfonline.com/toc/kder20/current

33. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium / eds A.C. Ross, C.L. Taylor, A.L. Yaktine, H.B. Del Valle. Washington, DC : National Academies Press, 2011. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56070/

34. Nutrient Reference Values for Australia and New Zealand Including Recommended Dietary Intakes. Endorsed by the NHMRC On 9 Sep­tember 2005. URL: https://www.nrv.gov.au/nutrients/vitamin-d

35. Moreiras O., Carbajal A., Cabrera L. et al. Tablas de composiciуn de alimentos // Guнa de Prtcticas. 16th ed. Madrid : Ediciones Pirumide, 2013.

36. Nordic Nutrition Recommendations 2012 Integrating nutrition and physical activity ISBN 978-92-893-2670-4. URL: http://dx.doi.org/10.6027/Nord2014-002 Nord 2014:002 ISSN 0903-7004 © Nordic Council of Ministers 2014 Layout and ebook production: Narayana Press URL: http://www.norden.org/en/theme/nordic-nutrition-recommendation/nordic-nutrition-recommendations-2012

37. German Nutrition Society. New reference values for vitamin D // Ann. Nutr. Metab. 2012. Vol. 60. P. 241-246.

38. New reference values for vitamin D // Ann. Nutr. Metab. 2012. Vol. 60, N 4. P. 241-246. doi: 10.1159/000337547. URL: https://www.dge. de/fileadmin/public/doc/ws/DGE-Ann-Nutr-Metab-2012-60.pdf

39. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for vitamin D. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition, and Allergies (NDA) // EFSA J. 2016. URL: https://www.efsa.europa.eu/sites/default/files/consul-tation/160321.pdf

40. Food and Drug Administration, HHS et al. Food Labeling: Revision of the Nutrition and Supplement Facts Labels. Final rule // Federal Register. 2016. Vol. 81, N 103. P. 33 741. URL: https://www.federal-register.gov/documents/2016/05/27/2016-11867/food-labeling-revi-sion-of-the-nutrition-and-supplement-facts-labels#h-127

41. Health Council of the Netherlands. Evaluation of dietary refer­ence values for vitamin D. The Hague : Health Council of the Netherlands, 2012. Publication N 2012/15E. ISBN: 978-90-5549­933-5. URL: https://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/201215EEvaluationDietaryReferenceVitaminD.pdf

42. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. и др. Клинические рекомендации "Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение, профилактика". 2015. 75 с. URL: http://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okaza-niya-meditsinskoy-pomoshchi/D%2019042014.pdf

43. Dawson-Hughes В., Mithal A., Bonjour J.P. et al. IOF position state­ment: vitamin D recommendations for older adults // Osteoporos. Int. 2010. Vol. 21, N 7. P. 1151-1154.

44. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC : National Acad­emy Press, 2010.

45. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M. et al.; Endo­crine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficien­cy: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 7. P. 1911-1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385

46. Bischoff-Ferrari H.A., Burckhardt P., Quack-Loetscher K., Gerber B. et al. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN). 2012. URL: http://www.iccidd.org/p142000804.html

47. Gуmez de Tejada Romero M.J., Sosa Henmquez M., Del Pino Mon-tes J., Jуdar Gimeno E. et al. Position document on the requirements and optimum levels of vitamin D // Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2011. Vol. 3, N 1. P. 53-64.

48. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.L., Bruyиre O. et al. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Curr. Med. Res. Opin. 2013. Vol. 29, N 4. P. 305-313. doi: 10.1185/03007995.2013.766162

49. Aspray T.J., Bowring C., Fraser W., Gittoes N. et al. National osteo­porosis society vitamin D guideline summary // Age Ageing. 2014. Vol. 43, N 5. P. 592-595.

50. Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals scien­tific. Committee on Food Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies of European Food Safety Authority, 2006. URL: http://www.efsa.europa.eu/en/ndatopics/docs/ndatolerableuil.pdf. ISBN: 92-9199-014-0

51. Holick M.F. Vitamin D is not as toxic as was once thought: a histori­cal and an up to-date perspective // Mayo Clin. Proc. 2015. Vol. 90. P. 561-564.

52. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 7. P. 1911-1930.

53. EFSA Panel on Dietetic Products NaAN. Scientific opinion on the tolerable upper intake level of vitamin D // EFSA J. 2012. Vol. 10, N 7. P. 2813. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2012.2813/full

54. Вржесинская О.А., Коденцова В.М. Использование в питании человека обогащенных пищевых продуктов: оценка максимально возможного поступления витаминов, железа, кальция // Вопр. питания. 2007. Т. 76, № 4. С. 41-48.

55. Veugelers P.J., Ekwaru J.P. A Statistical Error in the Estimation of the Recommended Dietary Allowance for Vitamin D // Nutrients. 2014. Vol. 6, N 10. P. 4472-4475.

56. Heaney R., Garland C., Baggerly C., French C. et al. A Sta­tistical Error in the Estimation of the Recommended Dietary Allowance for Vitamin D. Nutrients. 2014. Vol. 6. P. 4472-4475. doi: 10.3390/nu6104472 // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 3. P. 1688­1690.