Toxicological characteristics of the main lipid oxidation products

AbstractВ данной статье проведен краткий обзор имеющихся данных о токсичности продуктов окисления липидов. Описание разделено на 2 части: токсичность первичных продуктов окисления (перекисные соединения) и токсичность вторичных продуктов окисления (карбонильные соединения). Приведены механизмы их токсического действия с указанием наиболее чувствительных органов-мишеней, а также метаболические пути и основные продукты их метаболизма. Указаны полулетальные дозы основных продуктов окисления. Отмечено, что наиболее токсичными являются вторичные продукты окисления липидов, в частности акролеин с полулетальной дозой 7-46 мг на 1 кг массы тела. Сделан вывод, что акцент при контроле безопасности липидов и содержащих их пищевых продуктов должен быть смещен в область определения конкретных, наиболее токсичных продуктов вторичного окисления липидов.

Keywords:токсичность, продукты окисления липидов, перекисные соединения, акролеин, малоновый диальдегид, летучие карбонильные соединения

Вопр. питания. 2016. № 6. С. 80-85.

Масла, жиры и жировые продукты относятся к продуктам массового по­требления, которые входят в повседневный рацион питания всех катего­рий населения, они являются источником эссенциальных пищевых веществ и при правильном выборе и потреблении играют важную роль в обеспечении здоровья населения [1, 2]. В настоящее время активно проводятся исследо­вания, направленные на уточнение роли отдельных классов липидов в норме и при различных патологиях [3-5].

В свою очередь большинство опубликованных токсикологических иссле­дований в области воздействия продуктов окислительной порчи липидов на функции организма посвящено изучению продуктов окисления липидов, обра­зующихся непосредственно в организме, и лишь малая часть - вопросу влия­ния на организм продуктов окисления, поступающих с пищей. В связи с этим цели данного краткого обзора - обобщение имеющейся литературы по данной проблеме и выявление наиболее опасных продуктов окисления.

На первой стадии развития окисления липидов образуются вещества перекисной природы. В экспериментах in vivo показана высокая токсичность пероксидов липидов, в частности эмбриотоксичность пероксидов жирных кислот в эксперименте с трехднев­ными куриными эмбрионами [6]; в эксперименте по внутривенному введению пероксидов липидов самцам крыс установлена летальная доза (LD) для данных соединений, составляющая 0,07 ммоль на 100 г массы тела, при этом смерть наступала в результате отека легких [7].

Однако пероральное введение пероксидов липидов животным в остром и хроническом экспериментах не ока­зывало существенного токсического действия [8]. Низкая токсичность пероксидов триглицеридов при оральном введении, по-видимому, объясняется их низкой адсорб­цией в организме, низкая токсичность гидропероксидов жирных кислот - их разрушением глутатионпероксидазой до менее токсичных гидроксикислот [9].

Среди исследований, выявивших негативный эффект от внесения пероксидов липидов в рацион лаборатор­ных животных, можно привести работу [10], в которой было показано, что при введении в рацион мышей 190 мг (на 22 г массы тела) пероксида метиллинолеата с перекисным числом, равным 6100 мэкв/кг (что на по­рядки превышает реальное потребление перекисных продуктов с пищей), развивается некроз лимфоцитов в тимусе, с уменьшением его массы, а также повыше­ние значения тиобарбитурового числа в печени, тимусе и крови.

Среди вторичных продуктов окисления, образую­щихся при автоокислении липидов, значительной ак­тивностью обладают низкомолекулярные и альдегиды, наиболее изучены из них 2-алкенали, 4-гидроксиалкенали и малоновый диальдегид [11]. Краткая токсиколо­гическая характеристика данных соединений приведена в табл. 1.

Среди изученных альдегидов наибольшее токсичес­кое действие при пероральном введении оказывает ак­ролеин. Конъюгируясь с глутатион-S-трансферазой, он способствует повышению содержания аддуктов белка и ДНК и снижению уровня глутатион-S-трансферазы. Кроме этого, акролеин проявляет токсическое действие по отношению к репродуктивной системе, выраженное в повышении материнской смертности и частоты выки­дышей у млекопитающих.

Аналогичным образом метаболизируется транс-4-гидрокси-2-нонеаль, ингибирующий процессы дыхания в митохондриях, синтеза ДНК и белка, что приводит к некрозу клеток печени и почек. Кроме этого, в отличие от акролеина транс-4-гидрокси-2-нонеаль оказывает иммунотоксическое и генотоксическое действие, вызы­вая некроз лимфоцитов тимуса, а также снижая частоту сестринских хроматидных обменов.

Малоновый диальдегид в отличие от акролеина и транс-4-гидрокси-2-нонеаля экскретируется из ор­ганизма уже спустя 12 ч, метаболизируясь до малоновой кислоты под действием альдегиддегидрогеназы с последующим декарбоксилированием до ацетальдегида. Токсическое действие малонового диальдегида в большей степени проявляется в клетках печени и под­желудочной железы. Малоновый диальдегид обладает относительно высокой полулетальной дозой.

При ферментативном окислении, а также при терми­ческой обработке масел образуется ряд других низкомо­лекулярных карбонильных соединений, среди которых транс,транс-2,4-декадиеналь, транс-2-гексаналь, гептеналь, транс,цис-2,4-нонадиеналь и другие.

Токсикологическая характеристика данных летучих карбонильных соединений приведена в табл. 2.

Несмотря на разную степень изученности токсиколо­гических характеристик различных летучих альдегидов, можно выделить общие закономерности токсического действия. Большинство альдегидов являются гомолога­ми, что обусловливает схожесть их влияния на организм. Среди наиболее распространенных эффектов можно выделить мутагенность, канцерогенность.

Для транс,транс-2,4-декадиеналя в модели in vitro отмечена иммунотоксичность при отсутствии статисти­чески значимого генотоксического действия.

Транс-2-гексеналь в дополнение к генотоксичности обладает выраженным цитохром С опосредованным кардиотоксическим действием в субхроническом эксперименте /n v/vo.

Важно, что токсичность данных веществ проявляется независимо от способа введения (перитонеально, перорально, внутрижелудочно или при вдыхании) в связи с их локальным действием с контактирующими тканями.

Таким образом, обобщая данные, можно отметить, что акцент при контроле безопасности липидов и со­держащих их пищевых продуктов должен быть смещен в область определения конкретных наиболее токсичных продуктов вторичного окисления липидов.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 14-16-00055).

Литература

1. Кочеткова А.А. Функциональные продукты в концепции здоро­вого питания // Пищ. пром-сть. 1999. № 3. С. 4-5.

2. Григорьева В.Н., Лисицын А.Н. Факторы, определяющие био­логическую полноценность жировых продуктов // Масложир. пром-сть. 2002. № 4. С. 14-17.

3. Коденцова В.М., Кочеткова А.А., Смирнова Е.А. и др. Состав жирового компонента рациона и обеспеченность организма жирорастворимыми витаминами // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 6. С. 4-17.

4. Кравченко Л.В., Аксенов И. В., Трусов Н. В. и др. Влияние коли­чества жира в рационе на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты у крыс // Вопр. пита­ния. 2012. Т. 81, № 1. С. 24-29.

5. Вржесинская О.А., Бекетова Н.А., Коденцова В.М. и др. Влияние обогащения витаминдефицитного рациона крыс полиненасы­щенными жирными кислотами семейства ω-3 на биомаркеры витаминного и антиоксидантного статуса // Вопр. питания. 2013. Т. 82, № 1. С. 45-52.

6. Korhonen A., Hemminki K., Vainio H. Embryotoxic effects of eight organic peroxides and hydrogen peroxide on three-day chicken embryos // Environ. Res. 1984. Vol. 33, N 1. P. 54-61.

7. Cortesi R., Privett O.S. Toxicity of fatty ozonides and peroxides //Lipids. 1972. Vol. 7, N 11. P. 715-721.

8. Esterbauer H. Cytotoxicity and genotoxicity of lipid-oxidation // Am. J. Clin. Nutr. 1993. Vol. 57, Suppl. P. 779S-786S.

9. Billek G. Health aspects of thermoxidized oils and fats // Eur. J. Lipid Sci. Technol. 2000. Vol. 102. P. 587-593.

10. Oarada M., Ito E., Terao K. et al. The effect of dietary lipid hydroperoxide on lymphoid tissues in mice // Biochim. Biophys. Acta. 1988. Vol. 960, N 2. P. 229-235.

11. EFSA. Scientific Opinion on Fish Oil for Human Consumption // EFSA J. 2010. Vol. 8, N 10. P. 1-48.

12. Abraham K., Andres S., Palavinskas R. et al. Toxicology and risk assessment of acrolein in food // Mol. Nutr. Food Res. 2011. Vol. 55, N 9. P. 1277-1290.

13. Gomes R., Meek M. E., Eggleton E. Concise International Chemical Assessment Document 42: Bromoethane // Concise International Chemical Assessment Document 43: Acrolein. Geneva, 2002. N 43.

14. Liu X., Zhu M., Xie J. Mutagenicity of acrolein and acrolein-induced DNA adducts // Toxicol. Mech. Methods. 2010. Vol. 20, N 1. P. 36-44.

15. Parent R.A., Caravello H.E., Hoberman A.M. Reproductive study of acrolein on two generations of rats // Fundam. Appl. Toxicol. 1992. Vol. 19, N 2. P. 228-237.

16. Parent R., Caravello H., Christian M. et al. Developmental toxicity of acrolein in New Zealand white rabbits // Fundam. Appl. Toxicol. 1993. Vol. 20, N 2. P. 248-256.

17. Auerbach S.S., Mahler J., Travlos G.S. et al. A comparative 90-day toxicity study of allyl acetate, allyl alcohol and acrolein // Toxicology. 2008. Vol. 253, N 1-3. P. 79-88.

18. Faroon O., Roney N., Taylor J. et al. Acrolein health effects // Toxicol. Ind. Health. 2008. Vol. 24, N 7. P. 447-490.

19. Schaur R.J., Zollner H., Esterbauer H. Biological effects of aldehydes with particular attention to 4-hydroxynonenal and malonaldehyde // Membrane Lipid Oxidation / ed. C. Vigo-Pelfrey. Boca Raton : CRC Press, 1991. P. 141-163.

20. Eckl P.M., Ortner A., Esterbauer H. Genotoxic properties of 4-hydroxyalkenals and analogous aldehydes // Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 1993. Vol. 290, N 2. P. 183-192.

21. Ishikawa T., Esterbauer H., Sies H. Role of cardiac glutathione transferase and of the glutathione S-conjugate export system in biotransformation of 4-hydroxynonenal in the heart. // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261, N 4. P. 1576-1581.

22. Draper H.H., Hadley M. A review of recent studies on the metabolism of exogenous and endogenous malondialdehyde // Xenobiotica. 1990. Vol. 20, N 9. P. 901-907.

23. Akubue P.I., Bagchi D., Ihm W.J. et al. Excretion of malondialdehyde, formaldehyde, acetaldehyde, acetone and methyl ethyl ketone in the urine of rats given an acute dose of malondialdehyde // Arch. Toxicol. 1994. Vol. 68, N 5. P. 338-341.

24. Bird R.P., Draper H.H., Valli V.E. Toxicological evaluation of ma-lonaldehyde: a 12-month study of mice. // J. Toxicol. Environ. Health. 1982. Vol. 10, N 6. P. 897-905.

25. Crawford D.L. Acute toxicity of malonaldehyde. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1965. Vol. 7, N 6. P. 826-832.

26. Piche L.A., Cole P.D., Hadley M. et al. Identification of N-epsilon-(2-propenal)lysine as the main form of malondialdehyde in food digesta // Carcinogenesis. 1988. Vol. 9, N 3. P. 473-477.

27. Piche L.A., Draper H.H., Cole P.D. Malondialdehyde excretion by subjects consuming cod liver oil vs a concentrate of n-3 fatty acids // Lipids. 1988. Vol. 23, N 4. P. 370-371.

28. Apaja M. Evaluation of toxicity and carcinogenicity of malonaldehyde. An Experimental Study in Swiss Mice. Acta Universitatis Ouluensis, Series D Medica No. 55; Anatomica, Pathologica, Microbiologica, N 8. Oulu, Finland : University of Oulu, 1980. P. 1-61.

29. Siu G.M., Draper H.H., Valli V.E. Oral toxicity of malonaldehyde: a 90-day study on mice. // J. Toxicol. Environ. Health. 1983. Vol. 11, N 1. P. 105-119.

30. Chan P.C. NTP toxicity studies of toxicity studies of 2,4-decadienal (CAS No. 25152-84-5) administered by gavage to F344/N Rats and B6C3F1 mice // Toxic. Rep. Ser. 2011. Vol. 76. P. 1-94.

31. Chang Y.-C., Lin P. Trans, trans-2,4-decadienal induced cell proliferation via p27 pathway in human bronchial epithelial cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008. Vol. 228, N 1. P. 76-83.

32. Chang L.W., Lo W.-S., Lin P. Trans, trans-2,4-decadienal, a product found in cooking oil fumes, induces cell proliferation and cytokine production due to reactive oxygen species in human bronchial epithelial cells // Toxicol. Sci. 2005. Vol. 87, N 2. P. 337­343.

33. Cabre A., Girona J., Vallve J.-C. et al. Cytotoxic effects of the lipid peroxidation product 2,4-decadienal in vascular smooth muscle cells // Atherosclerosis. 2003. Vol. 169, N 2. P. 245-250.

34. Girona J., Vallve J.-C., Ribalta J. et al. 2,4-Decadienal downregulates TNF-alpha gene expression in THP-1 human macrophages // Atherosclerosis. 2001. Vol. 158, N 1. P. 95-101.

35. Young S.-C., Chang L.W., Lee H.-L. et al. DNA damages induced by trans, trans-2,4-decadienal (tt-DDE), a component of cooking oil fume, in human bronchial epithelial cells // Environ. Mol. Mutagen. 2010. Vol. 51, N 4. P. 315-321.

36. Ko Y.C., Cheng L.S., Lee C.H. et al. Association of cooking oil fumes exposure with lung cancer: involvement of inhibitor of apoptosis proteins in cell survival and proliferation in vitro // Mutat. Res. 2007. Vol. 628, N 2. P. 107-116.

37. Romano G., Miralto A., Ianora A. Teratogenic effects of diatom metabolites on sea urchin Paracentrotus lividus embryos // Mar. Drugs. 2010. Vol. 8, N 4. P. 950-967.

38. Dittberner U., Schmetzer B., Golzer P. et al. Genotoxic effects of 2-trans-hexenal in human buccal mucosa cells in vivo // Mutat. Res. 1997. Vol. 390, N 1-2. P. 161-165.

39. Eder E., Schuler D. An approach to cancer risk assessment for the food constituent 2-hexenal on the basis of 1,N2-propanodeoxyguanosine adducts of 2-hexenal in vivo // Arch. Toxicol. 2000. Vol. 74, N 10. P. 642-648.

40. Eder E., Schuler D., Budiawan. Cancer risk assessment for crotonaldehyde and 2-hexenal: an approach. // IARC Sci. Publ. 1999. Vol. 150. P. 219-232.

41. Golzer P., Janzowski C., Pool-Zobe B.L. et al. (E)-2-hexenal-induced DNA damage and formation of cyclic 1,N2-(1,3-propano)-2'-deoxyguanosine adducts in mammalian cells // Chem. Res. Toxicol. 1996. Vol. 9, N 7. P. 1207-1213.

42. Gaunt I.F., Colley J., Wright Margaret Creasey M. et al. Acute and short-term toxicity studies on trans-2-hexenal // Food Cosmet. Toxicol. 1971. Vol. 9, N 6. P. 775-786.

43. Kiwamoto R., Rietjens I.M., Punt A. A physiologically based in silico model for trans-2-hexenal detoxification and DNA adduct formation in rat // Chem. Res. Toxicol. 2012. Vol. 25, N 12. P. 2630-2641.

44. Stout M.D., Bodes E., Schoonhoven R. et al. Toxicity, DNA binding, and cell proliferation in male F344 rats following short-term gavage exposures to trans-2-hexenal. // Toxicol. Pathol. 2008. Vol. 36, N 2. P. 232-246.

45. Ping P., Baines C.P., Guet Y. et al. Cardiac toxic effects of trans-2-hexenal are mediated by induction of cardiomyocyte apoptotic pathways // Cardiovasc. Toxicol. 2003. Vol. 3, N 4. P. 341-351.

46. Nadasi E. Carcinogenic potential of trans-2-hexenal is based on epigenetic effect // In Vivo. Vol. 19, N 3. P. 559-562.

47. Eder E., Deininger C., Neudecker T et al. Mutagenicity of beta-alkyl substituted acrolein congeners in the Salmonella typhimurium strain TA100 and genotoxicity testing in the SOS chromotest // Environ. Mol. Mutagen. 1992. Vol. 19, N 4. P. 338-345.

48. Wu S.C., Yen G.C., Sheu F. Mutagenicity and identification of mutagenic compounds of fumes obtained from heating peanut oil // J. Food Prot. 2001. Vol. 64, N 2. P. 240-245.