Modern presentation of role of nutrition and genetic factors in the development of metabolic syndrome

Abstract

The role of dietary and hereditary factors in the development of metabolic syndrome is discussed in this review.

Keywords:metabolic syndrome, nutritional and genetic factors

Метаболический синдром (МС) - это комплекс нарушения обмена веществ, включающий абдоминальное ожирение, дислипидемию (повышенный уровень триглицеридов - ТГ сыворотки крови и пониженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности - ХСЛПВП), повышенный уровень глюкозы крови и артериальную гипертензию (АГ) [4, 61]. В развитии МС большую роль играет сложное взаимодействие наследственных и средовых факторов, объединенных общим патофизиологическим механизмом - инсулинорезистентностью (ИР) и приводящих к повышенному риску развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД).

Распространенность МС среди населения во многих странах мира составляет, по данным разных авторов, от 20 до 40%, причем число людей из группы риска непрерывно увеличивается [4, 26, 27]. Выделение МС имеет большое практическое значение поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т. е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений. С другой стороны, оно предшествует возникновению таких болезней, как СД типа 2, риск развития которого в 5-9 раз выше при наличии МС, и атеросклероз, являющихся сегодня основными причинами ранней инвалидизации и высокой смертности. Эта ситуация особенно значима для России в связи с высокой распространенностью (около 20%) данного синдрома [7, 8]. Эксперты ВОЗ оценивают ситуацию следующим образом: "Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран. Распространенность МС в 2 раза превышает распространенность СД, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%" [86].

Ключевыми факторами, приводящими к развитию нарушений обмена веществ при МС, являются абдоминальное ожирение и ИР. Помимо этого большое значение в формировании МС оказывают хроническое воспаление и снижение физической активности. Накопление висцерального жира, чаще являющееся результатом избыточного питания и пониженной физической активности, приводит к повышенному высвобождению свободных жирных кислот, обладающих липотоксичными эффектами и вызывающих развитие ИР, что в конечном итоге приводит к повышению уровня глюкозы крови [22, 84]. Кроме того, накопление висцерального жира вызывает нарушение регуляции секреции адипокинов, в том числе снижение секреции адипонектина и повышенную секрецию лептина, фактора некроза опухолей α (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), которые регулируют чувствительность тканей к инсулину и, следовательно, могут быть вовлечены в этиологию и патогенез МС [3, 22, 29, 72, 73].

Многочисленные исследования показывают, что фактор питания наряду с наследственной предрасположенностью, возрастом, низкой физической активностью, курением, стрессом вносит существенный вклад в развитие ИР [39, 56, 84]. В литературе широко обсуждается вопрос о роли отдельных пищевых веществ и диетического рациона в целом в развитии ИР и возможном улучшении чувствительности к инсулину при целенаправленном изменении структуры питания.

Как известно, длительное высококалорийное питание сопровождается гиперинсулинемией и ИР, характеризующимися нарушением рецепторных и пострецепторных механизмов действия инсулина [84], синтеза ТГ и накоплением в организме висцерального жира. О роли висцерального жира в развитии ИР свидетельствуют данные некоторых авторов [42], не отметивших улучшения инсулиновой чувствительности при уменьшении (после проведения липосакции) только одной подкожной жировой ткани. Согласно данным ряда авторов [21], голодание также ухудшает чувствительность к инсулину и снижает толерантность к глюкозе у больных СД типа 2 и ожирением.

Результаты многих исследований свидетельствуют о том, что калорическая редукция диеты и коррекция массы тела являются эффективным методом воздействия на ИР и гиперинсулинемию [30, 39, 65, 80]. Снижение массы тела сопровождается улучшением чувствительности к инсулину как при резком ограничении калорийности диеты (800 ккал/сут и менее) [5, 34], так и при умеренной калорической редукции [6, 53], что связано преимущественно с уменьшением массы висцерального жира, снижением содержания лептина и резистина, индуцирующего ИР печени [6, 53]. Ряд исследователей [11, 15] сравнили 2 группы пациентов, одна из которых получала гипокалорийную диету с включением молочных продуктов с пониженным содержанием жира, а также овощей, фруктов, цельнозерновых и бобовых продуктов, а другая - гипокалорийную диету без учета макронутриентного состава (калорическая редукция в обеих группах составила 500 ккал по сравнению с контрольной группой). Через 6 мес наблюдения у пациентов обеих групп отмечалось схожее снижение показателей массы тела, окружности талии и уровня ТГ плазмы крови по сравнению с контролем. Однако у больных 1-й группы было выявлено значительное повышение уровня ХСЛПВП, снижение систолического и диастолического артериального давления (АД) и уменьшение гликемии натощак [11]. Эти данные говорят о том, что само по себе снижение массы тела положительно влияет на разные компоненты МС, однако при коррекции макронутриентного состава рациона можно добиться более значимых результатов.

Получены достаточно убедительные доказательства того, что избыточное потребление жира (особенно насыщенных жиров и трансизомеров жирных кислот - ЖК), ассоциируется с развитием ИР [13, 39, 66, 68, 81] и субклинического воспаления (повышение уровня интерлейкинов - ИЛ-6, ИЛ-18, а также ФНО-α) как у здоровых, так и у пациентов с СД типа 2 [24]. Ухудшение действия инсулина под влиянием избыточного потребления жира может быть связано с накоплением в скелетных мышцах ТГ, снижением активности тирозинкиназы, уменьшением числа транспортеров глюкозы GLUT4, нарушением активности гликогенсинтетазы [5, 52, 84]. Однако данные о взаимосвязи различных типов ЖК с развитием ИР и других компонентов МС неоднозначны и требуют дальнейшего изучения.

Показано, что полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) семейства ω-3 оказывают профилактическое действие в условиях развития ИР, обусловленной высокожировой диетой, за счет воздействия на пониженную активность фосфотидилинозитол-3′-киназы, уменьшенный уровень GLUT-4 в мышечной ткани и пониженную экспрессию GLUT-4 в жировой ткани [19]. Обогащение рациона ПНЖК семейства ω-3 приводит к значительному повышению уровня эйкозопентаеновой (ЭПК) и докозогексаеновой (ДГК) кислот и снижению содержания арахидоновой кислоты в мембранах клеток, преимущественно тромбоцитов, эритроцитов, нейтрофилов, моноцитов и гепатоцитов. Напротив, диеты, обогащенные ω-6 ПНЖК, ингибируют встраивание ЭПК в мембраны указанных клеток [35]. Повышенный уровень ПНЖК семейства ω-3 в скелетных мышцах ассоциирован с улучшением чувствительности к инсулину, а высокое соотношение ПНЖК семейств ω-6/ω-3 в мембранах миоцитов - с повышенным уровнем инсулина натощак [55]. Несмотря на имеющиеся экспериментальные данные об улучшении действия инсулина под влиянием ПНЖК ω-3 и их положительном влиянии на липидный спектр крови и АД [1, 4, 35, 55], результаты клинических наблюдений, касающиеся эффектов ПНЖК семейства ω-3 на чувствительность тканей к инсулину, неоднозначны. Многими авторами показана прямая зависимость между потреблением насыщенных жирных кислот (НЖК) и уровнем инсулина натощак и после еды [54, 63]. При изучении эффекта воздействия 2 изокалорийных диет, обогащенных соответственно НЖК и ПНЖК, у здоровых добровольцев выявлено ухудшение чувствительности к инсулину в группе, получавшей диету, богатую НЖК. Изокалорийная замена НЖК на ПНЖК приводит к улучшению чувствительности к инсулину, снижению содержания абдоминального жира без изменения отношения окружности талии к окружности бедер и процентного содержания жировой массы [81]. Также показано улучшение чувствительности к инсулину у здоровых людей, находящихся на диете, обогащенной мононенасыщенными жирными кислотами (МНЖК) [5].

Широко обсуждается роль углеводного состава рациона в развитии и прогрессировании ИР [12, 18, 56, 84]. В экспериментах на лабораторных животных продемонстрировано развитие ИР при избыточном потреблении сахарозы и фруктозы (соответственно более 60 и 35% от энергетической ценности рациона) [12, 18]. Возможными механизмами развития ИР при избыточном потреблении фруктозы могут быть следующие факторы: изменение активности траспортеров фруктозы GLUT-5, уменьшение числа инсулиновых рецепторов в скелетной мускулатуре и печени, снижение инсулинстимулированного аутофосфорилирования, повышение секреции ТГ [5]. При проведении исследований, посвященных возникновению гипергликемии, установлено, что у здоровых печеночная и внепеченочная ИР может возникать при введении (инфузии) фруктозы в количестве 16,7 мкмоль/кг/мин [20]. В наблюдениях, проведенных на 2500 добровольцах, выявлена положительная корреляция между употреблением сладких безалкогольных напитков (с высоким содержанием фруктозы и глюкозы), уровнем инсулина натощак и индексом ИР [85]. Однако в более ранних исследованиях [40, 43] было обнаружено положительное влияние диеты с высоким содержанием сахарозы и фруктозы на чувствительность к инсулину. При обследовании 5675 лиц в возрасте 30-60 лет было показано, что потребление лактозы положительно ассоциируется с ИР, тогда как потребление глюкозы, фруктозы и общего количества углеводов отрицательно взаимосвязано с ИР [49].

В ряде работ [69, 83] установлено, что потребление различных видов пищевых волокон (ПВ) и резистентного крахмала положительно воздействует на чувствительность к инсулину. Влияние ПВ на секрецию и действие инсулина обусловлено их влиянием на моторно-эвакуаторную функцию толстой кишки, активность ферментов поджелудочной железы, секрецию гастроинтестинальных гормонов, образование короткоцепочечных ЖК, подавляющих глюконеогенез в печени [5, 84]. В большинстве исследований подтверждается эффект растворимых ПВ в улучшении чувствительности тканей к инсулину [37, 39]. Однако группа авторов [83] показала, что потребление хлеба с повышенным содержанием нерастворимых ПВ сопровождается улучшением действия инсулина по сравнению с потреблением пшеничного хлеба. При этом изменений в уровнях липидов, магния, грелина и адипонектина в плазме и сыворотке крови не отмечено. Сообщается [69], что при 4-недельном потреблении резистентного крахмала, который не подвергается воздействию гидролитических ферментов, не переваривается в тонкой кишке и является субстратом для образования короткоцепочечных ЖК в толстой кишке, в организме повышается чувствительность к действию инсулина.

В последние годы активно обсуждается взаимосвязь гликемического индекса (ГИ) диеты с риском развития СД типа 2 и ССЗ. Показано, что диеты с высоким ГИ ассоциируются с увеличением гликемии и инсулинемии, усилением ИР, пониженным уровнем адипонектина, неблагоприятным воздействием на такие маркеры метаболического синдрома, как ТГ, ХСЛПВП и С-реактивный белок [5, 49]. Диеты с низким ГИ способствуют у больных СД типов 1 и 2 снижению содержания в организме гликированных белков, атерогенных липопротеидов и ингибитора активатора плазминогена [37].

В настоящее время пристальное внимание исследователей уделено изучению молекулярногенетических факторов развития МС, поиску генов предрасположенности и анализу взаимосвязи их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Однако мутации генов неодинаково проявляются в различных популяциях и в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей.

Известно, что гены могут влиять на развитие МС различными способами. Каждый из ключевых компонентов развития МС - ожирение, дислипидемия, гипергликемия, повышенное АД - имеет генетическую предрасположенность, для которой выявлены основные гены-кандидаты. Подобная предрасположенность может приводить к развитию МС или ускорять его формирование. Так, показана взаимосвязь висцерального ожирения и вариабельности гена ADIPOQ, кодирующего адипонектин [77]. Повышенное АД связывают с вариабельностью гена AGT, кодирующего ангиотензиноген [38], а содержание липидов плазмы - с вариабельностью APOE и APOC3 генов, кодирующих аполипопротеины E и C-III соответственно [76, 82]. Таким образом, изменчивость генов, отвечающих за развитие отдельных компонентов МС, может приводить в развитию симптомокомплекса МС в целом.

Кроме того, выявлены некоторые гены, вариабельность которых может влиять одновременно на несколько компонентов МС. Так, показана взаимосвязь между вариабельностью гена NR3C1, кодирующего глюкокортикоидные рецепторы, и ожирением, АГ и ИР [70]. Вариабельность гена ADIPOQ ассоциируется с СД, АГ и дислипидемией [44, 62], гена GNB3, кодирующего β3-субъединицу G-белка, - с АГ и ожирением [74, 75]. Вариабельность генов, кодирующих определенные факторы транскрипции (такие как FOXC2 и SREBP1), связана с изменением чувствительности тканей к инсулину и уровнем ТГ плазмы крови [45, 67].

Данные о существовании генов, влияющих на предрасположенность к развитию МС, побудили исследователей приступить к изучению (с помощью различных методов) возможной роли отдельных генов и всего генома в целом в возникновении указанного синдрома и его отдельных компонентов. Например, при обследовании людей с семейной частичной липодистрофией, вызванной мутациями в гене LMNA (кодирующего ламин А/С) либо мутациями гена PPARG (кодирующего γ-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом), установлено, что в этом случае может возникать тяжелая форма МС, включающая значительно выраженные ИР, дислипидемию и АГ [14, 33]. Кроме того, в этой группе, особенно у женщин, выявлен повышенный риск развития ССЗ [32]. Тщательный анализ данных, полученных у пациентов с подобными заболеваниями, позволяет выявить стадии развития метаболических нарушений. Так, в случае семейной частичной липодистрофии первичными нарушениями являются ИР, сильно выраженные дислипидемии, СД и АГ [33].

Метод поиска ассоциаций по всему геному для выявления хромосомных участков, связанных с различными нарушениями, применен и в отношении МС. По крайней мере в 4 полногеномных исследованиях предпринята попытка идентифицировать гены, участвующие в развитии МС. В 1-м исследовании, в котором было обследовано 2209 человек (жители США из 507 семей), обнаружена взаимосвязь между развитием МС и хромосомными участками 3q27 и 17p12. Выявлена зависимость локуса 3q27 с 6 признаками МС: массой тела, окружностью талии и бедер, уровнем лептина, инсулина и соотношением инсулин-глюкоза [41]. Локус 17p12 был ассоциирован преимущественно с уровнем лептина.

Во 2-м исследовании, включившем 261 человек (из 27 семей американцев мексиканского происхождения) без выявленного повышения СД была обнаружена значительная связь МС с 2 локусами 6-й хромосомы (D6S403 и D6S264) и 1 локусом 7-й хромосомы (D7S479-D7S471) [10]. В 3-м исследовании выявлена возможная взаимосвязь МС с несколькими хромосомными участками (1p34.1, 1q41, 2p22.3, 7q31.3, 9p13.1, 9q21.1, 10p11.2 и 19q13.4) [51]. В 4-м исследовании установлена потенциальная связь между МС и по крайней мере 1 геном в локусе q23-q31 хромосомы 1 [48]. Однако ни в одном из этих исследований не обнаружено специфических генов или их мутаций, ответственных за возникновение МС. Вместе с тем, учитывая, что некоторые из выявленных локусов ранее связывались с риском развития ССЗ и СД, можно предположить наличие потенциальных генов, способствующих развитию МС.

Количество генов-кандидатов, которые потенциально могут влиять на различные компоненты МС, очень велико. Все гены, участвующие в сигнальной цепочке действия инсулина, а также в процессах захвата и метаболизма глюкозы, являются потенциальными генами-кандидатами для развития ИР.

Проводится множество исследований с целью обнаружения генов, которые могут обусловить развитие ИР и МС. Однако в проведенных исследованиях получены противоречивые результаты. В частности, это относится к генам ACE, FABP2, GNB3, кодирующим соответственно ангиотензинпревращающий фермент, протеин-2, связывающий жирные кислоты, и β3-субъединицу G-белка [9, 16, 23, 31, 50, 64]. Связь между МС и однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в генах APOC3 и PPA была выявлена только в единичных исследованиях [28, 31, 57, 64]. При этом, как показали наблюдения, охватывающие 1195 жителей Франции, отмеченная связь существует лишь с 2 SNP (p.G16R и p.D27E) в кодонах 16-го и 17-го генов, кодирующих β2-адренорецептор (ADRB2), и только у мужчин, что говорит о половых различиях в отношении генетической предрасположенности к развитию заболеваний [17].

Известно, что аполипопротеин C-III является белком, входящим в состав богатых триглицеридами липопротеидов, ингибирующим липопротеиновую липазу и триацилглицеридлипазу печени. Мутации С-482Т и Т-455С в области промоутера гена APOC3 вызывают увеличение содержания ТГ плазмы крови, что обнаружено при обследовании жителей (мужчин и женщин) ряда стран Южной Азии. Тем самым была выявлена взаимосвязь этих генов с развитием МС [31]. В других исследованиях, проведенных при обследовании пациентов с С-482Т и Т-455С, констатировано, что наличие у них дислипидемии и повышенного АД (как признаков МС) связано с имеющимися у этих пациентов мутациями указанных выше генов. Кроме того, у гомозиготных по Т-455Т аллелю носителей было выявлено значительное повышение содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) при употреблении пищи, богатой НЖК [59].

Хорошо изучена вариабельность гена, кодирующего аполипопротеин Е (ApoE). Выделяют 3 изоформы ApoE: Е2, Е3 и Е4, которые определяются парной комбинацией аллелей ApoE2 и ApoE4 гена ApoE. Выявлена взаимосвязь аллеля ApoE4 с повышенным уровнем общего холестерина (ОХС) и ХСЛПНП по сравнению с Е2 и Е3 и, соответственно, более высоким риском развития ССЗ. Однако носители аллеля ApoE4 лучше отвечают на диетотерапию, чем пациенты с аллелями E2 и E3. Было показано [71], что при назначении пациентам диеты с низким содержанием жира наибольшее снижение в крови ОХС происходит у больных с аллелем Е4 (по сравнению с больными с Е2 и E3). Ген, кодирующий трансмембранный гликопротеин класса II PC-1, потенциально ответствен за развитие ИР и СД, поскольку его продукт ингибирует активность тирозинкиназы инсулинового рецептора [47]. Полиморфизм K121Q в 4-м экзоне гена PC-1 был ассоциирован с ИР и гипергликемией, однако его роль в развитии дислипидемии изучена недостаточно [47].

В последние годы интенсивно изучается участие мутации генов PPAR в развитии МС. PPAR, как известно, относятся к семейству ядерных гормональных рецепторов, они являются факторами, регулирующими транскрипцию ряда генов при активации их лигандами. Выделяют 3 изоформы PPAR: PPARα (PPARA), PPARγ (PPARG) и PPARδ (PPARD). Ген PPARA регулирует гомеостаз энергии и экспрессируется в большом количестве в органах со значительным катаболизмом ЖК - в жировой ткани, печени, сердце, почках и кишечнике. В печени PPARА активируют катаболизм жиров, стимулируют глюконеогенез и синтез кетоновых тел, а также контролируют сборку липопротеидов. Под действием PPARА снижаются уровень ТГ, а также масса жировой ткани, что повышает чувствительность к инсулину [2]. Наиболее часто встречаются 3 мутации, связанные с заменой аминокислот в белке PPARА: Leu162Val, Val227Ala и G→C 7-го интрона гена. В различных исследованиях показан достоверно высокий уровень ТГ, ХСЛПНП и липопротеидов апоВ и апоС-III в плазме крови лиц - носителей аллеля Val162 по сравнению с лицами, имеющими с Leu162 [58, 60]. Также при низком потреблении ПНЖК (<6% энергии) уровень плазменных ТГ и aпoC-III был достоверно выше у носителей аллеля Val162 [79]. Однако некоторые исследователи не обнаружили влияния полиморфизма Leu162Val гена PPARА на липидный профиль [25, 78], что может быть связано с влиянием неучтенных генетических или средовых факторов, таких как пол, этническое происхождение, возраст, характер питания или малый объем выборки. При изучении влияния Val227Ala-полиморфизма на липидный спектр плазмы у женщин выявлена ассоциация аллеля Ala227 с более низким уровнем ОХС и ТГ; у мужчин подобной взаимосвязи не обнаружено [15]. В этом же исследовании показано влияние ПНЖК на уровень ХСЛПВП. При исследовании полиморфизма G→C в 7-м интроне гена у 144 молодых новобранцев-англичан, проходивших 10-недельную физическую тренировку, было выявлено более значительное увеличение массы левого желудочка у гомо- и гетерозиготных носителей по аллелю С, чем у гомозиготных по аллелю G [36].

Еще одним геном, ответственным за развитие МС, является PPARG, который кодирует фактор транскрипции, активируемый пролифераторами пероксисом. Это ген играет роль в дифференцировке адипоцитов, распределении жировой ткани, балансе энергии, метаболизме липидов и гомеостазе глюкозы. Установлено, что PPARG участвует в экспрессии гена, ответственного за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты, ингибирует экспрессию ob-гена и ФНО-α, регулирует экспрессию белков, разобщающих окислительное фосфорилирование. Существуют 3 изоформы продукта гена PPARG: PPARG1, обнаруживаемый в организме практически повсеместно, PPARG2 - в жировой ткани и PPARG3 - в адипоцитах, макрофагах, эпителиальных клетках слизистой оболочки толстой кишки [46]. Мутации, приводящие к потере функции этого гена, вызывают развитие липодистрофии, и наоборот, мутации, усиливающие его активность, приводят к повышению массы тела. Замена Pro12Ala ассоциирована с более низкой массой тела, высокой чувствительностью тканей к инсулину, повышенным уровнем ХСЛПВП и пониженным уровнем ТГ. Генотип Pro12Pro связан с повышенным риском развития СД типа 2 [47]. У пациентов с пониженной массой тела при рождении геонтип Pro12Pro ассоциирован с повышенной резистентностью к инсулину, особенно при его высоком уровне [47]. Показан пониженный риск развития МС у гомозиготных носителей по А12 аллелю [28]. Однако у жителей Франции не обнаружено взаимосвязи между развитием МС и аллелем А12А. Была выявлена лишь связь между развитием МС и 3 другими полиморфизмами гена PPARG [57].

В последнее время актуальны исследования, посвященные поиску информативных генетических маркеров в формировании МС. Эти исследования позволяют не только своевременно выявить пациентов, относящихся к группе высокого риска развития МС, но и проводить превентивные мероприятия на доклинической стадии синдрома, выявляя соответствующие нарушения обмена веществ, приводящие к его развитию. В то же время не следует забывать, что на развитие МС могут влиять такие факторы внешней среды, как перинатальное развитие, характер (структура) питания, степень физической активности, вредные привычки, стрессовые воздействия и др.

Литература

1. Алексеева Р.И., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А. и др. // Вопр. питания. - 2000. - Т. 69, № 5. - С. 36-39.

2. Беловол А.Н., Ковалева О.Н., Виноградова С.В. // Журн. АМН України. - 2009. - Т. 15, № 2. - С. 205-224.

3. Бутрова С.А., Дзгоева Ф.Х. // Ожирение и метаболизм. - 2004. - № 1. - С. 10-16.

4. Диагностика и лечение метаболического синдрома. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 6, прил. 2. - С. 34-42.

5. Зыкина В.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А. // Вопр. питания. - 2007. - № 5. - С. 28-32.

6. Клебанова Е.М. // Вопр. питания. - 2006. - Т. 75, № 4. - С. 29-31.

7. Никитин Ю.П., Казека Г.Р., Симонова Г.И. // Кардиология. - 2001. - № 19. - С. 37-40.

8. Чазова И.Е., Мычка В.Б. // Consilium Medicum. - 2002. - Т. 4, № 11. - С. 587-592.

9. Andersen G., Overgaard J., Albrechtsen A. et al. // Diabetologia. - 2005. - Vol. 49. - P. 75-82.

10. Arya R., Blangero J., Williams K. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 841-847.

11. Azadbakht L., Mirmiran P., Esmaillzadeh A. et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 2823-2831.

12. Basciano H., Federico L., Adeli K. // Nutr. Metab. (Lond.). - 2005. - Vol. 2 - P. 5.

13. Bray G.A., Lovejoy J.C., Smith S.R. et al. // J. Nutr. - 2002. - Vol. 132. - P. 2488-2491.

14. Cao H., Hegele R.A. // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9, N 1. - P. 10 9 -112 .

15. Chan E., Tan C. S., Deurenberg-Yap M. et al. // Atherosclerosis. - 2006.- Vol. 187. - P. 309-315.

16. Costa L.A., Canani L.H., Maia A.L. et al. // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 2365-2366.

17. Dallongeville J., Helbecque N., Cottel D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, P. 4862-4866.

18. Daly M. // Am. J. Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 78, N 4. - P. 865S-872S.

19. Delarue J., LeFoll C., Corporeau C., Lucas D. // Reprod. Nutr. Dev. - 2004. - Vol. 44. - P. 289-299.

20. Dirlewanger M., Schneiter P., Jеquier E., Tappy L. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 279. - P. E907-E911.

21. Duska F., Andel M., Kubena A., Macdonald I.A. // Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 24, N 6. - P. 1056-1064.

22. Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 1415-1428.

23. Erkkila A.T., Lindi V., Lehto S. et al. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2002. - Vol. 12. - P. 53-59.

24. Esposito K., Nappo F., Giugliano F. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 78. - P. 1135-1140.

25. Flavell D.M., Jamshidi Y., Hawe E. et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105, N 12. - P. 1440-1445.

26. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 356-359.

27. Ford E.S., Li C., Cook S., Choi H.K. // Circulation. - 2007. - Vol. 115, N 19. - P. 2526-2532.

28. Frederiksen L., Brodbaek K., Fenger M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 3989-3992.

29. Gastaldelli A., Miyazaki Y., Pettiti M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87, N 11. - P. 5098-5103.

30. Gower B.A., Weinsier R.L., Jordan J.M. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 76. - P. 923-927.

31. Guettier J.M., Georgopoulos A., Tsai M.Y. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 1705-1711.

32. Hegele R.A. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2225-2229.

33. Hegele R.A., Pollex R.L. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. - Vol. 289. - P. R663-R669.

34. Hong K., Li Z., Wang H.J., Elashoff R. et al. // Int. J. Obes. (Lond ). - 2005. - Vol. 29. - P. 436-442.

35. Isharwal S., Misra A., Wasir J.S. et al. // Indian J. Med. Res. - 2009. - Vol. 129. - P. 485-499.

36. Jamshidi Y., Montgomery H.E., Hense H.V. et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 950-955.

37. Jenkins D.J.A., Kendall C.W.C., Augustin L.S.A. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 76. - P. 266S-273S.

38. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V. et al. // Cell. - 1992. - Vol. 71, N 1. - P. 169-180.

39. Kelly G.S. // Altern. Med. Rev. - 2000. - Vol. 5. - P. 109-132.

40. Kiens B., Richter E.A. // Am. J. Clin. Nutr. - 1996. - Vol. 63. - P. 47- 5 3 .

41. Kissebah A.H., Sonnenberg G.E., Myklebust J. et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 14478-14483.

42. Klein S., Fontana L., Young V.L. et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - Р. 2549-2557.

43. Koivisto V.A., Yki-Jarvinen H. // J. Intern. Med. - 1993. - Vol. 233. - P. 145-153.

44. Kondo H., Shimomura I., Matsukawa Y. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 2325-2328.

45. Kotzka J., Muller-Wieland D. // Expert. Opin. Ther. Targets. - 2004. - Vol. 8. - P. 141-149.

46. Kumar S., O’Rahylly S. Insulin Resistance. Insulin action and its disturbances in disease. - Chichester, 2005. - 599 p.

47. Laakso M. // Curr. Opin. Lipidol. - 2004. - Vol. 2. - P. 115 -12 0 .

48. Langefeld C.D., Wagenknecht L.E., Rotter J.I. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 1170-1174.

49. Lau C., Faerch K., Glumer C. et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - Р. 1397-1403.

50. Lee Y.J., Tsai J.C. // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 10 0 2 -10 0 8 .

51. Loos R.J., Katzmarzyk P.T., Rao D.C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 5935-5943.

52. Manco M., Calvani M., Mingrone G. // Diab. Obes. Metab. - 2004. - Vol. 6, N 6. - P. 402-413.

53. Marcovic T.P., Jenkins A.B., Campbeli L.V. et al. // Diabetes Care. - 1998. - Vol. 21, N 5. - P. 687-694.

54. Maron D.J., Fair J.M., Haskell W.L. // Circulation. - 1991. - Vol. 84. - P. 2020-2027.

55. Martin de Santa Olalla L., Sanchez Muniz F.J., Vaquero M.P. // Nutr. Hosp. - 2009. - Vol. 24, N 2. - P. 113-127.

56. McAuley K., Mann J. // J. Lipid Res. - 2006. - Vol. 47. - P. 16 6 8 -16 7 6 .

57. Meirhaeghe A., Cottel D., Amouyel P. et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 3043-3048.

58. Michalik L., Auwerx J., Berger J.P. et al. // Pharmacol. Rev. - 2006. - Vol. 58, N 4. - P. 726-741.

59. Miller M., Rhyne J., Chen H. et al. // Arch. Med. Res. - 2007. - Vol. 38, N 4. - P. 444-451.

60. Naito H., Yamanoshita O., Kamijima M. et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2006. - Vol. 16. - P. 569-577.

61. Nappo F., Esposito K., Cioffi M. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 1145-1150.

62. Ohashi K., Ouchi N., Kihara S. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 1195-1200.

63. Parker D.R., Weiss S.T., Troisi R. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 1993. - Vol. 58. - P. 129-136.

64. Pollex R.L., Hanley A.J., Zinman B. et al. // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 184. - P. 121-129.

65. Reaven G.M. // Annu. Rev. Nutr. - 2005. - Vol. 25. - P. 391-406.

66. Riccardi G., Giacco R., Rivellese A.A. // Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 23. - P. 447-456.

67. Ridderstrale M., Carlsson E., Klannemark M. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 3554-3560.

68. Rivellese A.A., De Natale C., Lilli S. // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2002. - Vol. 967. - P. 329-335.

69. Robertson M.D., Bickerton A.S., Dennis A.L. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 82. - P. 559-567.

70. Rosmond R. // Obes. Res. - 2002. - Vol. 10. - P. 1078-1086.

71. Sarkkinen E., Korhonen M., Erkkila A. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 1998. - Vol. 68. - P. 1215-1222.

72. Savage D.B., Petersen K.F., Shulman G.I. // Hypertension. - 2005. - Vol. 45, N 5. - P. 828-833.

73. Schernthaner G.H., Schernthaner G. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. - 2005. - Vol. 240. - P. 30-40.

74. Siffert W., Forster P., Jockel K.H. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 1999. - Vol. 10. - P. 1921-1930.

75. Siffert W., Rosskopf D., Siffert G. et al. // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 18. - P. 45-48.

76. Sing C.F., Davignon J. // Am. J. Hum. Genet. - 1985. - Vol. 37. - P. 2 6 8 - 2 8 5 .

77. Sutton B.S., Weinert S., Langefeld C.D. et al. // Hum. Genet. - 2005. - Vol. 117. - P. 107-118.

78. Syvanne M., Taskinen M.R., Nieminen M. S. et al. // Control. Clin. Trials. - 1997. - Vol. 18, N 1. - P. 93-119.

79. Tai E.S., Corella D., Demissie S. et al. // J. Nutr. - 2005. - Vol. 135, N 3. - P. 397-403.

80. Utzschneider K.M., Carr D.B., Barsness S.M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 2704-2710.

81. Vessby B., Uusitupa M., Hermansen K. et al. // Diabetolodia. - 2001. - Vol. 44. - P. 312-319.

82. Waterworth D.M., Talmud P.J., Bujac S.R. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 2663-2669.

83. Weickert M.O., Mohlig M., Schеfl C. et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 775-780.

84. Wilcox G. // Clin. Biochem. Rev. - 2005. - Vol. 26. - P. 19 - 3 9 .

85. Yoshida M., McKeown N.M., Rogers G. et al. // J. Nutr. - 2007. - Vol. 137. - P. 2121-2127.

86. Zimmet P., Shaw J., Alberti K.G. // Diabet. Med. - 2003. - Vol. 20, N 9. - P. 693-702.