20-hydroxyecdysone – plant adaptogen: an anabolic effect, possible use in sports nutrition

AbstractIn the review the presentation about plant adaptogens – biologically active compounds is given. Its administration can help to achieve non-specific state of high resistance. The hypothetical mechanism of action: adaptogens are prostressors, reducing excessive increase of stress mediators in the following stress exposure. The features of adaptogenic effect of phytoecdysteroids, polyhydroxylated sterols, which are analogs of hormones of molting and metamorphosis of arthropodas, and are structurally similar to glucocorticoids on the example of the most widely studied phytoecdysteroid – 20-hydroxyecdysone – are described. The results of studies of anabolic action of 20-hydroxyecdysone in experiments on laboratory animals and the possible explanation (existing in the modern scientific literature) of the mechanism of this phenomenon are discussed. Scientific publication testifying on the application of phytoecdysteroids to remove chronic fatigue syndrome, reducing nerve and muscle fatigue, improve memory and attention processes are presented. The prospects of using the 20-hydroxyecdysone in the composition of food supplements and specialized products for athletes are discussed.

Keywords:adaptogens, phytoecdysteroids, 20-hydroxyecdysone, stress

Вопр. питания. - 2013. - № 6. - С. 24-30.

Отличительной чертой концепции оптимального питания [29] является ее сфокусированность на проблеме оздоровительного действия пищи.

Соблюдение принципа здорового питания, характеризующегося адекватным поступлением в организм пищевых и биологически активных веществ, является фактором, во многом определяющим здоровье населения. Научное обоснование питания спортсменов, испытывающих неблагоприятные стрессорные воздействия различного генеза, в частности истощающие физические и/или нервные нагрузки, предполагает использование не только традиционных, но и специализированных пищевых продуктов и биологически активных добавок к пище (БАД), содержащих комплексы макро- и микронутриентов, а также биологически активных минорных компонентов пищи. Результаты многочисленных исследований, характеризующих эффективность использования в питании лиц, занимающихся физической культурой, дополнительных количеств макро- и микронутриентов представлены в многочисленных публикациях [4, 11, 12, 17, 22, 24, 25, 40, 49, 50]. Толерантность организма к неблагоприятным воздействиям, определяемая как состояние неспецифически повышенной сопротивляемости (СНПС) [14], также может быть достигнута при поступлении в организм минорных соединений растительного или животного происхождения, получивших в отечественной научной литературе общее название адаптогенов: веществ, обладающих широким спектром биологического действия [33].

Возрастание устойчивости организма к чрезмерным физическим и эмоциональным нагрузкам при приеме адаптогенов является серьезным основанием для их использования в спортивной медицине. СНПС имеет определенное сходство со стадией резистентности общего адаптационного синдрома Селье (ОАС) [45], однако в отличие от стадии резистентности СНПС оказывает регулирующее воздействие, оптимизирующее развитие ОАС и не приводящее к стадии истощения [10].

Таким образом, определяющими характеристиками адаптогенов являются их стресс-лимитирующие свойства, позволяющие достигать СНПС без отрицательного последействия на организм [31].

Возможным объяснением этого феномена может стать представление о том, что наблюдаемый адаптогенный эффект связан со сбалансированным адекватным изменением уровня наиболее важных стресс-медиаторов - активаторов стресса (в первую очередь катехоламинов, кортикотропинрилизинг-гормона, аргинин-вазопрессин-гормона) и его ингибиторов (глюкокортикоидов, простагландина Е2, опиоидных пептидов) [15, 43, 44].

Согласно этой гипотезе адаптоген выступает в роли мягкого прострессора, снижающего избыточное возрастание стресс-медиаторов при последующем стрессорном воздействии.

Это положение может быть проиллюстрировано на примере 20-гидрокcиэкдизона (20-Е) как наиболее широко изученного представителя фитоэкдистероидов - полигидроксилированных стеринов, структурных аналогов гормонов линьки и метаморфоза членистоногих [30]. Этот фитоэкдистероид может быть выделен из различных растений, в первую очередь из рапонтикума сафлоровидного (Rhaponticum carthamoides), серпухи венценосной (Serratula coronata) и шпината (Spinacia oleracea) [7]. 20-Е низко токсичен (класс токсичности IV - мало опасные вещества) [8]: при внутрибрюшинном и пероральном ведении 20-E в опытах на мышах LD 50 составляла соответственно 6,4 и 9,0 г/кг [41].

Можно предположить определенное сходство адаптации на уровне клетки под действием глюкокортикостероидов и этого же процесса под влиянием структурно сходного с ними 20-Е. Действительно, как известно, стресс-гормоны, взаимодействуя с мембранными рецепторами, стимулируют через вторичные мессенджеры (инозитолтрифосфат, диацилглицерол) высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, а также увеличивают концентрацию этих ионов в цитоплазме путем открытия Ca 2+ -каналов, что приводит к активации генетического аппарата клетки: экспрессии генов и синтеза соответствующих белков [2, 35].

Анаболический эффект, свойственный 20-Е, может быть объяснен влиянием этого соединения (как такового или его метаболитов) на протеинкиназу В (РКВ)/Аkt - сигнальную макромолекулу, являющуюся ключевой в регуляции клеточной активности [34]. Согласно гипотетической схеме, предложенной в работе [36] и представленной на рисунке, в результате взаимодействия 20-Е с мембранным рецептором, молекулярная природа которого в настоящее время еще не установлена, и соответствующего повышения концентрации ионов кальция в клетке на последнем этапе процесса имеет место активация PКВ/Akt, что в конечном итоге приводит к активации белкового синтеза в клетках скелетных мышц и повышению выживаемости клетки [34].

Стимулирующее влияние на синтез белка в печени уже достаточно давно и хорошо задокументировано для экдистероидов, структура которых содержит гидроксильную группу в 20,22-положениях [42]. Однако спектр проявления фармакологической активности 20-Е и других экдистероидов существенно шире, о чем, в частности, свидетельствуют экспериментальные исследования, в которых экдистероиды вводили лабораторным животным перорально или внутрибрюшинно.

Так, повышение работоспособности у лабораторных животных (мышей) при оральном введении им экстракта рапонтикума сафлоровидного или серпухи венценосной было продемонстрировано в опытах с моделированием принудительного бега и принудительного плавания [38]. Увеличение содержания белка в мышцах на фоне увеличения мышечной массы и повышения физической работоспособности (плавательный тест) после ежедневного внутрибрюшинного введения мышам 20-Е в дозе 5 мг/кг массы тела имело место как при использовании физической нагрузки, так и в ее отсутствие [32]. Под действием 20-Е повышается ретенция азота пищи [39]. Исследование, представленное в работе [36], также свидетельствует об увеличении мышечной силы и индукции синтеза белка в скелетных мышцах при введении 20-Е или содержащих его экстрактов из экдистероидсодержащих растений, в том числе шпината, однако без увеличения мышечной массы.

В работе [26] показано, что введение мышам per os 20-Е и стероидного препарата Ретаболил в дозе соответственно 5,0 и 10,0 мг/кг за 4 ч до начала эксперимента сопровождалось возрастанием абсолютной скорости синтеза белков под действием обоих стероидов. Однако принципиальным отличием между ними оказалось то, что этот процесс при введении мышам экдистерона не связан с включением новых генов и индукцией синтеза мРНК в отличие от действия Ретаболила, которое в первую очередь зависит от активирующего влияния этого препарата на транскрипционные процессы, усиления синтеза рибонуклеиновых кислот и прежде всего мРНК. Механизмы стимуляции экдистероидами белоксинтезирующих процессов в организме у млекопитающих и членистоногих принципиально отличаются. Действие экдистероидов у млекопитающих также принципиально отлично от действия стероидных анаболических препаратов - синтетических аналогов мужских половых гормонов. Таким образом, по мнению авторов [26], у млекопитающих белково-анаболическое действие экдистерона не определяется его влиянием на пути передачи генетической информации, как у насекомых, а является отражением ускорения трансляционных процессов. Основанный на принципах хемосистематики и этноботаники скрининг новых растительных источников с высоким содержанием 20-Е в наземной части растения привел к выделению из листьев дикорастущего растения серпухи венценосной фитоэкдистероидсодержащей субстанции. Результаты достаточно многочисленных фармакологических исследований этой субстанции, представляющей смесь 20-Е и его структурного изомера 25S-инокостерона в соотношении 8:1, свидетельствуют о соответствии фитоэкдистероидов критериям, характеризующим биологически активные соединения как адаптогены [3, 9, 18, 19, 48]. Действительно, установленное снижение чрезмерной (истощающей) активации симпатоадреналовой системы при действии субстанции в тесте на адренореактивность эритроцитов крыс в условиях стресса позволило авторам работы [21] утверждать, что действие субстанции реализуется через центральные механизмы формирования стресс-реакции и стресс-устойчивости.

По мнению этих исследователей, имеет место активация фитоэкдистероидами лимитирующих стресс механизмов "с переключением энергетической компоненты на белковый синтез и формированием систем с более мощной энергетической емкостью и высокими функциональными резервами". Срочная адаптация на клеточном уровне под действием экдистероидсодержащей субстанции подтверждается повышением содержания в тканях индуцибельного защитного белка Hsp70, а увеличение содержания конститутивного белка Hsc70

в печени указывает на процессы долговременной структурно-функциональной адаптации при введении препарата на фоне теплового шока [3].

В эксперименте дозозависимое протекторное действие субстанции по отношению к хроническому низкоинтенсивному гамма-излучению установлено в работе [19]. Использование фитоэкдистероидсодержащей субстанции в дозе 50 мг/кг массы тела животного после действия облучения приводило к нормализации ряда показателей, характеризующих состояние фосфолипидов клеточных мембран печени и эритроцитов, а также кортикостероидной функции надпочечников. И до, и после облучения прием субстанции снижал мутагенный эффект, вызванный облучением, что позволило авторам работы позиционировать его как потенциальный гематопротектор при гемолитических анемиях [23]. В целом вышеприведенные данные экспериментальных исследований, подтверждающих анаболические эффекты 20-Е, свидетельствуют о перспективах его использования в спортивной медицине.

Всесторонний анализ фармакологических эффектов различных препаратов экдистероидов, выявленных в исследованиях на млекопитающих, представлен в обзоре Р. Лафона (Франция) и Л. Дайнана (Великобритания), в котором подчеркивается значительный вклад в эту проблему советских (российских, украинских и узбекских) исследователей [37]. Следует отметить, в частности, экспериментальные исследования и разработки узбекскими учеными препаратов на основе экдистероидов, стимулирующих психическую и физиологическую активность [27, 31].

Ими созданы лекарственные препараты, а также БАД к пище, содержащие экдистерон, туркестерон, циастерон и другие фитоэкдистероиды, выделенные из рапонтикума сафлоровидного и живучки туркестанской (Ajuga turkestanica).

При применении этих средств в клинических условиях у пациентов имело место улучшение психоэмоционального статуса, астенических синдромов, повышались умственная и физическая работоспособность, ускорялся процесс реабилитации после заболеваний. Установлена эффективность этих препаратов в практике спортивной медицины при ускорении процесса адаптации и восстановления после максимальных и субмаксимальных физических нагрузок [28]. К тому же препарат на основе экстракта живучки туркестанской повышает адаптационные возможности организма женщин к стрессовым ситуациям [1].

Ограничимся кратким изложением сведений об использовании 20-Е (соединения низкотоксичного и одновременно обладающего широким биологическим действием) в составе отечественных лекарственных препаратов и БАД.

Экдистероидсодержащие препараты адаптогенного действия начали использоваться в практической медицине СССР с 1961 г., когда экстракт корневищ рапонтикума сафлоровидного вошел в Государственную фармакопею СССР. Корневища растения стандартизовались по сумме экстрактивных веществ еще до установления того факта, что тонизирующие свойства рапонтикума сафлоровидного связаны с наличием экдистероидов, которые были обнаружены в растении только в 1974 г. Первым отечественным экдистероидсодержащим препаратом тонизирующего действия, стал лекарственный препарат, содержащий индивидуальный 20-Е, выделенный из корневищ рапонтикума сафлоровидного и разрешенный к медицинскому применению с 1987 г. Его применяют в качестве тонизирующего средства; у спортсменов во время интенсивных тренировок - как средство, повышающее скоростно-силовые качества в период подготовки к соревнованиям, а также при дисфункциях сердечно-сосудистой системы с выраженными признаками перенапряжения миокарда и усилением белкового катаболизма [13]. Кроме использования в спортивной медицине препарат эффективно применяется при лечении лямблиоза у больных с выраженными нарушениями иммунного статуса (больные туберкулезом и ВИЧ-инфицированные) [9]. Терапевтическая доза составляет 30 мг/сут [16]. Высокая эффективность и одновременно безвредность данного препарата при использовании в период подготовки высококвалифицированных спортсменов привели к разработке и регистрации в 2007 г. отечественных экдистероидсодержащих БАД к пище для спортивной медицины, в том числе обогащенных комплексом витаминов группы В, витаминами-антиоксидантами (витамины А, С и Е), комплексом витаминов - С, В1, Е, В2 , В6, А, D3 , фолиевая кислота, никотиновая кислота. Эти БАД к пище могут быть использованы в питании людей, испытывающих большие физические и умственные нагрузки в повседневной жизни как профилактическое средство и в спорте для ускоренного набора мышечной массы, увеличения мышечной силы и скоростносиловых показателей, значительного ускорения восстановления после любого вида нагрузок, во время интенсивных тренировок. Суточная доза этих БАД к пище содержит 2,5 мг экдистена.

В результате совместного российско-белорусского проекта разработан и зарегистрирован специализированный пищевой продукт для питания спортсменов, в каждой капсуле продукта содержится 20 мг экдистена, выделенного из экстракта корня рапонтикума сафлоровидного. В 2013 г. зарегистрирован еще один специализированный пищевой продукт для питания спортсменов, содержащий в своем составе экстракт корня рапонтикума сафлоровидного (5 мг экдистена в суточной дозе), экстракты винограда и яблока, растительные полифенолы, витамины В2, В6, В1 .

В настоящее время галеновые препараты рапонтикума сафлоровидного выпускаются на Томском химико-фармацевтическом заводе и других предприятиях как тонизирующее средство. Экстракт этого растения используется в составе безалкогольных тонизирующих напитков, а экстракт наземной части живучки туркестанской - в запатентованном составе водки [20].

По результатам проведенных исследований в 2008 г. Федеральной службой Роспотребнадзора (г. Москва) субстанция, представляющая смесь 20-Е и его структурного изомера 25S-инокостерона в соотношении 8:1, зарегистрирована как сырье для получения БАД. В этом же году зарегистрированы 3 капсулированные формы БАД на основе данной субстанции [18, 19] . Положительное влияние приема БАД к пище на основе вышеописанной субстанции в сочетании с витаминно-минеральным комплексом на физическую работоспособность лыжников высокой квалификации отмечено в работе [5].

В клинических условиях исследовано влияние этой экдистероидсодержащей субстанции в составе БАД к пище на продуктивность памяти. Установлены позитивные эффекты ее приема на параметры кратковременной и долговременной памяти, т.е. при дозировке 2 мг/сут она увеличивает умственную работоспособность [6].

В заключение отметим, что в настоящее время многоплановые исследования фитоэкдистероидов, основанные на опыте советских ученых, с применением современных высокоинформативных методических подходов широко ведутся в странах ближнего и дальнего зарубежья [35, 38, 42, 46, 47]. В настоящее время на мировом рынке появилось около 100 различных экдистероидсодержащих БАД к пище и специализированных пищевых продуктов на основе экстрактов рапонтикума сафлоровидного и других экдистероидсодержащих растений, таких как сума или бразильский женьшень (Rfaffia iresinoides), китайского растения Cyanotis vaga и других [37], причем многие из них находят свое применение в спортивном питании. Многочисленные результаты проводимых исследований позволяют прогнозировать расширение применения этих растительных адаптогенов в составе БАД к пище и специализированных пищевых продуктах для спортсменов. Очевидно, что повышению эффективности использования в спортивной медицине растительных адаптогенов, в частности фитоэкдистероидов, для поддержания здоровья и оптимизации тренировочного процесса будет способствовать изучение их применения с учетом возраста и индивидуальных физических нагрузок конкретного спортсмена.

Исследования выполнены при частичной финансовой поддержке программы Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине" (проект № 12-П-4-1023 "Научные основы создания адаптогеннных и геропротекторных средств растительного происхождения").

Литература

1. Абдукадиров И.Т. Разработка технологии производства препаратов аюстан, эксумид, гарпахол из растения Ajuga Turkestanica: Автореф. дис. - канд. техн. наук. - Ташкент, 2007. - 22 с.

2. Адо А.Д., Адо М.А., Айрапетянц И.Н. Патологическая физиология. - М.: Дрофа, 2009. 716 с.

3. Андреева Л.И, Бойкова А.А., Быкова А.А, Володин В.В. // Теоретическая и прикладная экология. - 2012. - № 1. - С. 36-43.

4. Богдан А.С., Еншина А.Н., Ивко Н.А. // Вопр. питания. - 2007. - Т. 76, № 4. - С. 49-53.

5. Бойко Е.Р., Володин В.В., Мартынов Н.А. и др. IV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участ. "Спорт и медицина. Сочи-2013": Сб. материалов. - Сочи, 2013. - С. 34-36.

6. Ветошева В.И., Попов А.Е., Володина С.О. и др. // Теоретическая и прикладная экология. - 2012. - № 1. - С. 62-65.

7. Володин В.В., Матаев С.И. // Вестн. биотехнологии. - 2011. - Т. 7, № 2. - С. 52-59.

8. ГОСТ 12.1.007-76 Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности.

9. Исламова Ж.И., Давие Н.А., Сыров В.Н., Осипова С.О. // Теоретическая и прикладная экология. - 2012. - № 1. - С. 57-61.

10. Кириллов. О.И. Материалы науч. совещания по вопр. фармакол. регуляции остаточной резистентности. - Л., 1963. - С. 43-44.

11. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. // Вопр. питания. - 2008. - Т. 77, № 4. - С. 16-25.

12. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Никитюк Д.Б. // Вопр. питания. - 2009. - Т. 78, № 3. - С. 67-77.

13. Куракина И.О., Булаев В.М. Новые лекарственные препараты. - М., 1990. - Вып. 6. - С. 16-18.

14. Лазарев, Н.В., Люблина Е.И., Розин М.А. // Пат. физиол. - 1959. - Т. 3, № 2. - С. 16-21.

15. Лишманов Ю.Б. // Бюл. экспер. биол. - 1987. - № 4. - С. 422-424.

16. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд. - М.: Новая волна, 2010. - С. 135.

17. Насолодин В.В., Гладких И.Л., Мещеряков С.И. // Гиг. и сан. - 2001. - № 1. - С. 54-56.

18. Патент № 2375071, Россия, МПК А61К 36/28. Антиагрегационное и стресс-лимитирующее средство / В.В. Володин, Н.Б. Петрова, Н.А. Мойсеенко, С.О. Володина; № 2008144160/15; заявл. 6.11.2008; опубл. 10.12.2009. Бюл. № 34.

19. Патент № 2326672, Россия МПК C2, А61К 31/565 А61Р 39/00. Противолучевое средство / А.Г. Кудяшева, В.В. Володин, О.Г. Шевченко, Н.Г. Загорская, С.О. Володина, Л.А. Башлыкова, О.В. Ермакова; Институт биологии Коми НЦ УрО РАН; № 2006108965/15; заявл. 21.03.06; опубл. 20.06.08. Бюл. № 17.

20. Патент № 2215779, Россия МПК C12G3/06, A23L1/30. Водка особая "Честь имею" / Грищенко И.Г.; Открытое акционерное общество "Тамбовское спиртоводочное предприятие “ТАЛВИС”"; №2001134582/13, заявл. 24.12.2001, опубл. 10.11.2003.

21. Петрова Н.Б. // Теоретическая и прикладная экология. - 2012. - № 1. - С. 48-54.

22. Питание спортсменов: Руководство для профессиональной работы с физически подготовленными людьми. / Под ред. Кристин А. Розенблюм. - 3-е изд. - Киев: Олимпийская литература, 2006. - С. 536.

23. Репина Е.Н., Мойсеенко Н.А., Иванкова Ж.Е. // Фундаментальные исследования. - 2004. - № 2. - С. 151-153.

24. Скальный А.В., Орджоникидзе З.Г., Громова О.А. Макрои микроэлементы в физической культуре и спорте: Учебное пособие для спортсменов. - М., 2000. - С. 71.

25. Спиричев В.Б., Вржесинская О.А., Коденцова В.М. // Вопр. дет. диетологии. - 2011. - Т. 9, № 4. - С. 39-45.

26. Сыров В.Н. // Теоретическая и прикладная экология. - 2012. - № 1. - С. 13-17.

27. Сыров В.Н., Kypкумов А.Г. // Пробл. эндокринол. - 1976. - № 3. - С. 107-112.

28. Сыров Н.В. Тезисы 5-й международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам". - 2010. - С. 84-85.

29. Тутельян В.А., Суханов Б.П. // Мед. помощь. - 2005. - № 3. - С. 38-42.

30. Фитоэкдистероиды / Под ред. В.В. Володина. - СПб.: Наука, 2003. - 293 с.

31. Хушбактова З.А., Сыров В.Н., Шахмурова Г.А. // Хим.-фарм. журн. - 2010. - № 1. - С. 9-11.

32. Черных Н.С. Шимановский Н.Л., Шутко Г.В. // Фармакол. и токсикол. - 1988. - № 6. - С. 57-62.

33. Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008. - С. 129.

34. Brazil D.P., Hemmings B.A. // Trends Biochem. Sci. - 2001. - Vol. 26. - P. 657.

35. Gorelick-Feldman J., Cohick W., Raskin I. // Steroids. - 2010. - Vol. 75, N 10. - Р. 632-637.

36. Gorelick-Feldman J. Dissertation. - New Brunswick, New Jersey, 2009. - 143 p.

37. Lafont R., Dinan L. // J. Insect Sci. - 2003. - Vol. 3, N 7. - P. 30.

38. Koudela K. // Eur. J. Entomol. - 1995. - Vol. 92. - P. 349-354.

39. Kratky F., Opletal L., Hejhalek J. et al. // Zivocisna Vyroba. - 1997. - Vol. 42. - P. 445-451.

40. Kreider R.B., Ziegenfuss T.N., Almada A.L. et al. // J. Int. Soc. Sports Nutr. - 2004. - Vol. 1. - P. 1-44.

41. Ogawa S., Nishimoto N., Matsuda H. Pharmacology of ecdysones in vertebrates // Invertebrate Endocrinology and Hormonal heterophylly / Ed. W.J. Burdette. - Berlin: Springer, 1974. - P. 341-344.

42. Otaka T., Okui S., Uchiyama M. // Chem. Pharm. Bull. - 1969. - Vol. 17, N 1. - Р. 75-81.

43. Panossian A., Wikman G., Wagner H. // Phytomedicine. - 1999. - Vol. 6, N 4. - P. 287-300.

44. Panossian A, Wikman. G. // Arq. Bras. Fitomed. Cientifica. - 2005. - Vol. 3, N 1. - P. 29-51.

45. Selye H. A syndrome produced by diverse nocious agents // Nature. - 1936. - N 3479. - P. 32.

46. Smagghe G. Ecdysone: Structures and Functions. - Heidelberg: Springer-Verlag, 2009. - P. 1-583.

47. Tуth N., Szabу A., Kacsala P., Hйger J., Zбdor E. // Phytomedicine - 2008 - Vol. 15. - P. 691-698.

48. Uchiyama M., Yoshida T. / Ed. W.J. Burdette. - Berlin: Springer, 1974. - P. 401-416.

49. Volpe S.L. // Clin. Sports Med. - 2007. - Vol. 26, N 1. - P. 119-130.

50. Young, V.R. Bier D.M., Pellet P.L. // Am. J. Clin. Nutr. - 1989. - Vol. 50. - P. 80-92.