The influence of dietary fibers on cell immunity under the adequate nutrition and in the presence of alimentary polyhypovitaminosis in rats

AbstractThe effect of wheat bran on cell immunity in rats adequately provided with vitamins or insufficiently supplied with vitamins has been investigated. 48 male Wistar rats (58,1±0,5 g) were divided into 6 group and fed with complete semi-synthetic diet, containing 100% or 20% of vitamin mixture (Vit) with or without supplement of insoluble dietary fiber (DF) in the dose corresponding to the upper allowable level of its consumption (5% wheat bran of diet mass) for 4 weeks. The animals of the 1 group received 100% of vitamin mixture (100% Vit); 2 group – 100% Vit+DF; 3 group – 20% of vitamin mixture (20% Vit); 4 group – 20% of vitamin mixture and DF (20% Vit+DF). The next 5 days rats from vitamin-deficient groups were fed with diets supplemented with 80% of Vit: (5 group – 20% Vit+ 80% Vit; 6 group – 20% Vit+DF+80% Vit). The contents of lymphocytes, relative quantity of B- (CD45RA+) and T-lymphocytes (CD3+), subpopulations of T-lymphocytes: T-helper (CD3+CD4+) and cytotoxic T-lymphocytes (CD3+CD8+), NK-cells (CD161a+) in the peripheral blood of rats were determined by the method of flow cytometry using Beckman Coulter FC 500 (USA) cytometer. In rats fed complete semi-synthetic diet supplemented with DF (100% Vit+DF) the reduction of relative contents of T-lymphocytes and the increase of the fraction of cytotoxic T-lymphocytes in peripheral blood has been found. The analogous changes and more pronounced degree of immunosupression, that appeared in a lymphocytopenia, much smaller level of T-lymphocytes, T-helper and increase of cytotoxic T-lymphocytes content in rats fed a low vitamins diet (20% Vit) in comparison with these parameters of control group, have been detected. In rats received 20% Vit+DF the suppressed cell immunity was accompanied with decreased level of NK-cells. Normalization of vitamins content in the diets of rat deficient groups led to an almost complete recovery of cell immunity indicators to the level of the animals from the corresponding control groups. Inclusion in the diet of fiber requires its further enrichment with vitamins. Special studies of fiber diet influence on are needed to clarify the upper allowable level of insoluble dietary fiber in human nutrition.

Keywords:cell immunity, subpopulations of lymphocytes, alimentary combined vitamin deficiency, insoluble dietary fibers

Вопр. питания. - 2013. - № 3. - С. 37-44.

Иммунный ответ - это активный процесс комплексного координированного взаимодействия клеточных и гуморальных факторов [26, 27, 53]. Функциональное состояние клеток зависит от адекватного субстратного обеспечения, обусловленного экзогенным поступлением и метаболизмом нутриентов в организме. Активация лимфоцитов определяется структурой их рецепторного аппарата и является мембранно-связанным процессом. Влияние нутриентов на функциональное состояние иммунокомпетентных клеток состоит в изменении свойств цитоплазматической мембраны, регуляции экспрессии рецепторов, активации рецепторзависимых сигнальных путей или инициации дополнительных сигналов в клетке, модуляции факторов транскрипции, изменении экспрессии генов цитокинов и иммуноглобулинов. Наряду с макронутриентами, необходимыми компонентами для энергетического и пластического обеспечения иммуноцитов, необходимо наличие эссенциальных микронутриентов, служащих кофакторами в процессах развития, созревания и дифференцировки клеток [13, 30, 36]. Недостаточное поступление витаминов, микроэлементов и биологически активных минорных компонентов пищи приводит к развитию иммунодефицитных состояний, опосредующих снижение резистентности к инфекционным заболеваниям и онкопатологии [18, 58].

Антиоксидантный статус организма является важной составляющей для активного функционирования клеток иммунной системы [38]. Окислительный стресс может приводить к нарушению целостности мембран, изменению текучести мембраны и вследствие этого к нарушению передачи сигналов как внутри клетки, так и между иммуноцитами [25, 37, 63]. Высокая чувствительность клеток, осуществляющих иммунный ответ, к окислительно-восстановительному равновесию связана с тем, что большинство из них (нейтрофилы, моноциты и макрофаги) в процессе осуществления своей функции являются продуцентами свободных кислородных и гидроксильных радикалов, оксида азота, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), что обусловливает повышение фагоцитарной активности и эффективности фагоцитоза, увеличение противоопухолевой защиты [38]. "Респираторный взрыв", который развивается внутри клетки в процессе фагоцитоза, при отсутствии антиоксидантов может повредить и сами клетки [35]. Свободнорадикальные механизмы также лежат в основе лиганд-рецепторных взаимодействий иммуноцитов и регулируют биосинтез антител и цитокинов [38, 47].

При недостаточности любого витамина развиваются соответствующие нарушения деятельности органов и систем, в том числе иммунной [30, 36, 40, 56]. Влияние дефицита отдельных витаминов на иммунный ответ сравнительно хорошо изучено [15, 20, 21, 29, 31, 42, 48, 50, 59, 66, 70, 71]. Однако, как показали эпидемиологические исследования витаминной обеспеченности населения России, в настоящее время у большинства обследованных лиц имеет место полигиповитаминоз, т.е. сочетанная недостаточность сразу нескольких витаминов [6]. В связи с этим изучение состояния иммунной системы в условиях полигиповитаминоза представляет несомненный интерес.

Витаминная недостаточность у населения компенсируется путем обогащения пищевых продуктов витаминами, а также приемом поливитаминных комплексов. Остается открытым вопрос об эффективном восстановлении витаминного и иммунного статусов в условиях применения пищевых продуктов, обогащенных пищевыми волокнами (ПВ). Имеются данные, свидетельствующие о том, что обогащение витаминдефицитного рациона ПВ в дозах, соответствующих верхнему допустимому уровню потребления, может привести к дальнейшему ухудшению витаминного статуса [3, 7].

Пшеничные отруби (ПО) содержат до 44% ПВ, в том числе 42% составляют нерастворимые ПВ и приблизительно 2% приходится на долю растворимых ПВ [2]. Спектр ПВ отрубей представлен в основном нерастворимыми волокнами: гемицеллюлозой (75%), целлюлозой (18%) и лигнином (7%) [10]. Наряду с ПВ отруби злаковых содержат до 16% белка, около 17% углеводов, а также витамины группы В и витамин Е [11]. При ферментации ПВ кишечной микрофлорой в толстой кишке образуются газы, органические кислоты и короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), преимущественно представленные уксусной, пропионовой и масляной [51, 52]. Бутират является основным энергетическим источником для колоноцитов [32]. Пропионат главным образом поступает в печень, в то время как ацетат - в периферические ткани [32, 46]. КЦЖК являются ключевыми метаболитами, регулирующими активность клеток иммунной системы. КЦЖК, из которых наиболее изучен бутират, изменяют различные процессы иммуногенеза, включающие клеточную пролиферацию и дифференцировку, секрецию гормонов [54, 72], индукцию цитокинов, эйкозаноидов и хемокинов [43, 68, 69]. КЦЖК изменяют также экспрессию молекул адгезии на нейтрофилах [67] и эндотелиальных клетках [49, 73, 74].

Лимфоциты являются основной клеточной популяцией, осуществляющей адаптивный иммунный ответ организма. Установлен ингибирующий эффект КЦЖК на пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro в условиях стимуляции конканавалином-А и анти-CD3 моноклональными антителами [17, 22]. Инкубация лимфоцитов с бутиратом снижала продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2), который стимулирует рост, дифференцировку и функцию Т-лимфоцитов, интерферона-γ (ИФН-γ) после стимуляции клеток конканавалином-А или анти-CD3 и анти-CD8 моноклональными антителами [24, 61]. Как известно, ИФН-γ играет важную роль в иммунном ответе на вирусную инфекцию и при аутоиммунной патологии. С другой стороны, обнаружено активирующее влияние бутирата на продукцию лимфоцитами противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [22]. Установлено также влияние КЦЖК на регуляторные Т-лимфоциты (Тreg), которые отвечают за поддержание клонального баланса среди лимфоцитов и предотвращают избыточную активацию иммунной системы [61]. Имеются данные об индуцирующем влиянии КЦЖК на апоптоз лимфоцитов [16, 39], макрофагов [57], нейтрофилов [14].

Целью исследования явилось изучение влияния ПВ пшеничных отрубей на клеточный иммунитет при полноценном питании и в условиях поливитаминной алиментарной недостаточности у крыс.

Материал и методы

Исследование выполнено на 48 самцах крыс-отъемышей Вистар с исходной массой тела 49,0-66,5 г(58,1±0,5 г), полученных из питомника НЦБМТ РАМН "Столбовая".

Исследование включало 2 последовательных этапа продолжительностью 30 и 5 дней. Животные были разделены на 6 групп.

Животные 1-й контрольной группы (стандартный, 100% витаминов) в течение всего эксперимента (35 дней) получали полноценный полусинтетический рацион, содержащий 20% казеина, 63% кукурузного крахмала, 4,5% рафинированного дезодорированного, вымороженного подсолнечного масла, 4,5% лярда, 3,5% солевой смеси, 1% смеси витаминов [4], 0,3% L-цистеина, 0,25% холина битартрата, 2% микрокристаллической целлюлозы. Содержание витаминов в рационе соответствовало адекватному уровню их потребления (АУП) для крыс.

К аналогичному по составу рациону животных 2-й группы (100% витаминов+ПО) в течение всего эксперимента добавляли отруби в количестве 5% от массы рациона (или 735 мг на 1 крысу в сут) за счет уменьшения доли крахмала. Внесение отрубей незначительно увеличивало содержание в рационе витаминов В2 и В1 (2,2-6,5% от содержания в корме животных контрольной группы).

У животных 3-й (20% витаминов), 4-й (20% витаминов+ПО), 5-й и 6-й групп в течение 30 дней создавали алиментарный полигиповитаминоз путем уменьшения в 5 раз количества добавляемой в рацион витаминной смеси [4] и полного исключения из нее ацетата DL-α-токоферола, тиамина и рибофлавина. Поступление этих витаминов в размере 19-39% от нормального содержания в корме обеспечивалось за счет естественного содержания в натуральных компонентах рациона (подсолнечное масло, казеин) [5]. Крысам 4-й и 6-й групп на фоне дефицитного по всем витаминам рациона добавляли отруби в количестве 5% от массы рациона.

На втором этапе животным 5-й группы (20% витаминов+80% витаминов) и 6-й групп (20% витаминов+ПО+80% витаминов) в течение последующих 5 дней добавляли в корм витаминную смесь в количестве 80% от дозы витаминной смеси в рационе контрольной группы. Крысы 3-й и 4-й групп продолжали получать дефицитный по витаминам рацион без добавления или с добавлением ПО.

Таким образом, эффект пищевых волокон отрубей изучали на фоне нормального содержания витаминов и на фоне дефицита всех витаминов в рационе.

Животные получали корм ad libitum и имели постоянный доступ к воде. Наблюдение за состоянием животных и поедаемостью корма проводили ежедневно, массу тела определяли еженедельно. По окончании эксперимента предварительно анестизированных эфиром животных умерщвляли путем декапитации.

Экспрессию CD45RA, CD3, CD4, CD8, CD161a на лимфоцитах периферической крови определяли методом прямого иммунофлуоресцентного окрашивания клеток цельной крови с использованием панели моноклональных антител, конъюгированных с флуоресцентными красителями: FITC, PC7, APC (IO Test, Beckman Coulter, США) и лизирующего/фиксирующего набора реагентов ImmunoPrep (Beckman Coulter, США). В работе использованы следующие антитела: CD45RA (клон ОХ-33) - экспрессируется на В-лимфоцитах, моноцитах, наивных Т-клетках; CD3 (клон 1F4) - экспрессируется на Т-лимфоцитах; CD4 (клон ОХ38) - экспрессируется на Т-лимфоцитах-хелперах, CD8 (клон ОХ-38) экспрессируется на цитотоксических Т-лимфоцитах, CD161а (клон 10/78) экспрессируется на NK-клетках. Анализ окрашенных клеток осуществляли на проточном цитофлуориметре FC-500 (Beckman Coulter, США). Популяцию лимфоцитов выделяли при помощи гетерогенного гейтирования (по параметрам бокового светорассеивания и экспрессии CD45-FITC). Гемолиз эритроцитов осуществляли в автоматическом режиме на станции пробоподготовки TQ-PREP (Beckman Coulter, США).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics Version 20. Результаты представлены в виде средних величин (М), стандартного отклонения (σ) и стандартной ошибки средней величины (m). Оценка достоверности различий средних величин проведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень значимости считали достоверным при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Уменьшение количества витаминной смеси в рационе сопровождалось достоверным снижением в печени содержания витаминов А в 48,5 раз, Е - в 1,9 раза, D - на 16%, В1 - в 2,3 раза, В2 - в 1,6 раза, что указывало на развитие у животных полигиповитаминоза. Введение в рацион животных, получавших полноценный корм, отрубей приводило к незначительному изменению концентрации в печени витаминов (различия не превышали 15%).

Как следует из представленных в табл. 1 данных, обогащение контрольного рациона ПО (2-я группа) привело к статистически достоверному снижению относительного содержания в периферической крови крыс Т-лимфоцитов (CD3+), отвечающих за клеточный иммунный ответ, по сравнению с данным показателем у крыс контрольной группы (1-я группа). При этом обнаружено достоверное увеличение процента цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+), что, как правило, сопровождается повышением связанной с ними супрессорной активности. Эти данные подтверждают обоснованное применение ПВ в комплексной терапии таких алиментарно-зависимых заболеваний, как сахарный диабет типа 2, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, метаболический синдром [10, 45], для которых характерна активность клеточного звена иммунитета [8, 9].

Аналогичная супрессия клеточного иммунитета имеет место у крыс 3-й группы, рацион которых содержал 20% витаминной смеси (см. таблицу). У крыс данной группы абсолютное содержание лимфоцитов в периферической крови статистически достоверно ниже данного показателя у крыс контрольной группы. Обнаружено также статистически достоверное снижение относительного содержания в периферической крови крыс Т-лимфоцитов и их субпопуляции - Т-хелперов (CD3+CD4+) по сравнению с данными показателями у крыс контрольной группы.

Показатели клеточного иммунитета экспериментальных животных

Обнаруженный иммунодефицит является интегральным показателем комплексных нарушений в иммунной системе при алиментарной поливитаминной недостаточности. Дефицит отдельных витаминов может оказывать прямо противоположное влияние на иммуногенез. Так, известно, что действие витамина А, необходимого для развития и дифференцировки Т-хелперов 1-го (Тh1) и 2-го типов (Th2), реализуется путем экспрессии рецепторов к ретиноевой кислоте [33]. Витамин А также обеспечивает нормальный антителозависимый Th2-ответ путем супрессии продукции ИЛ-12, ФНО-α и ИФН-γ, продуцируемых Тh1-лимфоцитами. При дефиците витамина А активируется Тh1-ответ лимфоцитов с секрецией ИФН-γ, при этом подавляется Th2-ответ [20]. Напротив, у лиц с дефицитом витамина В6 обнаружено снижение продукции ИЛ-2, числа циркулирующих Т-лимфоцитов и уменьшение их пролиферации, что свидетельствует о супрессии Тh1 и активации Тh2 цитокинопосредованной активности [40]. Дефицит витамина В6 нарушает пролиферацию и созревание лимфоцитов, продукцию антител, активность Т-лимфоцитов, снижает экспрессию ИЛ-1β и ИЛ-2 рецепторов и активность NK-клеток [23, 55, 64]. Витамин В6, фолиевая кислота и витамин В12, являясь коэнзимами в реакциях синтеза нуклеиновых кислот и белков и их метаболизма, тесно связаны с состоянием иммунной системы, поскольку антитела и цитокины синтезируются из аминокислот. Недостаточность фолиевой кислоты приводит к нарушению клеточного иммунитета путем снижения числа циркулирующих Т-лимфоцитов и падения их пролиферативной способности при митогенной стимуляции [28].

Исследование иммунного статуса пожилых людей с недостаточностью фолиевой кислоты показало, что коррекция недостаточного потребления этого витамина восстанавливает функцию NK-клеток и Тh1-ответ [65]. У больных с пернициозной анемией с дефицитом витамина В12 было обнаружено существенное снижение как общего числа циркулирующих лимфоцитов, так и субпопуляции цитотоксических Т-лимфоцитов, а также снижение активности NK-клеток [29, 60]. Исследования последних лет подтвердили, что витамин D и особенно 1,25-дигидроксихолекальциферол являются потенциальными иммуномодуляторами [19, 62]. Имеются данные об иммуносупрессивном влиянии 1,25-дигидроксихолекальциферола на Т-клеточную дифференцировку и пролиферацию и рассматривается его роль как иммуносупрессивного гормона [44]. Витамин D подавляет функцию Т-лимфоцитов как непосредственно, так и через антигенпрезентирующие клетки. Установлен его антипролиферативный эффект на Т-хелперы и снижение продукции Тh1-цитокинов [12, 31, 41]. В условиях дефицита витамина D его иммуносупрессивное влияние нивелируется.

При недостаточном поступлении витамина Е, являющегося антиоксидантом и защищающим клеточные мембраны от свободнорадикального повреждения, и витамина С, усиливающего протективный эффект витамина Е [34, 50, 68], свободные радикалы и пероксидация липидов повреждают антигенпрезентирующие клетки и лимфоциты, приводя к развитию иммунодефицита.

В соответствии с данными, представленными в таблице, обогащение витаминдефицитного рациона ПО (4-я группа) привело к статистически достоверному снижению по сравнению с показателем у крыс дефицитной группы (3-я группа) относительного содержания в периферической крови крыс NK-клеток - естественных киллеров, основное свойство которых состоит в способности лизировать клетки-мишени, пораженные вирусом или трансформированные, без развития реакции типа иммунного ответа. К тому же у животных данной группы отмечено достоверное снижение относительного содержания Т-хелперов по сравнению с аналогичным показателем у крыс 2-й группы, потреблявшей полноценный рацион, обогащенный ПО. Обогащение дефицитного по витаминам рациона ПО не повлияло на уровень лимфоцитопении, обнаруженной у крыс 3-й группы (см. таблицу).

Для выявления влияния дефицита витаминов и его коррекции результаты были представлены в виде диаграмм (рис. 1). За 100% был принят показатель животных контрольной группы, получавших стандартный рацион с полноценным содержанием витаминов. Как следует из данных рис. 1, дефицит витаминов сопровождался достоверным снижением содержания в периферической крови крыс Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов (CD3+CD4+) и некоторому недостоверному повышению уровня цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+). Компенсация алиментарной витаминной недостаточности сопровождалась тенденцией к восстановлению показателей до уровня в контрольной группе: содержание Т-хелперов достоверно повысилось, а уровень цитотоксических Т-лимфоцитов имел тенденцию к снижению.

Аналогичным образом, как следует из рис. 2, при восполнении недостатка витаминов в рационе на фоне приема ПВ происходило восстановление этих показателей до уровня, характерного для адекватно обеспеченных витаминами животных, получавших ПВ.

Рис. 1. Влияние дефицита витаминов и его коррекции на показатели клеточного иммунитета крыс, не получавших пищевые волокна За 100% принят показатель животных контрольной группы. П р и м е ч а н и е. Здесь и на рис. 2: * - достоверное отличие от показателя контрольной группы (р≤0,05); сплошными скобками отмечены группы, между показателями которых имеются достоверные (р≤0,05) отличия; пунктирными скобками - отличия р≤0,10.

Таким образом, обогащение рациона крыс нерастворимыми ПВ в дозировке, соответствующей верхнему допустимому уровню потребления, оказывает супрессивный эффект на клеточный иммунитет, степень которого возрастает в условиях алиментарной поливитаминной недостаточности. Это свидетельствует о том, что при включении в рацион ПВ необходимо дополнительно обогащать его витаминами. С учетом данных о том, что высокий уровень в рационе ПВ может приводить к нарушению азотистого баланса [1] и ухудшению обеспеченности витамином Е [3], необходимы специальные исследования для уточнения верхнего допустимого уровня потребления нерастворимых ПВ для человека.

Рис. 2. Влияние дефицита витаминов и его коррекции на показатели клеточного иммунитета крыс, получавших пищевые волокна

За 100% принят показатель животных 2-й группы (100% витаминов + ПО).

Литература

1. Байгарин Е .К. // Вопр. дет. диетологии. - 2009. - Т. 7, № 4. - С. 52-53.

2. Байгарин Е.К., Бессонов В.В. // Вопр. питания. - 2012. - Т. 81, № 2. - С. 40-45.

3. Бекетова Н.А., Коденцова В.М., Вржесинская О.А. и др. // Вопр. питания. - 2011. - Т. 80, № 6. - С. 35-42.

4. Вржесинская О.А., Коденцова В.М., Бекетова Н.А. и др. // Вопр. питания. - 2012. - Т. 81, № 2. - С. 51-56.

5. Коденцова В.М., Бекетова Н.А., Вржесинская О.А. // Вопр. питания. - 2012. - Т. 81, № 4. - С. 65-70.

6. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Спиричев В.Б. // Вопр. питания. - 2010. - Т. 79. - № 3. - С. 68-72.

7. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. // Вопр. диетологии. - 2012. - Т. 2, № 1. - С. 25-31.

8. Трушина Э.Н., Мустафина О.К., Сото С.Х. и др. // Вопр. питания. - 2012. - Т. 81, № 5. - С. 60-65.

9. Трушина Э.Н., Мустафина О.К., Сото С.Х. и др. // Вопр. питания. - 2012. - Т. 81, № 6. - С. 19-26.

10. Тутельян В.А., Байгарин Е.К., Погожева А.В. Пищевые волокна: гигиеническая характеристика и оценка эффективности. - М.: СвР-АРГУС, 2012. - 244 с.

11. Химический состав российских продуктов питания / Под ред. И.М. Скурихина, В.А. Тутельяна. - М.: ДеЛи принт, 2002. - 250 с.

12. Adorini L., Penna G., Giarratana N. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2004. - Vol. 89-90. - P. 437-441.

13. Albers R., Antoine J.M., Bourdet-Sicard R. et al. // Br. J. Nutr. - 2005. - Vol. 94. - P. 452-481.

14. Aoyama M., Kotani J., Usami M. // Nutrition. - 2010. - Vol. 26. - P. 653-661.

15. Aukrust P., Muller F., Ueland T. et al. // Eur. J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 30. - P. 252-259.

16. Bailon E., Cueto-Sola M., Utrilla P. et al. // Immunobiology. - 2010. - Vol. 215. - P. 863-873.

17. Bohmig G.A., Krieger P.M., Saemann M.D. et al. // Immunology. - 1997. - Vol. 92. - P. 234-243.

18. Calder P.C., Jackson A.A. // Nutr. Res. Rev. - 2000. - Vol. 13. - P. 3 - 2 9 .

19. Cantorna M.T. / / Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2006. - Vol. 92. - P. 6 0 - 6 4 .

20. Cantorna M.T., Nashold F.E., Chun T.Y. et al. // J. Immunol. - 1996. - Vol. 156. - P. 2674-2679.

21. Cantorna M.T., Zhu Y., Froicu M. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 80. - P. 1717S-1720S.

22. Cavaglieri C.R., Nishiyama A., Fernandes L.C. et al. // Life Sci. - 2003. - Vol.73. - P. 1683-1690.

23. Chandra R.K., Sudhakaran L. // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1990. - Vol. 585. - P. 404-423.

24. Dagtas A.S., Edens R.E., Gilbert K.M. // Int. Immunopharmacol. - 2009. - Vol. 9. - P. 1289-1297.

25. De la Fuente M. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 56 (Suppl. 3). - P. S5-S8.

26. Delves P.J., Roitt I.M. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 3 7- 4 9 .

27. Delves P.J., Roitt I.M. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 10 8 -117.

28. Dhur A., Galan P., Hercberg S. // Prog. Food Nutr. Sci. - 1991. - Vol. 15. - P. 43-60.

29. Erkurt M.A., Aydogdu I., Dikilitas M. et al. // Med. Principles Pract. - 2008. - Vol. 17. - P. 131-135.

30. Field C.J., Johnson I.R., Schley P.D. // J. Leukoc. Biol. - 2002. - Vol. 71. - P. 16-32.

31. Griffin M.D., Xing N., Kumar R. // Ann. Rev. Nutr. - 2003. - Vol. 23. - P. 117-145.

32. Guarner F., Malagelada J.R. // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 512-519.

33. Halevy O., Arazi Y., Melamed D. et al. // J. Nutr. - 1994. - Vol. 124. - P. 2139-2146.

34. Hartel C., Strunk T., Bucsky P., Schultz C. // Cytokine. - 2004. - Vol. 27. - P. 101-106.

35. Hughes D. // British Nutrition Foundation. Nutr. Bull. - 2000. - Vol. 25. - P. 35-41.

36. Katona P., Katona-Apte J. // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46. - P. 15 8 2 -15 8 8 .

37. Knight J .A. // Adv. Clin. Chem. - 2000. - Vol. 35. - P. 1-62.

38. Knight J.A. // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2000. - Vol. 30. - P. 14 5 -15 8 .

39. Kurita-Ochiai T., Ochiai K., Fukushima K. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2001. - Vol. 8. - P. 325-332.

40. Long K.Z., Santos J. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1999. - Vol. 18. - P. 2 8 3 - 2 9 0 .

41. Mahon B.D., Wittke A., Weaver V., Cantorna M.T. // J. Cell. Biochem. - 2003. - Vol. 89. - P. 922-932.

42. Manicassamy S., Pulendran B. // Semin. Immunol. - 2009. - Feb. 21. - P. 22-27.

43. Maslowski K.M., Vieira A.T., Ng A. et al. // Nature. - 2009. - Vol. 461. - P. 1282-1286.

44. Mathieu C., Adorini L. // Trends Mol. Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 174-179.

45. McKevith B. // Nutr. Bull. - 2004. - Vol. 29. - P. 111-142.

46. McNeil N.I. // Am. J. Clin. Nutr. - 1984. - Vol. 39. - P. 338-342.

47. Meydani S.N., Wu D., Santos M.S., Hayek M.G. // Am. J. Clin. Nutr. - 1995. - Vol. 62, suppl. - P. 1462S-176S.

48. Meydani S.N., Han S.N., Wu D. // Immunol. Rev. - 2005. - Vol. 205. - P. 269-284.

49. Miller S.J., Zaloga G.P., Hoggatt A.M. et al. // Nutr. - 2005. - Vol. 21. - P. 740-748.

50. Moriguchi S., Muraga M. // Vitam. Horm. - 2000. - Vol. 59. - P. 305-336.

51. Neish A.S. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - P. 65-80.

52. O’Hara A.M., Shanahan F. // EMBO Rep. - 2006. - Vol. 7. - P. 6 8 8 - 6 9 3 .

53. Parkin J., Cohen B. // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 1777-1789.

54. Plaisancie P., Dumoulin V., Chayvialle J.A., Cuber J.C. // J. Endocrinol. - 1996. - Vol. 151. - P. 421-429.

55. Rail L.C., Meydani S.N. // Nutr. Rev. - 1993. - Vol. 51(S). - P. 217-225.

56. Ramakrishnan U., Web A.L., Ologoudou K. Infection, immunity, and vitamins // Handbook of Nutrition and Immunity / Eds N.E. Gershwin, P. Nestel, C.L. Keen. - Totoja, NJ.: Humana Press, 2004. - P. 93-115.

57. Ramos M.G., Rabelo F.L., Duarte T. et al. // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2002. - Vol. 35. - P. 161-173.

58. Solomons N.W. // Br. J. Nutr. - 2007. - Vol. 98 (Suppl. 1). - P. S 5 - S10 .

59. Stephensen C.B. // Ann. Rev. Nutr. - 2001. - Vol. 21. - P. 16 7-19 2 .

60. Tamura J., Kubota K., Murakami H. et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1999. - Vol. 116. - P. 28-32.

61. Tao R., de Zoeten E.F., Ozkaynak E. et al. // Nat. Med. - 2007. - Vol. 13. - P. 1299-1307.

62. Tavera-Mendoza L.E., White J.H. // Sci. Am. - 2007. - Vol. 297. - P. 6 2 - 6 5 .

63. Traber M.G., Atkinson J. // Free Radic. Biol. Med. - 2007. - Vol. 43. - P. 4-15.

64. Trakatellis A., Dimitnadou A., Trakatelli M. // Postgrad. Med. J. - 1997. - Vol. 73. - P. 617-622.

65. Troen A.M., Mitchell B., Sorensen B. et al. // J. Nutr. - 2006. - Vol. 136. - P. 189-194.

66. Villamor E., Fawzi W.W. // Clin. Microbiol. Rev. - 2005. - Vol. 18. - P. 446-464.

67. Vinolo M.A., Rodrigues H.G., Hatanaka E. et al. // Clin. Sci. - 2009. - Vol. 117. - P. 331-338.

68. Vinolo M.A., Rodrigues H.G., Nacbar R.T. et al. // Nutrients. - 2011. - Vol. 3. - P. 858-876.

69. Vinolo M.A., Rodrigues H.G., Hatanaka E. et al. // J. Nutr. Biochem. - 2011. - Vol. 22. - P. 849-855.

70. Webb A.L., Villamor E. // Nutr. Rev. - 2007. - Vol. 65. - P. 18 1- 2 17.

71. Wintergerst E.S., Maggini S., Hornig D.H. // Ann. Nutr. Metab. - 2006. - Vol. 50. - P. 85-94.

72. Zaibi M.S., Stocker C.J., O’Dowd J. et al. // FEBS Lett. - 2010. - Vol. 584. - P. 2381-2386.

73. Zapolska-Downar D., Naruszewicz M. // J. Physiol. Pharmacol. - 2009. - Vol. 60. - P. 123-131.

74. Zapolska-Downar D., Siennicka A., Kaczmarczyk M. et al. // J. Nutr. Biochem. - 2004. - Vol. 15. - P. 220-228.