Vitamins and oxidative stress

AbstractThe central and local stress limiting systems, including the antioxidant defense system involved in defending the organism at the cellular and systemic levels from excess activation response to stress influence, leading to damaging effects. The development of stress, regardless of its nature [cold, increased physical activity, aging, the development of many pathologies (cardiovascular, neurodegenerative diseases, diseases of the gastrointestinal tract, ischemia, the effects of burns), immobilization, hypobaric hypoxia, hyperoxia, radiation effects etc.] leads to a deterioration of the vitamin status (vitamins E, A, C). Damaging effect on the antioxidant defense system is more pronounced compared to the stress response in animals with an isolated deficiency of vitamins C, A, E, B1 or B6 and the combined vitamins deficiency in the diet. Addition missing vitamin or vitamins restores the performance of antioxidant system. Thus, the role of vitamins in adaptation to stressors is evident. However, vitamins C, E and beta-carotene in high doses, significantly higher than the physiological needs of the organism, may be not only antioxidants, but may have also prooxidant properties. Perhaps this explains the lack of positive effects of antioxidant vitamins used in extreme doses for a long time described in some publications. There is no doubt that to justify the current optimal doses of antioxidant vitamins and other dietary antioxidants specially-designed studies, including biochemical testing of initial vitamin and antioxidant status of the organism, as well as monitoring their change over time are required.

Keywords:vitamins, vitamin deficiency, oxidative stress, protective effect of vitamins

Вопр. питания. - 2013. - № 3. - С. 11-18.

С позиций гомеостатической регуляции стресс - это состояние нарушенного гомеостаза, вызываемое действием стрессоров, на которое организм отвечает стресс-реакцией, т.е. процессом адаптации, направленным на восстановление гомеостаза и сохранение нормальной жизнедеятельности [17]. Чрезмерное проявление стрессорного воздействия может, как известно, приводить к нарушениям различных функций организма. Устойчивость или, напротив, предрасположенность к стрессорным нарушениям определяется многими факторами и далеко не в последнюю очередь нутритивным статусом организма. Достижение организмом состояния высокой адаптационной способности предполагает обеспечение его пищей, достаточной в количественном отношении и содержащей необходимый спектр макро- и микронутриентов [26]. Данное положение органично вписывается в концепцию оптимального (здорового) питания, существенное отличие которой от предшествовавших ей отечественных теорий сбалансированного [16], рационального [19] и адекватного [22] питания состоит в ее акцентированном внимании к оздоровительному (в данном случае адаптогенному) действию пищи [20, 21, 25]. Адекватная обеспеченность организма пищевыми веществами необходима для развития устойчивой долговременной адаптации. Высокий уровень адаптационного потенциала или, по другой терминологии, состояния неспецифически повышенной сопротивляемости [12] организма к различным неблагоприятным воздействиям имеет определенное сходство со стадией резистентности общего адаптационного синдрома Селье. Однако в отличие от стадии резистентности состояние неспецифически повышенной сопротивляемости оказывает регулирующее воздействие, оптимизирующее развитие общего адаптационного синдрома и не вызывающее отрицательного последействия. Достаточно быстрое достижение состояния неспецифически повышенной сопротивляемости может быть достигнуто за счет поступления в организм целого ряда различных соединений растительного, животного или искусственного происхождения, получивших общее название адаптогенов, "способных повышать неспецифическую сопротивляемость организма к неблагоприятным воздействиям" [21, 24]. Одним из классов таких соединений являются вещества, обладающие антиоксидантным действием, так как защита организма от повреждений в результате избыточного стрессорного воздействия в существенной степени связана с повышением антиоксидантного потенциала [26], поскольку, как известно, в ряде случаев пусковым механизмом стресса является чрезмерное усиление свободнорадикальных процессов, или окислительный стресс [10, 11, 13, 32].

К числу аспектов, которые следует учитывать в плане взаимного влияния питания и стресса, относятся усугубление стресс-реакции при недостатке некоторых нутриентов в рационе, повышение расхода нутриентов во время стресса, влияние типа питания на протекание стресса и влияние самого стресса на питание человека [18, 21]. В частности имеет место взаимное влияние витаминной обеспеченности организма на протекание стрессорных реакций и их последствий для организма.

Не затрагивая в рамках данного обзора скольконибудь подробно вопросы, относящиеся к функционированию стресс-системы и лимитирующих стресс-систем, отметим только то обстоятельство, что уже априори очевидна роль витаминов в участии как нейрогормональной регуляции на системном уровне, так и адаптации к стрессору на уровне клетки.

Обзор посвящен краткому рассмотрению вопросов, связанных с влиянием витаминной обеспеченности на возможности организма человека и животных проявлять устойчивость к повреждающим стрессорным воздействиям различной природы, сопровождающихся усилением процессов свободнорадикального окисления.

Стресс и антиоксидантная система

В защите организма на системном и клеточном уровнях от избыточной активации ответа на стрессорное воздействие, приводящего к повреждающим эффектам, участвуют центральные и локальные стресс-лимитирующие системы, в том числе система антиоксидантной защиты. Неферментативное звено антиоксидантной защиты включает, как известно, витамины Е, С, А, β-каротин, мочевую кислоту, билирубин, микроэлементы-антоксиданты (селен, цинк, медь, марганец), а также трансферрин, церулоплазмин и другие соединения [4, 14, 15]. При этом витамин Е является основным антиоксидантом биологических мембран, другим жирорастворимым витамином-антиоксидантом является витамин А и его провитамин - β-каротин, а также некоторые другие пищевые каротиноиды [9]. Витаминыантиоксиданты A, E, C и каротиноиды являются эссенциальными для человека: они не синтезируются в организме и должны поступать с пищей. Коэнзим Q10 и карнозин принадлежат к особому типу антиоксидантов, так как синтезируются в организме и поступают с пищей.

Состояние антиоксидантной системы организма оценивается по балансу содержания продуктов, образующихся в результате свободнорадикальных процессов, и реакций, подавляющих процесс их активации под воздействием антиоксидантов. Наиболее часто определяемыми с этой целью параметрами являются содержание в плазме крови, эритроцитах, печени, мозге и других органах продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [диеновых конъюгатов полиненасыщенных жирных кислот и малонового диальдегида (МДА)], а также глутатиона и других присущих клетке природных антиоксидантов или активность основных ферментов антиоксидантной системы (глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы, каталазы, параоксоназы).

Было установлено, что по сравнению с 10-летними детьми, не занимающимися спортом, у детей того же возраста, занимающихся плаванием (17 человек), концентрация в плазме крови МДА была повышена на 25%, а глутатиона, наоборот, снижена на 37% [40]. Вместе с тем в работе [33] было показано, что общая антиоксидантная активность плазмы крови обследованных в Германии 16-летних атлетов-юношей (90 человек), у которых потребление витаминов С, Е и каротиноидов соответствовало рекомендуемым нормам, была выше, чем у их ровесников, занимающихся физкультурой нерегулярно. Одним из объяснений такого противоречия является возможная различная исходная обеспеченность природными антиоксидантами.

Влияя на антиоксидантную систему в целом, стрессорное воздействие сказывается и на обеспеченности организма теми или иными витаминами-антиоксидантами. Так, хронический мягкий стресс, вызванный ежедневным удалением крысят от самки (на 10 мин в сут), с 1-го по 21-й дни, сопровождался снижением уровня витамина С в плазме крови [30]. При холодовом стрессе (выдерживание крыс Вистар при 5 °С в течение 2 ч на протяжении 4 нед) снижаются уровни витаминов Е и С в тканях [28]. Добавление 400 мг витамина С и 50 МЕ витамина Е на 1 кг массы тела ослабляло индуцированный холодом окислительный стресс [28].

Окислительный пищевой стресс у крыс, вызванный обогащением рациона полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) путем полной замены жирового компонента корма (подсолнечное масло и лярд в соотношении 1:1) на обогащенный -токоферола ацетатом рыбий жир, даже на фоне адекватного поступления всех витаминов и дополнительного включения в рацион коэнзима Q10 приводил к усилению процессов ПОЛ и некоторому снижению концентрации витаминов А и Е в печени и сыворотке крови. Полная замена жирового компонента рациона на льняное масло в тех же условиях сопровождалась выраженным ухудшением обеспеченности организма витаминами А и Е, но не влияла на ПОЛ [3].

Обеспеченность витаминами и ее влияние на защиту от окислительного стресса

Как было отмечено ранее, развитие стресса независимо от его природы приводит к ухудшению витаминного статуса организма (витамины Е, А, С). Наблюдается и обратное влияние: недостаточная обеспеченность организма витаминами-антиоксидантами способствует чрезмерному развитию процессов свободнорадикального окисления, о чем свидетельствуют достаточно многочисленные исследования в экспериментах in vivo.

Лишение крыс витамина А в течение 8 нед сопровождалось достоверным усилением процессов ПОЛ в печени и сыворотке крови при одновременном снижении активности каталазы и глутатионтрансферазы [27, 55] и повышении активности Nа+/K+-АТФазы микросом печени [55]. При лишении животных витамина А увеличивалась продукция реактивных кислородных радикалов, уменьшался уровень АТФ и восстановленных никотинамидных коферментов, кроме того, происходила деполяризация и увеличивалась проницаемость мембран митохондрий [35]. Дефицит витамина А у крыс сопровождался увеличением в печени уровня мРНК гепцидина - пептидного гормона, регулирующего гомеостаз железа, уменьшением активности каталазы и глутатионтрансферазы, накоплением железа в селезенке [25].

В исследованиях, проведенных с использованием мышей с генетическим дефектом - отсутствием гулоно-гамма-лактон-оксидазы, не способных синтезировать аскорбиновую кислоту, было показано, что уровень F(4)-нейропростана в коре головного мозга у них был выше, и хотя у них не было когнитивных отличий, они отличались от мышей дикого типа по своим моторным функциям [41]. Однако долговременный (в течение 6 мес) недостаток витамина С в рационе старых морских свинок (36-42 мес жизни) не отражался на показателях окислительного стресса в мозге (концентрация глутатиона, окисление ДНК, ПОЛ) [70].

Показано, что на фоне дефицита витамина Е в рационе гипероксия в течение 72 ч, вызывающая острое повреждение легких, а также усиливающая окислительный стресс и воспаление, у мышей линии α-TTP KO (характеризующихся отсутствием α-токоферол-переносящего белка) приводила к более выраженным гистологически выявляемым повреждениям легких и большему увеличению общего числа клеток и белка в бронхоальвеолярной жидкости, а также повышению уровня 8-изопростагландина и экспрессии мРНК интерлейкина-6 по сравнению с мышами дикого типа [73].

Лишение витамина Е мышей, нокаутированных по α-токоферол-переносящему белку, приводило к уменьшению антиоксидантной активности (оцениваемой по повышенному содержанию гидроксиоктадекадиеновой кислоты и 8-изопростагландина F) и ассоциировалась со снижением моторной функции. Двигательная активность животных, получавших витамин Е-дефицитный корм, уменьшалась с возрастом (3, 6, 12 и 18 мес) в большей степени, чем у мышей дикого типа, содержавшихся на этом же рационе [74].

Дефицит тиамина приводил к значительному накоплению активных форм кислорода в мозге мышей [76]. В почках крыс с дефицитом витамина В6 уменьшались активность супероксиддисмутазы, общая супероксид-поглощающая способность при одновременном повышении активности глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и глутатионтрансферазы, а также уровня МДА [45].

Глубокий сочетанный дефицит всех витаминов (за счет уменьшения в 5 раз количества витаминов в витаминной смеси полусинтетического рациона) у крыс приводил к нарушению антиоксидантного статуса животных. У них наблюдалось достоверное снижение в плазме крови уровня мочевой кислоты на 23% при одновременном достоверном повышении концентрации железа на 31%, мочевины на 58%, а также достоверное увеличение уровня МДА в плазме крови на 16% и в печени в 2,4 раза, уменьшение в 1,8 раза уровня коэнзима Q10 в плазме крови и сердце, достоверное снижение на 21% содержания витамина С в печени крыс по сравнению с показателем контрольной группы крыс, адекватно обеспеченных всеми витаминами [8].

На фоне глубокого полигиповитаминоза обогащение рациона крыс ПНЖК семейства ω-3 путем замены подсолнечного масла (4,5% от рациона) на льняное приводило к достоверному уменьшению содержания α-токоферола в печени на 14%, концентрации этого витамера в плазме крови - на 26%. Однако предположение о том, что обогащение дефицитного по всем витаминам рациона крыс ПНЖК может привести к дальнейшему увеличению уровня МДА и снижению содержания аскорбиновой кислоты в печени, характерному для животных с сочетанным дефицитом всех витаминов, не подтвердилось [2].

Приведенные примеры свидетельствуют о том, что устойчивость организма к окислительному стрессу будет значительно выше при адекватной алиментарной обеспеченности организма витаминами. Соответственно, в плане защиты организма от неблагоприятных последствий окислительного стресса независимо от причин его возникновения перспективно использование витаминов, обладающих антиоксидантными свойствами. Об этом свидетельствуют исследования с лабораторными животными. В частности, α-токоферол в дозе 200 мг/кг массы тела крыс предотвращал окислительный стресс в почках, вызванный глутаматом натрия (4 г/кг) [57]. При использовании модели хронического (в течение 14 дней) непредсказуемого стресса у мышей было показано, что пероральное введение с 8-го по 14-й день аскорбиновой кислоты в дозе 10 мг на 1 кг массы тела восстанавливало стресс-индуцируемое депрессивноподобное поведение животных и биохимические параметры окислительного повреждения (ПОЛ в коре головного мозга и гиппокампе, активность каталазы и глутатионредуктазы в этих же отделах головного мозга). Высказывается предположение, что использование этого витамина может служить альтернативным подходом к лечению депрессивных симптомов [53]. Пероральное введение витамина Е приводило к снижению повышенного в результате ежедневного плавания в течение 30 мин в день уровня карбонилированных белков, продуктов окисления белка, увеличению активности супероксиддисмутазы в разных отделах головного мозга крыс Вистар [44], а также предотвращало снижение активности глутатионредуктазы в гиппокампе, вызванное гипероксией [46].

Потребление крысами, подвергнутыми экспозиции в течение 45 дней радиоволнами (900 Мгц), аскорбиновой кислоты (200 мг/кг массы тела) приводило к повышению активности ферментов антиоксидантной защиты и снижению уровня МДА в глазах по сравнению с показателями крыс, подвергнутых облучению, но не получавших витамин [43]. Прием аскорбиновой кислоты в дозе 1 мг на 1 кг массы тела за 1 ч до теста принудительного плавания приводил к уменьшению ПОЛ до уровня, характерного для животных контрольной группы, а также восстанавливал повышенную в результате стресса активность супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы в коре головного мозга и гиппокампе мышей [52].

Введение витаминов Е или С восстанавливало показатели ПОЛ эритроцитов, увеличенные при гипобарической гипоксии у крыс [37].

Однократный прием витаминов Е и С индивидуально или совместно до (профилактическое воздействие) или после (терапевтическое воздействие) стресса, вызванного иммобилизацией в течение 6 ч, приводило к нормализации ферментативных и неферментативных показателей окислительного стресса в печени крыс [75].

Пероральное введение в дозе 0,87 мкмоль фукоксантина, обладающего антиоксидантными свойствами, но не способного превращаться в витамин А, защищало клеточные мембраны, восстанавливая нарушения, вызванные глубоким дефицитом витамина А у крыс [27, 55].

Поскольку в ходе интенсивной физической нагрузки (тренировки спортсменов) в организме усиливается окислительный метаболизм, сопровождающийся окислительным стрессом, наибольшее количество исследований посвящено применению витаминов-антиоксидантов в питании спортсменов [6, 7], тем более что недостаточное поступление витаминов, сопровождающееся полигиповитаминозами, может привести к общему снижению работоспособности [23]. Дефицит витаминов у спортсменов может влиять на их работоспособность, потребление кислорода, выносливость, физическую силу. Дополнительный прием витаминов лицами с субклиническими признаками недостаточности витаминов сопровождается повышением их работоспособности [5]. Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что прием в течение 27 дней витаминно-минерального комплекса (суточная доза, в % от рекомендуемой нормы потребления (РНП): витамины A - 220%, С - 110%, В1 - 170%, В2 - 140%, В6 - 500%, В12 - 833%, Е - 133%, РР - 75%, пантотеновая кислота - 200%, фолиевая кислота- 50%; Mn - 250%, Fe - 100%, Zn - 17%, Cu - 15%, Co - 2000%, Ca - 10%, Mg - 8%) 14 штангистами высокой квалификации в возрасте 20-27 лет со стажем занятий спортом 4-7 лет сопровождался достоверным увеличением физической работоспособности по сравнению с контрольной группой (8 человек), получавшей плацебо [1].

Прием витамина С индивидуально в дозе 200 мг сопровождался предотвращением снижения активности параоксоназы L-арилэстеразы [67] и снижением уровня продуктов окислительного повреждения ДНК [69]. Повышенные дозы витамина C оказывали положительное влияние на состояние антиоксидантной системы эритроцитов и лимфоцитов в ответ на окислительный стресс, индуцированный гипоксией-реоксигенацией у спортсменов, занимающихся подводным плаванием. Это проявлялось в предотвращении повышения уровня нитритов и активности NO-синтаз в лимфоцитах и нейтрофилах [61, 62].

В единственном обнаруженном нами исследовании однократная инъекция коферментной формы витамина В1 - тиаминдифосфата (из расчета 1 мг на 1 кг массы тела) предотвращала увеличение уровня лактата в крови и частоты сердечных сокращений после аэробной нагрузки, а также сопровождалась повышением потребления кислорода [29].

Введение фолиевой кислоты мышам (50 мг/кг) восстанавливало активность ферментов антиоксидантной защиты и уменьшало интенсивность ПОЛ в гиппокампе, предотвращало стресс-индуцированное увеличение времени неподвижности в тесте принудительного плавания, но не предотвращало ухудшение памяти [32].

Эффективные дозы витаминов в качестве протекторов от окислительного стресса

Анализ результатов 19 исследований по применению витаминов-антиоксидантов в питании спортсменов, из которых 74% были плацебо-контролируемыми, показал, что в большинстве наблюдений количество обследованных было ограничено (7-22 чел.), продолжительность приема витаминов составляла от 7 дней до 3 мес. При этом лишь в двух исследованиях были использованы физиологические дозы витаминов, в остальных - дозы витаминов в 5-30 раз превышали РНП для взрослого трудоспособного населения. В половине исследований доза витамина С превышала норму в 10 раз, витамина Е - более чем в 30 раз. Индивидуальному применению витамина С посвящено 3 исследования, витамина Е - 2 исследования. Сочетанное применение витаминов С и Е описано в 8 исследованиях, витаминов С + Е + β-каротин - в 6 исследованиях.

Показано, что сочетанное применение высоких доз витаминов Е, С и β-каротина сопровождалось повышением их уровня в плазме или форменных элементах крови [34, 48, 58, 60, 64, 65], что свидетельствует об улучшении витаминного статуса спортсменов. Кроме того, сочетанный прием предотвращал повышение ПОЛ в сыворотке крови [48, 50, 59, 60], хотя в двух работах было отмечено отсутствие влияния на уровень МДА [36] и гидроперекисей в сыворотке крови [54]. Включение в рацион высоких доз витаминов сопровождалось повышением активности ферментов антиоксидантной защиты организма (каталаза и глутатионредуктаза) лимфоцитов и нейтрофилов [64, 65], снижением гемолиза эритроцитов [59], уменьшением высвобождения белка ИЛ-6 из сокращающейся скелетной мышцы [39]. Показано, что в зависимости от концентрации в опытах in vitro на моноядерных клетках периферической крови здоровых доноров [56] или используемой дозы в клинических исследованиях [49] витамины С, Е и β-каротин могут проявлять как антиоксидантный, так и прооксидантный эффект. Между тем для снижения окислительного стресса у спортсменов зачастую используют очень высокие дозы витаминов-антиоксидантов (500 мг/сут витамина Е и 30 мг/сут β-каротина, витамин Е в дозе 1 г/сут), причем в течение длительного периода (до 90 дней) [66]. Исследования на марафонцах, принимавших в течение недели по 1,5 г витамина С, не выявили достоверного влияния на уровень гидроперекисей липидов [55], что, по-видимому, может быть объяснено тем, что в высоких дозах витамин С может выступать в качестве прооксиданта [38].

На основании ряда исследований был сделан вывод о том, что применение повышенных доз витаминов у исходно адекватно обеспеченных этими микронутриентами спортсменов не оказывает заметного влияния на физическую силу, выносливость, эффективность тренировок, скорость восстановления после нагрузки [42, 47, 63, 68, 71, 72]. Однако и на фоне недостаточного содержания в рационе витаминов С и Е дополнительный прием высоких доз этих витаминов также не отразился на физических показателях футболистов, хотя и предотвратил повышение уровня продуктов ПОЛ и активности креатинкиназы в сыворотке крови [77]. Это послужило основой для вывода о том, что для достижения защитного действия, обусловленного антиоксидантными свойствами витаминов, вполне достаточно значительно более низких доз (100-200 мг витамина Е [63] и 200 мг витамина С [31]). Так, причинами отсутствия положительного эффекта использования антиоксидантов в терапии больных атеросклерозом могут быть экстремально высокие дозы микронутриентов, отсутствие биохимического тестирования исходного антиоксидантного статуса пациентов, а также контроля его изменения в процессе антиоксидантной терапии и, кроме того, выбор неоптимальных комбинаций компонентов [13]. По мнению других авторов, поскольку существует потенциальная возможность повреждающего действия высоких доз витаминов С и Е индивидуально или в сочетании при применении в течение длительного времени, их использование следует ограничивать [51].

Заключение

Анализ данных литературы показывает, что развитие стресса независимо от его природы (холодовой, повышенная физическая нагрузка, старение, развитие многих патологических состояний (сердечно-сосудистые, нейродегенеративные заболевания, заболевания желудочнокишечного тракта, ишемия, последствия ожогов, хронический обструктивный бронхит), иммобилизация, гипобарическая гипоксия, гипероксия, радиационное воздействие, алиментарный и др.) приводит к ухудшению витаминного статуса организма (витамины Е, А, С). Как при изолированном дефиците витаминов С, А, Е, В1, В6, так и при сочетанном недостатке в рационе всех витаминов повреждающее действие на систему антиоксидантной защиты организма носит более выраженный характер по сравнению с ответом на стресс у животных, обеспеченных витаминами. Добавление недостающего(их) витамина(ов) восстанавливает нарушенные показатели антиоксидантной системы, вызванные дефицитом витамина. Таким образом, роль витаминов в поддержании антиоксидантной защиты организма и, как следствие, в участии адаптации к стрессору очевидна. Вместе с тем витамины С, Е и β-каротин в высоких дозах, существенно превышающих физиологическую потребность организма, могут проявлять не только антиоксидантный, но и прооксидантный эффект. Возможно, именно этим объясняется отсутствие в ряде исследований положительного влияния витаминов-антиоксидантов, применяемых в экстремальных дозах в течение длительного времени. Не вызывает сомнения, что для обоснования действующих оптимальных доз витаминовантиоксидантов и других пищевых антиоксидантов требуются специально спланированные исследования, включающие биохимическое тестирование исходного витаминного и антиоксидантного статуса организма, контроль изменения этих показателей в динамике, а также учитывающие условия профессиональной деятельности и среды обитания.

Литература

1. Ашихмин И.А. // Журн. РАСМИРБИ. - 2006. - № 3. - С. 11.

2. Бекетова Н.А., Вржесинская О.А., Коденцова В.М. и др. // Вопр. питания. - 2013. - Т. 82, № 1. - С. 45-52.

3. Бекетова Н.А., Вржесинская О.А., Шаранова Н.Э. // Вопр. питания. - 2010. - Т. 79, № 6. - С. 30-37.

4. Владимиров Ю.А. // Вестн. РАМН. - 1998. - Вып. 7. - С. 43-51.

5. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. // Вопр. питания. - 2008. - Т. 77, № 4. - С. 16-25.

6. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Никитюк Д.Б. // Вопр. питания. - 2009. - Т. 78, № 3. - С. 60-75.

7. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Никитюк Д.Б. // Журн. РАСМИРБИ. - 2010. - № 3. - С. 40-47.

8. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Бекетова Н.А. и др. // Бюл. экспер. биол. - 2012. - № 10. - С. 439-442.

9. Кравченко Л.В., Морозов С.В. // Бюл. экспер. биол. - 2003. - Т. 135, № 4. - С. 414-418.

10. Куклей М.Л., Стволинский С.Л., Болдырев А.А. и др. // Бюл. экспер. биол. - 1994. - Т. 118, № 10. - С. 384-387.

11. Куклей М.Л., Стволинский С.Л., Шаврацкий В.Х. и др. // Нейрохимия. - 1995. - Т. 12, № 2. - С. 28-35.

12. Лазарев Н.В. // Пат. физиол. - 1959. - № 1. - С. 16-21.

13. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. // Кардиология. - 2004. - Т. 44, № 2. - С. 72-76.

14. Мазо В.К. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1998. - Т. 8. - С. 47-50.

15. Мазо В.К., Гмошинский И.В., Ширина Л.И. Новые пищевые источники эсенциальных микроэлементов-антиоксидантов. - М.: Миклош, 2009. - 208 с.

16. Молчанова О.П. // Вопр. питания. - 1938. - Т. 7, № 1. - С. 20-29.

17. Патологическая физиология: Пособие для вузов / А.Д. Адо, М.А. Адо, М.Г. Айрапетянц и др. - М.: Дрофа, 2009. - 716 с.

18. Погожевa А.А. Стратегия здорового питания от юности к зрелости. - М.: Св. Р-Аргус, 2010. - 336 с.

19. Покровский А.А. // Вестн. АМН СССР. - 1964. - № 5. - С. 3-12.

20. Тутельян В.А. // Вопр. питания. - 2009. - Т. 78, № 1. - С. 4-15.

21. Тутельян В.А., Гаппаров М.Г. Стресс и питание человека // Руководство по реабилитации лиц, подвергшихся стрессовым нагрузкам / Под ред. В.И. Покровского. - М.: Медицина, 2004. - С. 81-85.

22. Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофология. - СПб.: Наука, 1991. - С. 141-155.

23. Удалов Ю.Ф. Биохимические основы питания спортсменов. - Малаховка, МОГИ физической культуры, 1987. - С. 42.

24. Фудин Н.А., Ходарцев А.А., Орлов В.А. Медико-биологические технологии в спорте. - М.: Известия, 2011. - 460 с.

25. Шилина Н.М., Конь И.Я. // Вопр. дет. диетологии. - 2003. - Т. 1, № 4. - С. 53-57.

26. Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. - СПб.: Элби-СПб., 2007. - 131 с.

27. Arruda S.F., Siqueira E.M., de Valencia F.F. // Nutrition. - 2009. - Vol. 25, N 4. - Р. 472-478.

28. Asha Devi S., Manjula K.R., Subramanyam M.V. // Neurosci. Lett. - 2012. - Vol. 529, N 2. - Р. 155-160.

29. Bautista-Hernбndez V.M., Lуpez-Ascencio R., Del ToroEquihua M. et al. // J. Int. Med. Res. - 2008. - Vol. 36, N 6. - P. 1220-1226.

30. Boufleur N., Antoniazzi C.T., Pase C.S. et al. // Stress. - 2013. - Vol. 16, N 3. - Р. 321-330.

31. Braakhuis A.J. // Curr. Sports Med. Rep. - 2012. - Vol. 11, N 4. - Р. 180-184.

32. Budni J., Zomkowski A.D., Engel D. et al. // Exp. Neurol. - 2013. - Vol. 240. - P. 112-121.

33. Carlsohn A., Rohn S., Mayer F. et al. // Med. Sci. Sports Exerc. - 2010. - Vol. 42, N 6. - Р. 1131-1139.

34. Cases N., Aguilу A., Tauler P. et al. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 59, N 6. - P. 781-788.

35. Chiu H.J., Fischman D.A, Hammerling U. // FASEB J. - 2008. - Vol. 22, N 11. - Р. 3878-3887.

36. Dawson B., Henry G.J., Goodman C. et al. // Int. J. Sports Med. - 2002. - Vol. 23, N 1. - P. 10-15.

37. Devi S.A., Vani R., Subramanyam M.V. et al. // Cell Biochem. Funct. - 2007. - Vol. 25, N 2. - Р. 221-231.

38. Duarte T.L., Lunec J. // Free Radic Res. - 2005. - Vol. 39, N 7. - Р. 671-686.

39. Fischer C.P., Hiscock N.J., Penkowa M. et al. // J. Physiol. - 2004. - Vol. 558, pt 2. - Р. 633-645.

40. Gougoura S., Nikolaidis M.G., Kostaropoulos I.A. et al. // Eur. J. Appl. Physiol. - 2007. - Vol. 100, N 2. - Р. 235-239.

41. Harrison F.E., Yu S.S., Van Den Bossche K.L. // J. Neurochem. - 2008. - Vol. 106, N 3. - Р. 1198-1208.

42. Hespel P., Maughan R.J., Greenhaff P.L. // J. Sports Sci. - 2006. - Vol. 24, N 7. - Р. 749-761.

43. Jelodar G., Akbari A., Nazifi S. // Int. J. Radiat. Biol. - 2013. - Vol. 89, N 2. - Р. 128-131.

44. Jolitha A.B., Subramanyam M.V., Asha Devi S. // Exp. Gerontol. - 2006. - Vol. 41, N 8. - Р. 753-763.

45. Keles M., Al B., Gumustekin K., Demircan B. et al. // Ren. Fail. - 2010. - Vol. 32, N 5. - Р. 618-622.

46. Kobayashi N., Machida T., Takahashi T. et al. // J. Clin. Biochem. Nutr. - 2009. - Vol. 45, N 2. - Р. 207-213.

47. Kreider R.B., Almada A.L., Antonio J. et al. // J. Int. Soc. Sports Nutr. - 2004. - Vol. 1. - Р. 1-44.

48. Machefer G., Groussard C., Vincent S. et al. // J. Am. Coll. Nutr. - 2007. - Vol. 26, N 2. - Р. 111-120.

49. Margaritis I., Rousseau A.S. // Nutr. Res. Rev. - 2008. - Vol. 21, N 1. - Р. 3-12.

50. Mastaloudis A., Morrow J.D., Hopkins D.W. et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol. 36, N 10. - Р. 1329-1341.

51. McGinley C., Shafat A., Donnelly A.E. // Sports Med. - 2009. - Vol. 39, N 12. - Р. 1011-1032.

52. Moretti M., Budni J., Dos Santos D.B. et al. // J. Mol. Neurosci. - 2013. - Vol. 49, N 1. - Р. 68-79.

53. Moretti M., Colla A., de Oliveira Balen G. et al. // J. Psychiatr. Res. - 2012. - Vol. 46, N 3. - Р. 331-340.

54. Nieman D.C., Henson D.A., McAnulty S.R. et al. // J. Appl. Physiol. - 2002. - Vol. 92. - Р. 1970-1977.

55. Ravi Kumar S., Narayan B., Vallikannan B. // Eur. J. Nutr. - 2008. - Vol. 47, N 8. - Р. 432-441.

56. de Oliveira B.F., Veloso C.A., Nogueira-Machado J.A. et al. // Curr. Aging Sci. - 2012. - Vol. 5, N 2. - Р. 148-156.

57. Paul M.V., Abhilash M., Varghese M.V., Alex M. et al. // Toxicol. Mech. Methods. - 2012. - Vol. 22, N 8. - Р. 625-630.

58. Rokitzki L., Logemann E., Sagredos A.N. et al. // Acta Physiol. Scand. - 1994. - Vol. 151, N 2. - Р. 149-158.

59. Schroder H., Navarro E., Tramullas A. et al. // Int. J. Sports Med. - 2000. - Vol. 21, N 2. - Р. 146-150.

60. Sureda A., Tauler P., Aguilo A. et al. // Ann. Nutr. Metab. - 2008. - Vol. 52, N 3. - Р. 233-240.

61. Sureda A., Batle J.M., Tauler P. et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol. 37, N 11. - Р. 1744-1755.

62. Sureda A., Batle J.M., Tauler P. et al. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 60, N 7. - Р. 838-846.

63. Takanami Y., Iwane H., Kawai Y. et al. // Sports Med. - 2000. - Vol. 29, N 2. - Р. 73-83.

64. Tauler P., Aguilo A., Gimeno I. et al. // Eur. J. Nutr. - 2006. - Vol. 45, N 4. - Р. 187-195.

65. Tauler P., Aguilo A., Fuentespina E. et al. // Pflugers Arch. - 2002. - Vol. 443, N 5-6. - Р. 791-797.

66. Tauler P., Aguilу A., Gimeno I. et al. // Eur. J. Nutr. - 2006. - Vol. 45, N 4. - Р. 187-195.

67. Tsakiris S., Parthimos T., Tsakiris T. et al. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2006. - Vol. 44, N 8. - Р. 1004-1008.

68. Tiidus P.M., Houston M.E. // Sports Med. - 1995. - Vol. 20, N 1. - Р. 12-23.

69. Tsakiris S., Karikas G.A., Parthimos T. et al. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 63, N 2. - Р. 215-221.

70. Tveden-Nyborg P., Hasselholt S., Miyashita N. et al. // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2012. - Vol. 110, N 6. - Р. 524-529.

71. Volpe S.L. // Clin. Sports Med. - 2007. - Vol. 26, N 1. - Р. 119 -13 0 .

72. Williams M.H. // J. Int. Soc. Sports Nutr. - 2004. - Vol. 1, N 2. - Р. 1-6.

73. Yamaoka S., Kim H.S, Ogihara T. et al. // Free Radic.Res. - 2008. - Vol. 42, N 6. - Р. 602-612.

74. Yoshida Y., Itoh N., Hayakawa M. et al. // J. Nutr. Biochem. - 2010. - Vol. 21, N 1. - Р. 66-76.

75. Zaidi S.M., Al-Qirim T.M., Banu N. // Drugs R D. - 2005. - Vol. 6, N 3. - Р. 157-165.

76. Zhang Q., Yang G., Li W. et al. // Neurobiol. Aging. - 2011. - Vol. 32, N 1. - Р. 42-53.

77. Ziegler P.J., Jonnalagadda S.S., Nelson J.A. et al. // J. Am. Coll. Nutr. - 2002. - Vol. 21, N 2. - Р. 114-119.