Role of histaminergic system in the regulation of nutrition

AbstractIn the review modern data on a role of various humoral factors (neuromediators, hormones, adipocytokines etc.) in regulation of appetite, food consumption and obesity are presented. The special attention is paid to the role of histamine and histamine receptors of H3-type in processes of regulation of a food intake. Interaction of various humoral factors is discussed at obesity and other alimentary-dependent diseases.

Keywords:histamine, receptor, regulation of appetite, risk of obesity

Вопр. питания. - 2013. - № 3. - С. 4-10.

Среди различных алиментарно-зависимых заболеваний ожирение является наиболее распространенной формой метаболических нарушений в большинстве стран Европы. Количество лиц с избыточной массой тела в европейских странах в среднем насчитывает 15-20% всего населения [1]. И если в 1995 г. в Европе доля лиц, относящихся к данной категории, составляла 10-20% для мужчин и 15-25% для женщин [13], то через 10 лет доля лиц с избыточной массой тела увеличилась до 26% среди мужского населения и 31% среди женского. При этом значительно возросло количество лиц с ожирением и среди детского контингента - к 2005 г. оно достигло 22% [60].

В последние годы получены данные о значимой роли гуморальных нейромедиаторов в регуляции процессов обмена веществ. Показано, что основные нейромедиаторы (серотонин, ГАМК, норадреналин, дофамин, ацетилхолин) посредством многочисленных рецепторов принимают участие практически на всех уровнях регуляции питания [46]. Благодаря этим исследованиям разработаны многие, в первую очередь фармакотерапевтические, подходы к воздействию на аппетит, объем потребляемой пищи, пищевой статус человека. Вместе с тем пока еще недостаточно эффективные результаты в области лечения большинства заболеваний, вызванных метаболическими нарушениями, главным образом ожирения, дали основание для дальнейшего поиска механизмов развития нарушений в процессе питания и возможных путей их коррекции.

Среди эндогенных регуляторов аппетита и ожирения важная роль отводится лептину. Лептин - цитокиноподобный полипептид, продуцируемый клетками жировой ткани (адипоцитами), который регулирует процессы питания посредством активации рецепторов, локализованных в гипоталамусе. Взаимодействие с данными рецепторами активирует сигнальную систему JAK-STAT (Janus Kinases-Signal Transducer and Activator of Transcription), играющую важную роль в развитии целого ряда аутоиммунных, аллергических, алиментарно-зависимых и др. заболеваний. JAK-STAT - сигнальный путь, состоящий из янускиназы (JAK) и сигнального белка-трансдуктора и активатора транскрипции иммунного ответа (STAT), который передает информацию посредством внеклеточных полипептидов через трансмембранные рецепторы непосредственно к промоторам генов-мишеней в ядре клеток без участия вторичных медиаторов. При этом внеклеточные сигналы передаются и на цитокиновые рецепторы. Цитокины, связываясь с этими рецепторами, могут активировать различные пути сигнальной трансдукции [25], включая митоген-активированныйпротеин-киназный и фосфоинозитид-3’-киназный. Связывание лептина с рецептором и последующая активация JAK-STAT пути и определяют основные эффекты лептина [4]. Показано, что лептин, оказывая влияние на макрофаги и дендритные клетки, способствует продукции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин (ИЛ) -1α и ИЛ-6 [27]. Вместе с тем лептин, связывающийся с собственными рецепторами (OB-R) в гипоталамических ядрах, индуцирует синтез α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH). Синтез гормона происходит из предшественника проопиомеланокортина при участии фермента конвертазы (1PC-1). Соответственно α-MSH связывается с рецептором меланокортина (MC4R) в клетках паравентрикулярных ядер гипоталамуса, что приводит к снижению аппетита и объема потребляемой пищи [53]. Введение лептина мышам лептин-дефицитной линии приводит к снижению потребления пищи и массы тела животных. Является ли дефицит лептина ключевым фактором в регуляции массы тела? Однозначного ответа на данный вопрос нет. Как известно, лица с повышенной массой тела не всегда имеют дефицит лептина, более того, часто у них наблюдаются высокие уровни данного полипептида в организме. Последнее свидетельствует о том, что дефицит лептина является не основным фактором ожирения, скорее, более значима роль снижения его связывания с рецепторами, в результате чего снижается ответная реакция организма на лептин. Подробный обзор о роли лептина в иммунопатологических процессах в различных органах был недавно опубликован [35].

Другой регуляторный фактор - грелин - пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, - синтезируется обкладочными клетками желудка, а также клетками ряда органов, в частности гипоталамуса и почек. Рецепторы к грелину расположены как в центральной нервной системе (гипофизе, гипоталамусе), так и в других органах - поджелудочной железе, кишечнике, желудке [15, 36]. Вместе с тем грелин может взаимодействовать с рецептором к соматотропин-рилизинг-фактору, в результате чего концентрация соматотропного гормона повышается. Грелин является гормоном, способствующим повышению желудочной секреции. Однако экспрессия грелина и его секреция в желудке зависят от времени приема пищи: его уровень повышается до начала еды и снижается после приема пищи. Существенно, что концентрация грелина в плазме крови снижается при ожирении [47]. Существует предположение, что влияние грелина на массу тела вызвано скорее антагонизмом между лептином и другими анорексическими цитокинами в ЦНС, а не его прямым влиянием на гипоталамус, что может быть обусловлено усилением экспрессии нейропептида Y [57].

Известно и активное влияние на метаболические процессы ряда гормонов эндокринных желез. Кортизол - один из наиболее мощных регуляторов метаболических процессов, способствующих мобилизации жирных кислот из триглицеридов, синтеза в печени глюкозы путем глюконеогенеза и усиления протеолиза. Повышенный уровень кортизола обнаруживается при многих заболеваниях и состояниях, сопровождающихся накоплением жировой ткани: болезни Кушинга [6, 18], различных видах стресса [19] и др. Таким образом, можно предположить, что повышенные концентрации кортизола могут способствовать накоплению абдоминального жира. Наряду с этим в обзоре [6] показана тесная связь между гиперкортизолемией и ожирением, что обусловлено дисфункцией гипоталамуса. Несмотря на кажущуюся ясность в этом вопросе, неизвестно, являются ли нарушения в синтезе и продукции кортизола причиной ожирения или они возникают в процессе развития ожирения.

Несомненна роль в регуляции питания и ожирении половых гормонов. Так, показано, что тестостерон уменьшает выраженность ожирения и количество жировых отложений, в то время как прогестины вызывают их увеличение [23]. Эстрогены, вероятно, играют косвенную роль в регуляции аппетита и накоплении жира, влияя на потребление пищи, расход энергии и обмен веществ. Имеются многочисленные данные и о роли инсулина, тиреотропного, меланинобразующего гормонов, холецистокинина и ряда других гормонов и пептидов в регуляции алиментарных процессов. Их эффекты достаточно подробно описаны в научной литературе [2, 7, 60].

Нейромедиаторы и нейропептиды - большая группа соединений, которые обладают не только характерными нейромедиаторными функциями, но и играют активную роль в регуляции аппетита, изменения массы тела и др. Определенный вклад в регуляцию пищеварения вносит норадреналин, который в зависимости от влияния на тот или иной рецептор в паравентрикулярных ядрах (α1- или α2-адренорецептор) может либо стимулировать, либо снижать аппетит и частоту приема пищи [8]. Наряду с этим норадреналин модулирует продукцию лептина и липидный метаболизм в жировой ткани [59]. Рядом исследований установлено вовлечение дофамина в процессы регулирования аппетита, объема потребляемой пищи [20]. Так, в экспериментальных исследованиях было показано, что линии мышей, у которых отсутствовала продукция дофамина, страдали фатальной гипофагией [58]. Установлено, что серотонинергические системы активно участвуют в регуляции аппетита и энергетического обмена. Так, стимуляция 5HT1A-рецепторов серотонином приводит к кратковременному повышению аппетита [8]. В экспериментальных исследованиях на линиях мышей с генетическим отсутствием рецепторов к серотонину показано, что у данных животных развиваются ожирение и гиперфагия [38].

Среди нейропептидов значительна роль нейропептида Y, функционально тесно связанного с лептином. Нейропептид Y ослабляет потребление энергии, вызванное лептином, причем указанный эффект является одним из важнейших в регуляции алиментарных процессов питания. Нейропептид Y - один из наиболее мощных стимуляторов усиления аппетита, объема потребляемой пищи [51]. В исследовании [5] показано, что у пациентов с гипертонической болезнью, а также у больных сахарным диабетом с избыточной массой тела наблюдается повышение уровня нейропептида Y. Необходимо отметить, что нейропептид Y и лептин являются важнейшими факторами, контролирующими процессы питания и энергетический баланс в организме. Вероятно, оба нейропептида взаимодействуют с другими регуляторными пептидами, однако многие механизмы этих взаимодействий не всегда объяснимы [24].

В 1998 г. двум группам исследователей удалось идентифицировать новые пептиды, названные орексинами. Из экстрактов ткани мозга крыс были выделены пептиды - орексин-А и орексин-B [52]. Внутрицеребральное введение орексинов резко стимулировало аппетит у крыс и потребление ими пищи. Практически одновременно с этими исследованиями de Lecea и соавт. [16] идентифицировали кДНК к двум гипоталамическим полипептидам. В последствие стало ясно, что обе группы ученых обнаружили аналогичные пептиды. Нейроны, экспрессирующие орексины, были локализованы главным образом в латеральном и заднем отделах гипоталамуса [31]. Кроме гипоталамуса "орексигенные нейроны" обнаруживаются в небольшом количестве во многих других отделах мозга (кора мозга, лимбические структуры и др.) [14]. В связи со столь широким распределением в мозговой ткани орексины обладают широким спектром физиологических эффектов, в том числе на механизмы регуляции аппетита, включая мотивацию к приему пищи, усиление жевательных рефлексов, секреции инсулина и др. [49]. Гиперфагия, вызванная орексинами, связана, по крайней мере частично, с активацией Y1- и Y5-рецепторов нейропептида Y [63]. Недавний синтез первого антагониста рецептора орексина [1-(2-methylbenzoxanzol-6-yl)-3-/1,5/naphthyridin-4yl urea hydrochloride (SB-334867)], подавляющего аппетит, снижающего массу тела и жировой ткани у мышей линии ob/ob [40], дает основание полагать, что снижение продукции орексинов может быть эффективным путем для воздействия на массу тела и лечение ожирения.

Известно, что ожирение тесно связано со слабо выраженным системным хроническим иммуновоспалительным процессом. В последние годы большой интерес возник к медиаторам иммунной системы - цитокинам - как к факторам, участвующим в регуляции аппетита и потребления пищи. При этом существенную роль играет измененная продукция про- и противовоспалительных адипоцитокинов [3]. Это связано, в первую очередь, с полученными данными о повышении уровня провоспалительных цитокинов при многих алиментарно-зависимых заболеваниях. При ожирении возникает выраженная дизрегуляция в иммунной системе, особенно в цитокиновом звене, которая проявляется уже на ранних этапах иммунного ответа [55]. Важная роль в регуляции их продукции при ожирении принадлежит лимфоидным клеткам, экспрессирующим толл-подобные рецепторы (TLR2 и TLR4). Показано [3], что при ожирении существует тесная связь между экспрессией указанных рецепторов и продукцией лимфоцитами провоспалительных цитокинов (TNF-α, ИЛ-6). Наряду с этим установлено, что некоторые провоспалительные цитокины, в частности ИЛ-6, активно экспрессируются на адипоцитах и могут быть предикторами нарушений, возникающих в жировой ткани, а также в метаболических процессах организма. Наиболее вероятным продуцентом ИЛ-6, а также других цитокинов (TNF-α, ИЛ-1α и др.) являются макрофаги, которые в большом количестве были обнаружены в жировой ткани больных с ожирением, как и у экспериментальных мышей, имеющих высокую степень ожирения [62]. Не только в жировой ткани, но и в печени, в скелетных мышцах аккумулируется значительное количество макрофагов, способствующих накоплению указанных цитокинов [42]. Существенно, что ИЛ-6 способствует модуляции синтеза лептина и липидного метаболизма в жировой ткани [59]. Другой провоспалительный цитокин - TNF-α, уровень которого у больных с ожирением значительно выше, чем у лиц с нормальной массой тела, стимулирует продукцию ИЛ-6 в жировой ткани, что влияет на функцию адипоцитов. Этот эффект может играть и существенную роль в ингибировании эффектов лептина [45]. TNF-α оказывает свое действие посредством влияния на рецепторы двух типов, локализованных на мембранах клеток: TNFR1, имеющий молекулярную массу 60 000 (р60) и TNFR2 с молекулярной массой 80 000 (р80), которые представлены на многих видах клеток. Рецептор a-TNF-α I типа опосредует такие эффекты цитокина, как апоптоз, дифференцировку и пролиферацию клеток, тогда как рецептор II типа - метаболические эффекты цитокина.

В недавних исследованиях [50] было установлено, что на адипоцитах жировой ткани экспрессируются и другие цитокины [61], в частности ИЛ-33 и его рецептор ST2 (ИЛ-1RL1). ИЛ-33 снижает продукцию Th2-цитокинов (ИЛ-5 и ИЛ-13), что приводит к уменьшению отложения жира и экспрессии ряда генов (C/EBPα, SREBP-1c, LXRα, LXRβ и PPARγ), связанных с липидным метаболизмом и адипогенезом [32]. Наряду с этим введение ИЛ-33 генетической линии мышей (ob/ob), склонной к инсулинзависимому ожирению, вызывает снижение массы тела и улучшает толерантность животных к глюкозе и инсулину. Протективный эффект ИЛ-33 антител был обусловлен усилением синтеза Th2-зависимых цитокинов и, вероятно, переключением фенотипа макрофагов с M1 на M2 [32]. В недавнем исследовании в жировой ткани была идентифицирована популяция клеток, экспрессирующих ST2-рецептор, названных авторами исследования натуральными хелперными клетками или клетками, ассоциированными c лимфоидным кластером жировой ткани (FALC - fat-associated lymphoid cluster cells) [37]. Показано, что указанные клетки продуцируют значительное количество Th2-цитокинов в ответ на стимуляцию ИЛ-33. Вместе с тем окончательная роль FAST-клеток при ожирении не выяснена [33].

В течение последних двух десятилетий значительное развитие получили исследования по гистаминергической регуляции ожирения. Это стало возможно в связи с открытием новых типов гистаминовых рецепторов. Установлено, что многочисленные эффекты гистамина опосредованы воздействием не только на ранее описанные H1- и H2-рецепторы, но и на недавно идентифицированные H3- и H4-типы рецепторов [26, 39, 41, 64, 65]. Было показано, что указанные типы рецепторов имеют значительное сходство и их гомология составляет до 58% [44]. Гистамин - классический медиатор воспалительных процессов в периферических тканях, однако он играет важную роль нейромедиатора, которому присущи многие физиологические функции. Известно, что в регуляции процессов питания главным образом принимают участие клетки ядер вентромедиального отдела гипоталамуса. Ранее было показано, что в этом отделе гипоталамуса обнаруживается большое количество гистаминергических нейронов. Было установлено, что церебровентрикулярное введение гистамина заметно снижает аппетит у животных [9]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что блокада рецепторов гистамина в вентромедиальных ядрах гипоталамуса стимулирует повышение количества потребляемой пищи [21]. Блокада рецепторов, локализованных в латеральных или паравентрикулярных отделах, не вызывает подобного эффекта. Следует отметить, что в регуляции пищевого поведения кроме гипоталамических ядер, безусловно, участвуют и другие отделы ЦНС. Внутрицеребральное введение гистамина подавляет развитие ожирения как у мышей, находящихся на соответствующей диете, так и у генетической линии мышей db/db с гиперлектинемией, вследствие чего у них быстро развиваются ожирение и сахарный диабет типа 2 [29, 30]. Роль и значение гистамина и гистаминовых рецепторов в процессах питания стала очевидной после описания наблюдений о том, что некоторые антипсихотические препараты стимулируют аппетит и способствуют повышению веса. Этот эффект является результатом селективной стимуляции гипоталамической АМФ-киназы, тесно связанной с регуляцией потребления пищи [34]. Кроме того, известно, что АМФ-киназа угнетает и эффекты анорексигенного гормона лептина. Гистамин, синтезированный в мозге, оказывает влияние как на потребление, так и на расход энергии. В ранее выполненных исследованиях было установлено, что соединения, стимулирующие в ЦНС синтез гистамина, угнетают аппетит и снижают объем потребления пищи [12, 28], тогда как антагонисты гистамина или ингибиторы гистидиндекарбоксилазы, понижающие уровень гистамина [22], уменьшают потребление пищи и массу тела [43, 56].

Открытие в последние годы гистаминовых рецепторов H3- и H4-типов дало новый толчок к изучению роли гистамина и его рецепторов в процессах питания. Гистаминовый H3-рецептор является пресинаптическим ауторецептором, который вовлекается в процессы синтеза и высвобождения гистамина. В то же время данный рецептор выступает в роли гетерорецептора, участвующего в высвобождении других нейромедиаторов, принимающих важное участие в процессах питания (серотонин, норадреналин, ацетилхолин). В последние годы было показано, что лиганды гистаминовых рецепторов могут быть соединениями, потенциально пригодными для терапии ожирения. И несмотря на противоречивость существующих данных литературы [11], это предположение получило дальнейшее развитие и подтверждение. Установлено, что подавление в ЦНС активности гистаминовых Н3-ауторецепторов активирует нейроны в вентромедиальных ядрах гипоталамического пищевого центра насыщения. Гистамин, синтезируемый в ЦНС, как и специфический антагонист Н3-рецепторов тиоперамид (thioperamide), снижают аппетит и скорость потребления животными пищи. Тиоперамид оказывал свое воздействие посредством влияния на пресинаптические ауторецепторы, индуцируя стимулирующее влияние гистамина на постсинаптические Н1-рецепторы в анорексигенных гипоталамических нейронах. Другой антагонист Н3-рецепторов проксифан (proxyfan) не оказывал влияния на потребление пищи животными, однако подавлял указанные эффекты тиоперамида и иметита (imetit), что было связано с его структурными особенностями [11]. Вместе с тем специфический агонист Н3-рецепторов иметит увеличивал потребление пищи мышами и крысами [11]. В ряде исследований было показано, что некоторые антипсихотические препараты, в частности оланзапин (Olanzapine) и клозапин (Clozapine) - нейролептики с широким спектром антимедиаторной активности, обладают явными побочными метаболическими эффектами, выражающимися в повышении веса и ожирении [17]. Механизм этого эффекта не ясен, однако известно, что данные психотропные препараты обладают высокой степенью аффинности к Н3-рецепторам. Наряду с этим терапия оланзапином снижает связывание гистамина с Н1-рецепторами и экспрессию mРНК в гипоталамусе крыс [17]. Предполагается, что повышение веса, индуцированное антипсихотическими препаратами, обусловлено их антагонизмом по отношению к Н1-рецепторам, что приводит к последующему более выраженному влиянию гистамина на Н3рецепторы, а также опосредованному влиянию на высвобождение других нейромедиаторов - серотонина, ацетилхолина, норадреналина [17]. В плацебоконтролируемых исследованиях было показано, что бетагистин (Betahistine), антагонист H3-рецепторов и частичный агонист H1-рецепторов, при комбинированном применении в течение 6 нед с антипсихотическим препаратом оланзапином приводил у некоторых больных шизофренией к большему повышению массы тела, чем это наблюдалось при монотерапии антипсихотическим препаратом [48]. Указанные экспериментальные данные свидетельствуют о важной роли гистамина, его рецепторов H1- и H3-типа в регуляции пищевого статуса.

Необходимо подчеркнуть, что гистаминергическая система осуществляет свою активность в тесном взаимодействии с гормональной системой и пептидами мозга. Ряд гормонов и пептидов мозга: лептин, орексин, глюкагонподобный пептид-1 (ГПП-1), тиреотропин-рилизинг-фактор (ТРФ), нейропептиды Y и YY, эстрадиол и, возможно, другие, осуществляют функции насыщения или голода, по крайней мере частично, через гистаминергическую систему [46]. Так, введение орексина в вентромедиальные ядра гипоталамуса крыс приводит к стимуляции потребления пищи вследствие вовлечения Н1 гистаминовых рецепторов. С другой стороны, введение животным агонистов рецептора каннабиноида CB1, стимулирующего образование орексина, приводит к высвобождению гистамина в гипоталамусе [10]. Лептин также частично влияет на объем потребляемой пищи, возникновение ожирения посредством активации гистаминергической системы. Так, введение лептина в ядра гипоталамуса стимулирует накопление гистамина в ткани мозга [54]. Показано, что введение ингибитора гистидиндекарбоксилазы α-флуорометилгистидина мышам и крысам снижает индуцированные лептином потребление пищи и гипофагию у мышей с генетическим отсутствием H1-рецепторов [46]. Гистамин гипоталамуса также частично оказывает влияние на угнетение потребления пищи, вызванное ГПП-1. В исследовании Gotoh и соавт. [46] было установлено, что введение животным антагонистов H1-рецепторов или использование в эксперименте животных с генетическим отсутствием H1-рецепторов приводит к подавлению потребления пищи, повышенного при введении ГПП-1. На основании анализа эффектов антагонистов H1- и H3-рецепторов Cortese и соавт. [14] была высказана гипотеза о возможной связи между гистаминергической системой и орексинами. Таким образом, исследования последних лет дают основание полагать, что существует тесная связь между различными пептидами мозга и гистаминергической системой в процессах регуляции потребления пищи и расходования энергии.

В заключение следует отметить, что регуляция всего многообразия процессов питания представляет собой многогранный механизм, в котором участвуют разнообразные, тесно взаимодействующие между собой факторы центральной и периферической нервной систем, а также эндокринной и иммунной систем.

Литература

1. Тутельян В.А. // Наука о питании. - 2005. - № 6. - С. 3-10.

2. Achmad R., Al-Mass A., Atizado V. et al. // J. Inflamm. - 2012. - Vol. 48, N 11. - P. 48-60.

3. Banks A.S., Davis S.M., Bates S.H. et al. // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 19. - P. 14563-14572.

4. Baranowska B., Wolinska-Witort E., Wasilewska-Dziubinska E. et al. // Neuro-Endocrinol. Lett. - 2003. - Vol. 24, N 6. - P. 431-434.

5. Bjorntorp P., Rosmond R. // Nutrition. - 2000. - Vol. 16, N 10. - P. 924-936.

6. Bornstein S.R., Schuppenies A., Wong M.L. et al. // Mol. Psychiatry. - 2006. - N 11. - P. 892-902.

7. Bray G.A. Contemporary Diagnosis and Management of Obesity and The Metabolic Syndrome. 3rd ed. - Newtown, Pennsylvania: Handbooks in Health Care, 2003. - P. 328.

8. Brown R.E., Stevens D.R., Haas H.L. // Prog. Neurobiol. - 2001. - Vol. 63. - P. 637-672.

9. Cenni G., Blandina P., Mackie K. et al. // Eur. J. Neurosci. - 2006. - Vol. 24. - P. 1633-1644.

10. Clapp R.H., Luckman S.M. // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 167, N 5. - P. 1099-1110.

11. Clineschmidt B.V., Lotti V.J. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1973. - Vol. 206. - P. 288-298.

12. Cockram C.S. // Hong Kong Med. J. - 2000. - Vol. 6, N 1. - P. 4 3 - 5 2 .

13. Cortese S., Konofal E., Lecendreux M. // Med. Hypotheses. - 2008. - Vol. 71. - P. 770-775.

14. Date Y., Kojima M., Hosoda H. et al. // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - P. 4255-4261.

15. de Lecea L., Kilduff TS., Peyron C. et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 322-327.

16. Deng C., Weston-Green K., Huang H. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 34, N 1. - P. 1-4.

17. Drapeau V., Therrien F., Richard D. et al. // Panminerva Med. - 2003. - Vol. 45, N 3. - P. 189-195.

18. Epel E., Lapidus R., McEwen B. et al. // Psychoneuroendocrinology. - 2001. - Vol. 26, N 1. - P. 37-49.

19. Fadda P., Martellotta M.C., De Montis M.G. et al. // Neurochem. Int. - 1992. - Vol. 20. - P. 153-156.

20. Fukagawa K., Sakata T., Shiraishi T. et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 1989. - Vol. 256. - P. 605-611.

21. Garbarg M., Barbin G., Rodergas E. et al. // J. Neurochem. - 1980. - Vol. 35. - P. 1045-1052.

22. Huszar D., Lynch C.A., Fairchild-Huntress V. et al. // Cell. - 1997. - Vol. 88, N 1. - P. 131-141.

23. Jequier E., Tappy L. // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79, N 2. - P. 4 51- 4 8 0 .

24. Kisseleva T., Bhattacharya S., Brunstein J. et al. // Gene. - 2002. - Vol. 285, N 1-2. - P. 1-24.

25. Leurs R., Blandina P., Tedford C. et al.// Trends Pharmacol. Sci. - 1998. - Vol. 19, N 5. - P. 177-183.

26. Loffreda S., Yang S.Q., Lin H.Z. et al. // FASEB J. - 1998. - N 12. - P. 57-65.

27. Machidori H., Sakata T., Yoshimatsu H. et al. // Brain Res. - 1992. - Vol. 590. - P. 180-186.

28. Masaki T., Chiba S., Yasuda T. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 2250-2260.

29. Masaki T., Yoshimatsu H. // Trends Pharmacol. Sci. - 2006. - Vol. 27. - P. 279-284.

30. Mieda M., Yanagisawa M. // Curr. Opin. Neurobiol. - 2002. - N 12. - P. 339-345.

31. Miller A.M., Asquith D.L., Hueber A.J. et al. // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107. - P. 650-658.

32. Miller A.M. // J. Inflamm. - 2011. - Vol. 22, N 8. - P. 22-34.

33. Minokoshi Y., Alquier T., Furukawa N. et al. // Nature. - 2004. - Vol. 428. - P. 569-574.

34. Moraes-Viera P.M.M., Bassi E.J., Arujo R.C. et al. // Obes. Rev. - 2012. - Vol. 13, N 8. - P. 733-743.

35. Mori K. // FEBS Lett. - 2003. - Vol. 486. - P. 213-216.

36. Moro K., Yamada T., Tanabe M. et al. // Nature. - 2010. - Vol. 463. - P. 540-544.

37. Neary N.M., Goldstone A.P., Bloom S.R. // Clin. Endocrinol. - 2004. - Vol. 60, N 2. - P. 153-160.

38. Nguyen T., Shapiro DA., George SR. et al. // Mol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 59, N 3. - P. 427-433.

39. Nishino S. // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2007. - Vol. 16. - P. 17 8 5 -17 9 7.

40. Oda T., Morikawa N., Saito Y. et al. // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 47. - P. 36781-36786.

41. Olefsky J .M. // Cell. - 2009. - Vol. 138, N 4. - P. 834-836.

42. Ookuma K., Sakata T., Fukagawa K. et al. // Brain Res. - 1993. - Vol. 628. - P. 235-242.

43. O’Reilly M., Alpert R., Jenkinson S. et al. // J. Recept. Signal Transduct. Res. - 2002. - Vol. 22, N 1-4. - P. 4 3 1- 4 4 8 .

44. Pasquali R., Vicennati V., Pagotto U. Handbook of Obesity: Etiology and Pathophysiology / Ed. Bray G.A. Bouchard C. - New York: Marcel Dekker, 2004. - 1046 р.

45. Passani M.B., Blandina P., Torrealba F. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2011. - Vol. 336, N 1. - P. 24-29.

46. Pinkney J., Kopelman P. Handbook of Obesity: Etiology and Pathophysiology / Ed. Bray G.A. Bouchard C. - New York: Marcel Dekker, 2004. - 1046 р.

47. Poyurovsky M., Pashinian A., Levy A. et al. // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2005. - Vol. 20, N 2. - P. 101-103.

48. Rodgers R.J., Ishii Y., Halford J.C., Blundell J.E. // Neuropeptides. - 2002. - Vol. 36. - P. 303-325.

49. Saidi S., Bouri F., Lencel P. et al. // Cytokine. - 2011. - Vol. 53. - P. 347- 354.

50. Sahu A., Kalra S. // Trends Endocrinol. Metab. - 1993. - N 4. - P. 217-224.

51. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M. et al. // Cell. - 1998. - Vol. 92. - P. 573-585.

52. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D.Jr. et al. // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 661-671.

53. Schuppenies A., Wong M.L., Licinio J. // Mol. Psychiatry. - 2006. - N 11. - P. 892-902.

54. Smith A.G., Sheridan P.A., Harp J.B., Beck M.A. // J. Nutr. - 2007. - Vol. 137. - P. 1236-1243.

55. Sheiner J.B., Morris P., Anderson G.H. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1985. - Vol. 23. - P. 721-726.

56. Shintani M., Ogawa Y., Ebihara K. et al. // Diabetes. - 2001. - Vol. 50, N 2. - P. 227-232.

57. Terasawa E., Fernandez D.L. // Endocr. Rev. - 2001. - Vol. 22, N 1. - P. 111-151.

58. Trujillo ME., Sullivan S., Harten I. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, N 11. - P. 5577-5582.

59. Wilborn C., Beckham J., Campbel B. et al. // J. Int. Soc. Sports Nutr. - 2005. - N 2. - P. 4-31.

60. Wood I.S., Wang B., Trayhurn P. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 384. - P. 105-109.

61. Xu H., Barnes G.T., Yang Q. et al. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1821-1830.

62. Yamanaka A., Kunii K., Nambu T. et al. // Brain Res. - 2000. - Vol. 859. - P. 404-409.

63. Yoshimatsu H., Itateyama E., Kondou E. et al. // Diabetes. - 1999. - Vol. 48. - P. 2286-2291.

64. Zhu Y., Michalovich D., Wu H. et al. // Mol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 59, N 3. - P. 434-441.