Phytoestrogenis properties of flaxseed lignans

AbstractThe analysis of experimental, clinical and epidemiological data on the phytoestrogen properties of the components of flaxseed Linum Usitatissimum L., especially lignans and products of their biotransformation in humans and animals enterodiol (END) and enterolactone (ENL) are presented. Flaxseed is the richest in the vegetable world source of lignans (up to 0,7–1,5% of dry weight of seed), among which prevails secoisolariciresinol diglycoside (SIR-DG). Plant lignans are characterized as natural phytoestrogen that reduce the risk of hormonedependent cancers of breast, uterus and prostate. Anticancerogenic activity of flaxseed lignans due to antioxudant effect END and ENL in the human body. The antioxidant activity of SIR, END, ENL and SIR-DG is higher than that of vitamin E and the antioxidant activity of SIR, END and ENL higher than SIR-DG. On the basis of evidence-based biomedical researches on various models in experimental carcinogenesis, on the tumor cells in vitro, in clinical trials in patients with hormone-dependent tumors, and, finally, in epidemiological studies have proved the anticarcinogenic activity of the components of the flaxseed and validity of recommendations for preventive and curative use in hormone-dependent tumors.

Keywords:flaxseeds, lignans, anticarcinogenic peculiarities

Вопр. питания. - 2012. - № 6. - С. 61-66.

Лигнаны - биологически активные фитосоединения фенольной природы, содержащиеся в высоких концентрациях в семенах льна и кунжута, а также (в более низких концентрациях) в зерне и семенах других растений, овощах и фруктах. Семена льна - наиболее богатый в растительном мире источник лигнана секоизоларицирезинола (СИР), который представлен преимущественно в форме дигликозида (СИР-ДГ) [1].

Лигнаны растений и продукты их биотрансформации в организме млекопитающих и человека - энтеродиол (ЭНД) и энтеролактон (ЭНЛ) - структурно напоминают эстрадиол, что придает им антиэстрогенные или слабые эстрогенные свойства. Фитоэстрогены играют роль в профилактике широкого круга гормонально-зависимых состояний и заболеваний, таких как остеопороз, сердечно-сосудистая патология, гиперлипидемия, рак молочной железы (РМЖ), предстательной железы, прямой кишки и синдромы, сопровождающие менопаузу [12, 16, 26]. Энтеролигнаны, обладающие эстрогенными и биохимическими свойствами [3, 39], используются в питании человека как факторы профилактики ряда заболеваний. Ранее в специальном обзоре [1] нами были описаны функциональные свойства семян льна.

Использование семян льна или их компонентов в качестве средств, снижающих риск развития раковых заболеваний, основывается на научных доказательствах, полученных как в экспериментальных исследованиях на животных, так и в клинических наблюдениях у больных, страдающих гормонозависимым РМЖ, предстательной железы, прямой кишки и др. Оценено влияние компонентов семян льна на рост опухолей, пролиферацию опухолевых клеток, апоптоз, обмен эстрогенов. В экспериментах, выполненных в условиях in vitro на культурах опухолевых клеток, исследовано влияние семян льна на экспериментальный химический канцерогенез. Наконец, в многочисленных эпидемиологических исследованиях получены данные об использовании семян льна с целью снижения риска развития гормонально-зависимых опухолей [53, 59]. При этом, говоря об указанном действии семян льна, имеют в виду главным образом действие содержащихся в них лигнанов или жирового компонента. Если в отношении пищевого продукта говорить об антиканцерогенном эффекте некорректно, то в отношении конкретных химических компонентов продукта, выделенных и изученных в чистом виде, такое обсуждение оправданно.

Наиболее доказана связь антиканцерогенной активности семян льна с присутствием в них лигнанов и с метаболизмом последних в организме млекопитающих. Роль другого биологически активного компонента семян льна - α-линоленовой кислоты (АЛК) - в профилактике и снижении риска развития рака оценивается неоднозначно (от фактора риска до фактора профилактики [49]). Обсуждается значение сопутствующих факторов, таких как уровни потребления общего жира, полиненасыщенных жирных кислот семейства ω-6, витамина Е, селена, ликопина и жирных кислот (ЖК) семейства ω-3 рыбьего жира. Тем не менее отдельные работы указывают на повышение риска рака простаты при высоком уровне потребления АЛК, что требует учитывать этот факт при планировании уровня потребления льняного масла.

Известно, что жирнокислотный состав пищевых жиров играет важную роль в развитии химического канцерогенеза в прямой кишке экспериментальных животных [11, 19, 38]. Из этих данных следует вывод о том, что пищевые жиры, содержащие ЖК семейства ω-6 (кукурузное масло), способствуют, а жиры, содержащие ЖК семейства ω-3 (льняное масло), ингибируют развитие рака прямой кишки, вызванного химическими канцерогенами.

Лигнаны семян льна также ингибируют химический канцерогенез в прямой кишке крыс. Убедительные результаты получены при сравнительном исследовании развития химического канцерогенеза, вызванного азоксиметаном, у крыс, получавших рацион с добавлением 15% кукурузной или льняной муки [19]. Частота возникновения опухолей, их число и размер были значительно больше при потреблении рациона, содержащего кукурузную муку. Содержание ЖК ω-3 и лигнанов в ткани толстой кишки и сыворотке крови этих крыс было значительно выше, а активность циклооксигеназ-1 и -2, напротив, значительно ниже, чем у крыс, получавших рацион с льняной мукой. Авторы считают, что уровни лигнанов и ЖК в ткани кишечника являются факторами, определяющими протекторное действие при химическом канцерогенезе, индуцируемом азоксиметаном. В других исследованиях также показано, что оба компонента семян льна, т.е. лигнаны и АЛК, могут играть протекторную роль в развитии РМЖ [58].

Биологическое действие растительных лигнанов, в том числе лигнанов льняных семян, обусловлено их превращением в организме человека и млекопитающих в так называемые энтеролигнаны (иногда их называют лигнанами млекопитающих). К энтеролигнанам относят ЭНД и ЭНЛ, которые образуются в толстой кишке человека и других млекопитающих под влиянием кишечной микрофлоры из пищевых лигнанов. ЭНД и ЭНЛ были обнаружены в начале 1980-х гг. в плазме крови, моче и желчи человека, а также млекопитающих животных [9, 47]. Энтеролигнаны, обладающие слабой эстрогенной и антиэстрогенной активностью у человека, относят к фитоэстрогенам. Было показано [36], что при потреблении женщинами в течение 7 дней цельных семян льна (5-25 г/сут) или льняной муки (25 г/сут) в составе хлеба или оладий наблюдается дозозависимая экскреция энтеролигнанов с мочой, причем преобладает экскреция с ЭНД. Соотношение ЭНД/ЭНЛ характеризуется большими индивидуальными колебаниями, что свидетельствует о непостоянстве процессов окисления ЭНД в ЭНЛ. Многократное увеличение (в 5-13 раз) экскреции энтеролигнанов продемонстрировано в ряде исследований у мужчин и женщин [15, 24, 43, 48] при потреблении различных количеств сырых семян льна или муки в составе хлеба и оладий. Энтеролигнаны выделяются в молоко коров при включении в корм животных льняной муки, при этом в молоке обнаруживается только ЭНЛ, а ЭНД отсутствует [21]. Образование энтеролигнанов и секреция их в молоко при скармливании коровам семян льна рассматриваются не только как благоприятно действующие на состав и сохранность молока факторы, но и как способ влиять на получение молочных продуктов, содержащих энтеролигнаны, являющиеся функциональными компонентами [22, 35, 40].

Получены данные о более высокой биологической активности ЭНЛ как фитоэстрогена, чем ЭНД. Последний более эффективен в ингибировании связывания эстрогена и тестостерона с белком, участвующим в образовании половых гормонов [33], ингибировании ароматазы человека in vitro [2], а также в большем обеспечении связи с крысиным α-фетопротеином, чем эстроген [2й]. Перечисленные процессы играют роль в регуляции пролиферации и роста раковых клеток. Тем не менее образование ЭНД в больших количествах компенсирует его низкую эффективность. Однако имеются и противоположные данные - об образовании большего количества ЭНЛ, чем ЭНД, при потреблении семян льна [30].

Растительные лигнаны характеризуются как природные фитоэстрогены, снижающие риск развития гормонально-зависимых форм РМЖ, рака матки и предстательной железы [4, 7, 46, 55]. Еще в начале 1980-х гг. в исследованиях Национального института рака Швеции было показано, что лигнаны снижают риск развития гормонально-зависимых раковых опухолей, что, очевидно, обусловливается наличием у лигнанов антиэстрогенных и антиоксидантных свойств [29]. Обогащение высокожирового рациона льняной мукой (5-10%) сопровождалось снижением пролиферации эпителиальных клеток в молочной железе крыс, что позволило говорить об антимитотической активности лигнанов [45].

Антиканцерогенная активность лигнанов семян льна обусловлена антиоксидантными свойствами ЭНД и ЭНЛ, образующихся в организме человека и животных. При этом антиоксидантная активность СИР, ЭНД, ЭНЛ и СИР-ДГ соответственно в 4,86, 5,02, 4,35 и 1,27 выше, чем у витамина Е, а активность СИР, ЭНД и ЭНЛ - выше, чем СИР-ДГ [28]. При этом антиоксидантная активность ЭНД и ЭНЛ проявляется при низких концентрациях in vivo (100 мкМ), которые реально достижимы при потреблении семян льна, содержащих лигнан СИР-ДГ. Более того, заметной антиоксидантной активностью (а именно гидроксил-улавливающей способностью) обладает СИР-ДГ, изолированный из семян льна [42]. Потребление семян льна в количестве 5-10 г/сут вызывало прямое дозозависимое повышение экскреции с мочой ЭНД, ЭНЛ и суммы лигнанов семян льна [52].

Убедительно доказано влияние лигнанов семян льна или их эндогенных метаболитов на продукцию и метаболизм эстрогенов у женщин в период постменопаузы [5, 23]. Ведущим звеном в антиэстрогенной активности лигнанов является их влияние на соотношение 2 путей метаболизма эстрогенов (2-гидроксилирование и 16α-гидроксилирование), что служит биомаркером РМЖ.

Потребление семян льна в количестве 5-10 г/сут в течение трех 7-недельных циклов сопровождалось существенным дозозависимым повышением экскреции 2-оксиэстрогена и увеличением соотношения 2/16 α-гидроксиметаболитов, но при этом экскреция 16α-оксиэстрогена не изменялась. В подобной модели потребления семян льна выявлено снижение концентрации половых стероидных гормонов в плазме крови - 17β-эстрадиола, эстронсульфата, но повышение концентрации пролактина [25]. Противоположные данные были получены другими авторами [45], не обнаружившими повышения экскреции с мочой 2-оксиэстрадиола при одновременном повышении уровня 16α-эстрадиола и снижении соотношения метаболитов 2/16α у женщин, потреблявших в течение 6 нед по 7,5 г, а в последующие 6 нед - по 15 г/сут семян льна. Также показано [50], что при такой схеме потребления семян льна женщинами в период менопаузы происходит снижение концентрации половых стероидных гормонов (эстрадиола, эстрона) в плазме крови, особенно заметное у женщин с избыточной массой тела или ожирением.

Семена льна и содержащиеся в них лигнаны проявляют антиэстрогенное действие на эстрогенпозитивные рецепторы клеток опухоли молочной железы, что позволило рекомендовать использовать семена льна в качестве средства профилактики РМЖ [10]. В ряде эпидемиологических исследований выявлена взаимосвязь между высоким уровнем лигнанов в моче и низким риском гормонально-зависимых форм РМЖ и рака предстательной железы [5, 6, 37].

Проведено исследование на модели опухоли молочной железы у лишенных тимуса мышей, которые получали с рационом комбинацию соевых белков или генистеина с ЭНД и ЭНЛ [41]. Назначение лигнанов снимало стимулирующее действие соевых белков или генистеина на рост опухоли молочной железы, что является негативным свойством соевых фитоэстрогенов. Таким образом, по фитоэстрогенному действию семена льна имеют неоспоримое преимущество перед соевыми белками или фитоэстрогенами сои, которые способствуют росту опухолевых клеток молочной железы в постменопаузе, в то время как лигнаны льняных семян, напротив, снижают риск развития гормонально-зависимых опухолей. Данное заключение открывает перспективы изучения комбинации фитоэстрогенной активности сои и антиэстрогенной активности льняных семян. Скармливание семян льна (5-10% от массы рациона) мышам в период зачатия, беременности и до 50-го дня лактации сопровождается таким комплексом изменений структуры молочных желез потомства на 50-й день после рождения, который можно рассматривать как состояние, потенциально снижающее риск развития РМЖ [57]. При этом эффекты обусловлены лигнанами семян льна, а не АЛК [54].

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях показано [56], что потребление семян льна или чистых лигнанов снижает скорость роста опухоли молочных желез. Кроме непосредственного действия на рост гормонально-зависимых опухолей, семена льна потенцируют действие некоторых противоопухолевых препаратов, в частности оказывающего антиэстрогенное действие тамоксифена, ингибирующего рост опухоли молочной железы [14, 32]. При этом установлено, что в отличие от фитоэстрогенов сои, в частности генистеина, лигнаны семян льна и ЭНЛ ингибируют также опухолевый ангиогенез. Эти данные свидетельствуют о преимуществах семян льна перед соевыми бобами и предполагают перспективность применения противоопухолевых препаратов на фоне рациона питания, обогащенного семенами льна. В связи с этим уместно упомянуть, что льняное масло, включенное в рацион бестимусных мышей в количестве 8%, потенцирует действие противоопухолевого препарата трастузумаб на рост опухоли [34]. Таким образом, оба функциональных компонента семян льна (масло и лигнаны) положительно влияют на противоопухолевую активность препаратов.

В экспериментах на животных показано, что добавление в рацион семян льна сопровождается снижением концентраций в крови инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1), которые стимулируют пролиферацию клеток и оказывают антиапоптозное действие, в связи с чем рассматриваются как факторы риска развития рака. Однако этот эффект семян льна не подтвердился в ходе клинических исследований у женщин в период менопаузы [51]. Потребление 7,5-15,0 г семян льна в течение 12 нед не оказывало существенного влияния на концентрацию в сыворотке крови женщин инсулина, ИПФР-1, ИПФР-связывающего белка и С-пептида (маркер выработки инсулина). Однако для окончательного заключения необходимы более длительные наблюдения.

Имеются исследования, свидетельствующие об индуцирующем действии семян льна на развитие опухолей молочных желез, возникающих у крыс под влиянием 7,12-диметилбенз(а)антрацена [27]. Однако авторы этого исследования обнаружили высокие концентрации кадмия в семенах льна, что могло быть причиной усиления химического канцерогенеза в молочной железе.

Лигнаны и их эндогенный метаболит ЭНЛ характеризуются как потенциальные хемопротекторные агенты при раке предстательной железы у мужчин [44]. Так, получены доказательства антиканцерогенной активности семян льна у указанных больных [18, 19]. Потребление мужчинами 30 г/сут семян льна в течение 4 нед на фоне низкожировой диеты сопровождалось угнетением пролиферации и активацией апоптоза раковых клеток по сравнению с таковым у мужчин, не потреблявших семян льна. Этот эффект связывают с действием лигнанов и АЛК.

Ингибирующее влияние на рост опухолевых клеток молочной железы продемонстрировано под действием изолированных из семян льна препаратов различных форм лигнанов [31]. Получены данные о том, что наиболее эффективным ингибирующим эффектом обладает ангидро-СИР, подавляющий рост раковых клеток молочной железы в концентрации 50-100 мкМ. Имеются также данные об угнетении роста опухоли яичников у кур-несушек, получавших рацион, содержащий семена льна [8], что следует проверить в ходе клинических исследований о влиянии семян льна на развитие рака яичников у женщин.

Таким образом, лигнаны семян льна обладают свойствами, снижающими риск развития гормонально-зависимых раковых опухолей, а при наличии этих опухолей, замедляют их рост. Данное действие лигнанов семян льна обусловлено их биотрансформацией в эндогенные лигнаны человека и животных, которые обладают антиэстрогенными или слабыми эстрогенными свойствами. Убедительные данные об ингибирующем влиянии семян льна, включенных в рацион больных РМЖ, раком предстательной железы или прямой кишки, на рост и пролиферацию опухолей, служат основанием для широкого использования семян льна в питании пациентов гормонально-зависимыми опухолями, а также как фактора питания, значимого для профилактики рака.

Литература

1. Мартинчик А.Н., Батурин А.К., Зубцов В.В. и др. // Вопр. питания. - 2012. - Т. 81, № 3. - C. 4-10.

2. Adlercreutz H., Bannwart C., Wаhаlа K. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1993. - Vol. 44. - P. 147-153.

3. Adlercreutz H . // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2007. - Vol. 44, N 5. - P. 483-525.

4. Adlercreutz H., Fotsis T., Bannwart C. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 1986. - Vol. 24. - P. 289-296.

5. Adlercreutz H . // Environ. Health Perspect. - 1995. - Vol. 103. - P. 10 3 -112 .

6. Adlercreutz H . // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1990. - Vol. 50. - P. 3 - 2 3 .

7. Adolphe J.L., Whiting S.J., Juurlink B.H. et al. // Br. J. Nutr. - 2010. - Vol. 103, N 7. - P. 929-938.

8. Ansenberger K., Richards C., Zhuge Y. et al. // Gynecol. Oncol. - 2010. - Vol. 117. - P. 341-347.

9. Axelson M., Sjovall J., Gustafsson B.E. et al. // Nature. - 1982. - Vol. 298. - P. 659-660.

10. Bergman J.M., Thompson L.U., Dabrosin C. // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13, N 3. - P. 1061-1067.

11. Bhatia E., Doddivenaka C., Zhang X. et al. // Nutr. Cancer. - 2011. - Vol. 63, N 2. - P. 242-247.

12. Bloedon L.T., Balikai S., Chittams J. et al. // J. Am. Coll. Nutr. - 2008. - Vol. 27. - P. 65-74.

13. Bommareddy A., Arasada B.L., Mathees D.P. et al. // Nutr. Cancer. - 2006. - Vol. 54, N 2. - P. 216-222.

14. Chen J., Saggar J.K., Corey P., Thompson L.U. // Br. J. Nutr. - 2011. - Vol. 105, N 3. P. 339-347.

15. Cunnane S.C., Hamadeh M.J., Liede A.C. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 1995. - Vol. 61. - P. 62-68.

16. Demark-Wahnefried W., Polascik T.J., George S.L. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17. - P. 3 5 7 7- 3 5 8 7.

17. Demark-Wahnefried W., Price D.T., Polascik T.J. et al. // Urology. - 2001. - Vol. 58. - P. 47-52.

18. Demark-Wahnefried W., Polascik T.J., George S.L. et al. Flaxseed supplementation (not dietary fat restriction) reduces prostate cancer proliferation rates in men presurgery // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17. - P. 3 5 7 7- 3 5 8 7.

19. Dwivedi C., Natarajan K., Matthees D.P. // Nutr. Cancer. - 2005. - Vol. 51, N 1. - P. 52-58.

20. Gagnon N., Cоrtes C., Petit H.V. // J. Dairy Res. - 2009. - Vol. 76, N 4. - P. 455-458.

21. Garreau B., Vallette G., Adlercreutz H. et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 1991. - Vol. 1094. - P. 339-345.

22. Giada Mde L. // Recent Pat. Food Nutr. Agric. - 2010. - Vol. 2, N 3. - P. 181-186.

23. Haggans C.J., Hutchins A.M., Olson B.A. et al. // Nutr. Cancer. - 1999. - Vol. 33. - P. 188-195.

24. Hutchins A.M., Martini M.C., Olson B.A. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2000, N 10. - P. 1113-1118.

25. Hutchins A.M., Martini M.C., Olson B.A. et al. // Nutr. Cancer. - 2001. - Vol. 39, N 1. - P. 58-65.

26. Jenab M., Thompson L.U. // Carcinogenesis. - 1996. - Vol. 17. - P. 13 4 3 -13 4 8 .

27. Khan G., Penttinen P., Cabanes A. et al. // Reprod. Toxicol. - 2007. - Vol. 23, N 3. - P. 397-406.

28. Kitts D.D., Yuan Y.V., Wijewickreme A.N. et al. // Mol. Cell. Biochem. - 1999. - Vol. 202, N 1-2. - P. 91-100.

29. Kurzer M.S., Slavin J.L., Adlercreutz H. Flaxseed, lignans and sex hormones // Flaxseed in Human Nutrition / Eds S.C. Cunnane, L.U. Thompson. - Champaign, IL: AOCS Press, 1995. - P. 136-144.

30. Lampe J.W., Martini M.C., Kurzer M.S. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 1994. - Vol. 60. - P. 122-128.

31. Lehraiki A., Attoumbrе J., Bienaimе C. et al. // J. Med. Food. - 2010. - Vol. 13. - P. 834-841.

32. Lindahl G., Saarinen N., Abrahamsson A.et al. // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71, N 1. - P. 51-60.

33. Martin M.E., Haourigui M., Pelissero C. et al. // Life Sci. - 1996. - Vol. 58. - P. 429-436.

34. Mason J.K., Chen J., Thompson L.U. // Food Chem. Toxicol. - 2010. - Vol. 48, N 8-9. - P. 2223-2226.

35. Matumoto-Pintro P.T., Petit H.V., Giroux H.J. et al. // J. Dairy Res. - 2011. - Vol. 78, N 1. - P. 111-117.

36. Nesbitt P.D., Lam Y., Thompson L.U. // Am. J. Clin. Nutr. - 1999 - Vol. 69, N 3. - P. 549-555.

37. Nesbitt P.D., Thompson L.U. // Nutr. Cancer. - 1997. - Vol. 29. - P. 222-227.

38. Oikarinen S.I., Pajari A.M., Salminen I. et al. // Br. J. Nutr. - 2005. - Vol. 94, N 44. - P. 510-518.

39. Penttinen P., Jaehrling J., Damdimopoulos A.E. et al. // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148, N 10. - P. 4875-4886.

40. Petit H.V., Cаrtes C., da Silva D. et al. // J. Dairy Res. - 2009. - Vol. 76, N 4. - P. 475-482.

41. Power K.A., Thompson L.U. // Mol. Nutr. Food Res. - 2007. - Vol. 51, N 7. - P. 845-856.

42. Prasad K. // Mol. Cell. Biochem. - 1997. - Vol. 168, N 1-2. - P. 117-12 3 .

43. Rickard S.E., Orcheson L.J., Seidl M.M. et al. // J. Nutr. - 1996. - Vol. 126, N 8. - P 2012-2019.

44. Saarinen N.M., Tuominen J., Pylkkдnen L. et al. // Nutrients. - 2010. - Vol. 2, N 2. - P. 99-115.

45. Serraino M., Thompson L.U. // Nutr. Cancer. - 1992. - Vol. 17. - P. 153-159.

46. Setchell K.D., Lawson A.M., Borriello S.P. et al. // Lancet. - 1981. - Vol. 2. - P. 4-7.

47. Setchell K.D., Lawson A.M., Mitchell F.L. et al. // Nature. - 1980. - Vol. 287. - P. 740-742.

48. Shultz T.D., Bonorden W.R., Seaman W.R. // Nutr. Res. - 1991. - Vol. 11. - P. 1089-1100.

49. Simon J.A., Chen Y.-H., Bent S. // Am. J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 89. - P. 1558S-1564S.

50. Sturgeon S.R., Heersink J.L., Volpe S.L. et al. // Nutr. Cancer. ¬ 2008. - Vol. 60, N 5. - P. 612-618.

51. Sturgeon S.R., Volpe S.L., Puleo E. et al. // Nutr. Cancer. - 2011. - Vol. 63, N 3. - P. 376-380.

52. Sturgeon S.R., Volpe S.L., Puleo E. et al. // Nutr. Cancer. 2010. - Vol. 62, N 2. - P. 175-180.

53. Suzuki R., Rylander-Rudqvist T., Saji S et al. // Br. J. Cancer. - 2008. - Vol. 98, N 3. - P. 636-640.

54. Tan K.P., Chen J., Ward W.E. et al. // Exp. Biol. Med. - 2004. - Vol. 229, N 2. - P. 147-157.

55. Thompson L.U., Seidl M.M., Rickard S.E. et al. // Nutr. Cancer. 1996. - Vol. 26. - P. 159-165.

56. Thompson L.U., Li T., Chen J., Goss P.E. // Breast Cancer Res. Treat. - 2000. - Vol. 64, N 1. - P. 50-55.

57. Tou J.C., Thompson L.U. // Carcinogenesis. - 1999. - Vol. 20. - P. 18 31-18 3 5 .

58. Wang L., Chen J., Thompson L.U. // Int. J. Cancer. - 2005. - Vol. 116, N 5. - P. 793-798.

59. Zeleniuch-Jacquotte A., Adlercreutz H., Shore R.E. et al. //Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 91, N 1. - P. 99-105.