The cell immunity in patients with arterial hypertension and obesity

AbstractIn the present study the relative quantity subpopulations of lymphocytes, activated T- lymphocytes and CD95-antigen (Fas/APO-1) expression on lymphocytes in the peripheral blood of patients with arterial hypertension and obesity in comparison with the healthy persons was determined. The cells were analyzed by the method of flow cytometry using Beckman Coulter FC 500 cytometer. The following of cells subsets: CD19+, CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3-CD16+СD56+, CD3+CD16+CD56+, CD3+CD25+, CD3+HLA-DR+, CD45+CD95+ were investigated. In this research was establish the rise of immunoregulatory index (CD3+CD4+/CD3+CD8+) in consequence of increase the percentages of T-helper and decrease the cytotoxic T-lymphocytes in patients with arterial hypertension and obesity in comparison with the healthy persons. In the peripheral blood of patients with arterial hypertension and obesity were observed a greater level of activated T-lymphocytes (CD3+CD25+, CD3+HLA-DR+), that reflect the increase activity of T-cell immunity. In these patients a greater level of NKT-cells (CD3+CD16+CD56+) and lymphocytes expression of CD95-antigen in comparison with the healthy persons also was noted. The direct correlation between the increased quantity of T-helper lymphocytes, activated T-lymphocytes, NKT-cells, lymphocytes expression of CD95-antigen, and index of body mass in patients with arterial hypertension and obesity was found.

Keywords:arterial hypertension, obesity, subpopulations of lymphocytes, markers of activation, cell immunity

Вопр. питания. - 2012. - № 6. - С. 19-26.

На основании фундаментальных исследований установлена тесная взаимосвязь между иммунной и сердечно-сосудистой системами организма, осуществляемая на клеточном, рецепторном и медиаторном уровнях [6, 8, 14, 25]. Это позволило выделить новое научное направление в клинической медицине - кардиоиммунологию [7], благодаря которой доказано, что в развитии сердечно-сосудистой патологии (ССП) активно участвует иммунная система. Так, в исследованиях на мышах линии RAG-1, у которых генетически детерминировано отсутствие Т- и В-лимфоцитов, степень гипертензии, вызванной инфузией ангиотензина II (АТ II), была значительно ниже уровня артериального давления (АД) у обычных мышей в данной модели [27]. Только после введения мышам опытной группы Т-лимфоцитов АД у них стало полностью соответствовать уровню, наблюдаемому у здоровых животных.

Аналогичные эксперименты были проведены на мышах с комбинированным иммунодефицитом (мыши линии SCID) [22], у которых также имеется генетический дефект, приводящий к VJD-рекомбинации, при которой отсутствуют В- или Т-лимфоциты. Авторы подтвердили, что для получения полной модели артериальной гипертонии (АГ), индуцированной введением АТ II, необходимо наличие Т-лимфоцитов.

Установлено, что в условиях артериальной гипертензии активированные Т-лимфоциты (CD69+, CCR5+ и CD44high) инфильтрируют периваскулярный жир и почки. Цитокины, выделяемые активированными Т-лимфоцитами, оказывают повреждающее действие на эндотелиальные клетки как внутренней оболочки сосудистой стенки, так и почечных нефронов [27]. Повышенный уровень интерлейкина-17 (ИЛ-17) в сыворотке крови и в медии аорты обнаружен у мышей с АГ, индуцированной АТ II [37]. Кроме того, обнаружено, что альдостерон, ключевой медиатор гипертонии, усиливает дифференцировку Т-хелперов [30]. Выдвигается гипотеза, согласно которой первоначальный подъем АД (различного генеза) приводит к активации факторов врожденного иммунитета и экспрессии костимуляторных молекул. Это может вызвать потерю Т-клеточной толерантности к антигенам сосудистой стенки или активацию Т-клеток в ответ на появление в крови измененных антигенов, появляющихся, возможно, вследствие антиоксидативного стресса в организме [38]. Доказано, что повышение уровней АТ II и альдостерона оказывает стимулирующее влияние на митохондриальные ферменты, НАДФ-оксидазы, синтазу оксида азота, приводя к продукции свободных кислородных радикалов, которые активируют транскрипцию провоспалительных факторов (таких как Nrf2, NFkB, AP1) [31, 46]. Это в свою очередь изменяет экспрессию генов, отвечающих за молекулы адгезии и ряд хемокинов, инициирующих воспаление [24, 32, 40, 53]. Увеличение вследствие оксидативного стресса проницаемости эндотелиального слоя внутренней оболочки стенки кровеносных сосудов способствует проникновению липопротеидов крови в субэндотелиальное пространство, где они окисляются и провоцируют воспалительные процессы [19, 48]. Кроме того, свободные радикалы изменяют Т-клеточную пролиферацию и цитокиновую секрецию [33], влияя таким образом на иммунорегуляторные системы.

Установлено, что больные с ССП находятся в состоянии постоянной иммунной активации [51]. У них наблюдается активация лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, эндотелиальных клеток, кардиомиоцитов и других клеток, что приводит к развитию локального воспаления и, одновременно, к выработке провоспалительных цитокинов, хемокинов и других медиаторов [35, 52]. Обнаружено, что у больных фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и ИЛ-1β (провоспалительные цитокины, которые обычно продуцируются макрофагами, Т-лимфоцитами и дендритными клетками) могут синтезироваться и кардиомиоцитами в ответ на повреждение стенки сосуда или стресс [18, 20]. Эти цитокины вовлекаются в патогенез миокардиальной дисфункции и гибели кардиомиоцитов при ишемии и хронической сердечной недостаточности [20]. Повышенный уровень ИЛ-6 - одного из основных провоспалительных цитокинов - отмечен у больных с миокардиальной дисфункцией [41, 47, 50]. Установлена также прямая корреляционная зависимость между содержанием C-реактивного белка и тяжестью ССП [54].

Достижения в области иммунологии позволили открыть новые механизмы формирования патологических процессов в сердце и сосудах. Наиболее важным научным событием последних лет стало обнаружение мембранных белков, получивших название Toll-подобных рецепторов (TLR). Именно с их функцией реализуются такие иммуноопосредованные процессы, как выработка провоспалительных цитокинов и запуск воспаления, активация адаптивного иммунитета, противовирусного иммунитета и др. [21, 43, 44, 49].

На развитие иммунной дисфункции оказывает существенное влияние ожирение (ОЖ), которое относится к важнейшим факторам риска АГ, ишемической болезни сердца (ИБС) и другой ССП. В нашем исследовании у всех больных АГ диагностировано ОЖ. Адипоциты экспрессируют многие цитокины/хемокины, молекулы клеточной адгезии МНС II класса, вовлекаемые в Т-клеточную активацию. Они способны индуцировать воспаление и активировать CD4+-клетки независимо от макрофагов и в этом отношении напоминают антигенпрезентирующие клетки (молекулу главного комплекса гистосовместимости II класса) [17]. Важную патогенетическую роль в иммунной дисфункции больных с ОЖ играет лептин, который синтезируется адипоцитами [34]. Рецептор к лептину экспрессируется на иммуноцитах и активирует ряд цитокиноподобных сигнальных путей. Баланс отдельных адипоцитокинов, в частности лептина, с одной стороны, и адипонектина - с другой, а также со стероидпродуцирующей способностью жировой ткани является важной составляющей, на основе которой модифицируется риск развития ССП [2].

В настоящее время атеросклеротические повреждения сосудов рассматриваются в качестве воспалительного и репаративного ответа на хроническое повреждение интимы артерий. В этих процессах принимают участие лимфоциты, моноциты/макрофаги, цитокины, молекулы межклеточной адгезии, белки острой фазы, компоненты комплемента, активные формы кислорода и другие факторы, формирующие пролиферативный пул в месте повреждения [10, 23]. Участие Т-лимфоцитов в атерогенезе обусловлено их ролью в антигенном распознавании, клональной экспансии, инициации клеточно-опосредованного воспалительного ответа. Имеются данные, которые позволяют считать, что Т-клетки могут выступать инициаторами иммунного воспаления при атерогенезе в ответ на модифицированные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), а их медиаторы (как растворимые, так и контакт-зависимые) могут играть решающую роль в формировании атеросклеротических бляшек [36, 42].

Показано [23], что хроническая Т-клеточная активация, сопровождающаяся увеличением количества лимфоцитов, которые экспрессируют активационные антигены, наблюдается не только в зоне повреждения, но и в периферической крови и встречается у пациентов с различными формами атеросклероза. При исследовании уровня экспрессии активационных маркеров лимфоцитами периферической крови пациентов с атеросклерозом сосудов были выявлены признаки хронической Т-клеточной активации, сопряженной с увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих ранние и поздние активационные антигены - рецептор к ИЛ-2 (CD25), антигены главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR), апоптотический маркер CD95/Fas-APO-1 [4]. Относительное содержание CD3+CD25+ лимфоцитов у пациентов с атеросклерозом было выше, чем у здоровых лиц. Экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса, играющих ключевую роль в антигенной стимуляции CD4+-лимфоцитов, была выше нормы у всех пациентов с атеросклерозом.

Таким образом, на основании клинико-экспериментальных исследований последних лет подтверждено активное участие факторов иммунной системы в патогенезе ССП. В то же время исследования, посвященные оценке клеточного звена иммунитета: количественных параметров субпопуляций лимфоцитов и выраженности процессов активации у больных с АГ, - весьма ограничены.

Целями настоящего исследования были изучение количественных параметров, характеризующих соотношение основных субпопуляций лимфоцитов и анализ выраженности активационных процессов у больных АГ в зависимости от индекса массы тела (ИМТ).

Материал и методы

Исследования проведены у 36 пациентов с эссенциальной АГ II-III стадии и ОЖ (основная группа). Средний возраст больных этой группы составил 48,12±1,7 года, индекс массы тела (ИМТ) - более 30,0 кг/м2 (табл. 1). В группу сравнения вошли 30 условно-здоровых обследованных, средний возраст которых был 48,3±2,6 года, а ИМТ - 28,4±0,19 кг/м2. Во время проведения исследования все обследованные находились на стационарном лечении в Клинике ФГБУ "НИИ питания" РАМН. ИМТ вычисляли по формуле Кетле: ИМТ, кг/м2 = фактическая масса тела, кг/рост, м2. Липидный обмен исследовали в сыворотке крови, взятой из локтевой вены натощак. С помощью биохимического анализатора KoneLab 30i фирмы TermoElectron (Финляндия) определяли содержание в ней следующих показателей липидного обмена: триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов высокой (ХС ЛПВП), низкой (ХС ЛПНП) и очень низкой (ХС ЛПОНП) плотности. Больные с нарушенным липидным обменом были распределены по типу гиперлипопротеидемии (ГЛП) по классификации Фредриксона: II(а) тип ГЛП регистрировали, если в сыворотке крови, взятой натощак из локтевой вены, содержание ОХС превышало 5,0 ммоль/л при нормальной концентрации ТГ, II(б) тип - если было повышено содержание ОХС и ТГ (>1,7 ммоль/л), IV тип регистрировали при повышенной концентрации ХС ЛПОНП и ТГ [3].

Количественный состав субпопуляций лимфоцитов в периферической крови обследуемых изучали на проточном цитофлюориметре FC-500 (Beckman Coulter, США) по программе Cytomics CXP Software с использованием двойных комбинаций моноклональных антител (производства Beckman Coulter, США). При этом оценивали процентные показатели Т-клеточной популяции: общее количество Т-лимфоцитов (CD3+), количество Т-хелперов (CD3+CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+), естественных клеток-киллеров (NK-клеток - CD3-CD16+CD56+), NKТ-клеток (CD3+CD16+CD56+), В-клеточной популяции (CD19+) лимфоцитов, а также относительное содержание лимфоцитов, несущих маркеры активации Т-лимфоцитов (ранний - CD3+CD25+, поздний - CD3+HLA-DR+), и маркерный антиген апоптоза на лимфоцитах (CD45+CD95+). В качестве изотипического контроля использовали CD45/CD14 (для идентификации популяции лейкоцитов и выделения гейта лимфоцитов по малоугловому и боковому светорассеянию) и IgG1/IgG2 (для контроля неспецифического связывания лимфоцитов с антителами и выделения отрицательного по флюоресценции лимфоцитарного гейта). Иммунорегуляторный индекс (ИРИ) выражали соотношением Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD4+/CD3+CD8+). Гемолиз эритроцитов осуществляли в автоматическом режиме на приборе пробоподготовки TQ-PREP (Beckman Coulter, США).

Полученные данные обрабатывали статистически с использованием пакета прикладных компьютерных программ IBM SPSS Statistics Version 20. В зависимости от нормальности распределения полученных результатов использовали методы параметрической (критерий Стьюдента) и непараметрической (критерий Манна-Уитни) статистики. Наличие взаимосвязи и ее направленность устанавливали, проводя корреляционный анализ с применением критерия Спирмена (r). Результаты представлены в виде средних величин и их стандартной ошибки (M±m). Уровень значимости считали достоверным при р<0,05.

Результаты и обсуждение

На этапе скрининга отбирали пациентов с ожирением, но без ССП, за исключением компенсированной АГ. Критериями исключения были ИБС, в том числе хроническая сердечная недостаточность ишемического происхождения, декомпенсированная АГ или отсутствие целевых показателей АД более 1 года в анамнезе, наследственные дислипопротеидемии, курение, сахарный диабет, вторичные формы ожирения, злоупотребление алкоголем. Вышеперечисленные критерии исключения позволили нивелировать воздействие большинства известных факторов, оказывающих иммуномодулирующее влияние на организм.

Характеристика обследованных основной группы представлена в табл. 1, из которых в основную группу вошли больные с эссенциальной или с вторичной АГ, развившейся на фоне ОЖ. У большинства пациентов этой группы (74%) были диагностированы различные проявления атеросклеротического поражения артерий. Больные с ОЖ различной степени и ГЛП того или иного типа были сопоставимы по полу, возрасту, клиническим характеристикам и медикаментозной терапии. У всех больных было ОЖ обменно-алиментарного генеза, причем в 67% случаев зарегистрированы III степень ОЖ и морбидная его форма. У 88% больных основной группы обнаружена ГЛП различных типов.

ГЛП типа IIа характеризуется повышением концентраций ХС-ЛПНП и ОХС, уровень ТГ находится в пределах нормы [3]. Этот фенотип ГЛП тесно связан с развитием коронарного атеросклероза. Патофизиология ГЛП типа IIа заключается в накоплении в крови ХС ЛПНП с развитием выраженной гиперхолестеринемии, уровни ТГ, ХС ЛПОНП сохраняются в пределах нормальных значений, уровень ХС ЛПВП понижен. При ГЛП типа IIб повышены уровни ХС ЛПНП и ХС ЛОНП. При данном типе ГЛП повышены концентрации ОХС и ТГ. Этот тип предполагает вероятность наличия различных дефектов в первичной структуре апопротеинов, эстераз и липидпереносящих белков [3]. Имеется также нарушение гидролиза ТГ в ЛПОНП. IV тип ГЛП проявляется повышенной концентрацией ХС ЛПОНП и ТГ. В основе механизма развития лежит замедление гидролиза ТГ в составе ЛПОНП [3].

Процесс развития иммунного ответа организма сопровождается изменениями субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток (изменяется их количество, а также на клеточной поверхности появляются определенные функциональные молекулы). Под действием различных агентов клетки изменяют экспрессию мембранных и внутриклеточных маркеров.

Определение субпопуляционного состава или фенотипа лимфоцитов - важный диагностический критерий, позволяющий оценить состояние иммунной системы и ее нарушения при различных патологических состояниях, в том числе и при алиментарно-зависимых заболеваниях. Данные сравнительного анализа между группой здоровых и основной группой по основным показателям клеточного иммунитета представлены в табл. 2.

В соответствии с данными, представленными в табл. 2, относительное содержание В- и Т-лимфоцитов в периферической крови у здоровых (группа сравнения) и больных АГ и ОЖ (основная группа) не выявило статистически достоверных различий. При оценке содержания Т-хелперов (CD3+CD4+) обнаружено статистически достоверное повышение относительного содержания данной субпопуляции лимфоцитов у больных с АГ и ОЖ по сравнению со здоровыми.

При изучении корреляционной взаимосвязи между относительным числом Т-хелперов и ИМТ выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,24; p=0,03). Известно, что молекула CD4 является корецепторной структурой рецептора Т-лимфоцитов (TCR), которая представлена на Т-лимфоцитах-хелперах и участвует в распознавании антигена при участии молекул МНС II. Кроме того, Th1- и Th2-клетки, индуцируют синтез интерферона-γ (ИФН-γ), ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 [2]. Поэтому активацию Th1- и Th2-клеток у больных с ОЖ можно расценивать как основополагающий фактор в инициации иммунного воспаления.

Таблица 1. Распределение обследованных основной группы

Таблица 2. Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов и экспрессия активационных маркеров на лимфоцитах в периферической крови здоровых и больных артериальной гипертонией (АГ) и ожирением (ОЖ) (M±m, %)

Одновременно у больных основной группы отмечено статистически достоверное снижение относительного содержания Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц. Молекула CD8 также является корецепторной структурой TCR. Она представлена на Т-цитотоксических лимфоцитах и участвует в распознавании антигена в контексте с молекулами МНС I. Т-цитотоксические лимфоциты играют ведущую роль в элиминации видоизмененных и инфицированных собственных клеток [13]. В соответствии с данными [1], снижение относительного содержания CD8+-клеток, обнаруживаемое у больных АГ при ГЛП, может приводить к образованию аутоантител самой различной специфичности, в том числе к липопротеидам.

При вычислении ИРИ показано статистически значимое превышение этого показателя у больных основной группы над таковым в группе сравнения. Выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,24; p=0,02) данного показателя с ИМТ. Установлено, что ИРИ отражает активацию клеточного иммунного ответа, а увеличение его значения выше 2 является неблагоприятным фактором в прогнозе ССП [9].

При сравнительном анализе субпопуляций лимфоцитов периферической крови выявлено также статистически достоверное превышение относительного содержания NKT-клеток (Т-киллеров) у больных основной группы над показателем в группе сравнения (см. табл. 2). При изучении степени корреляции между относительным числом NKT-клеток и ИМТ выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,37; p=0,01). NKТ-клетки имеют свойства как Т-, так и NK-клеток: они несут на своей поверхности TCR и маркеры NK-клеток - CD16, CD56, CD161 [39]. Особенностью NKТ-клеток является экспрессия инвариантного TCR, который распознает гликолипидный антиген в комплексе с неклассической молекулой МНС I класса - CD1d. NKТ-клетки регулируют образование важнейших цитокинов, а также сами являются их продуцентами, направляющими течение иммунной реакции (провоспалительные и противовоспалительные цитокины), обладая киллерной и противоопухолевой цитотоксичностью [16, 26]. Увеличение относительного содержания NKT-клеток может свидетельствовать о прогрессировании заболевания и активации клеточного звена иммунитета.

Исследование маркеров активации лимфоцитов подтвердило высокую активность иммунного процесса у больных АГ и ОЖ. Активация лимфоцитов заключается в распознавании антигенных эпитопов и обмене сигналами с другими клетками иммунной системы [16]. Активированные лимфоциты переходят в состояние, которое связано с выполнением функций и проявлением специфической активности клетки. Наиболее важным результатом активации является экспрессия генов факторов роста и их рецепторов. Формирование высокоаффинного рецептора для ИЛ-2 представляет процесс ранней активации лимфоцитов в результате экспрессии гена CD25 - легкой (α) цепи рецептора. У больных основной группы выявлено статистически достоверное повышение содержания активированных Т-лимфоцитов (CD3+CD25+) в периферической крови по сравнению с таковым в группе сравнения (см. табл. 2). Установлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,42; p=0,03) данного показателя с ИМТ. Повышение в крови уровня активированных Т-клеток (CD3+CD25+) свидетельствует о формировании воспалительного процесса [13, 16].

К поздним маркерам активации относится молекула HLA-DR, принадлежащая к главному комплексу гистосовместимости II класса. Молекулы HLA-DR экспрессируются в основном на антигенпредставляющих клетках - моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, В-клетках и различных подклассах лимфоцитов: CD4+, CD8+, NK, NKТ, иммунорегуляторных Т-клетках. Обнаружено статистически достоверное повышение относительного содержания Т-клеток, экспрессирующих маркер активации HLA-DR (CD3+HLA-DR+), у пациентов с АГ и ОЖ (см. табл. 2). При изучении корреляционных взаимосвязей между относительным числом активированных Т-лимфоцитов и ИМТ выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,58; p=0,01). Установлено, что повышение экспрессии HLA-DR на лимфоцитах происходит при воспалительных процессах под действием цитокинов [15].

Таблица 3. Относительное содержание субпопуляций лимфоцитов и экспрессия активационных маркеров на лимфоцитах в периферической крови у здоровых обследованных и у больных артериальной гипертонией (АГ) при различной степени ожирения (ОЖ) (M±m, %)

С активированными клетками также связывают CD95-антиген (АРО-1, Fas-антиген), которыйотносят к суперсемейству ФНО. Он обнаружен на тимоцитах, Т- и В-лимфоцитах, NK-клетках и моноцитах. Показано, что при апоптозе, опосредованном лимфоцитами, CD95 (Fas/АРО-1) осуществляет антиген-апоптотический путь и способен передавать апоптотический сигнал, связываясь с соответствующим лигандом [11, 12, 29]. В настоящем исследовании обнаружено статистически достоверное повышение относительного содержания CD45+CD95+-лимфоцитов у больных основной группы по сравнению с показателем у здоровых (см. табл. 2). При изучении корреляционных взаимосвязей между относительным числом CD45+CD95+-лимфоцитов и ИМТ выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь (r=0,42; p=0,03). Повышение уровня лимфоцитов с маркером CD95+ свидетельствует об активации процесса апоптоза и встречается при острых заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы [5].

Динамика изменений исследованных показателей клеточного иммунитета в зависимости от ИМТ более наглядно прослеживается при разделении основной группы на 2 подгруппы: больных с I-II степенью ОЖ и с выраженным ОЖ, включая морбидное (табл. 3, см. рисунок).

Как следует из данных, представленных в табл. 3, степень изменения субпопуляционного состава лимфоцитов и относительного числа активированных клеток увеличивается у больных с большей выраженностью ОЖ.

Таким образом, на основании исследования показателей клеточного иммунитета у больных АГ и ОЖ выявлены количественные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и повышение экспрессии рецептора к ИЛ-2 (CD25), а также антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA-DR), апоптотического маркера CD95 (Fas-антиген, APO-1) на поверхности лимфоцитов. Это свидетельствует о высокой иммунореактивности, свойственной воспалительным заболеваниям. Проведенный анализ взаимосвязи между относительным числом изученных субпопуляций лимфоцитов и ИМТ установил статистически значимую прямую корреляцию связи между ними. Следует отметить, что у больных АГ при различных степенях ожирения на фоне снижения процента цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) повышается относительное число Т-хелперов (CD3+CD4+) и увеличивается содержание NKT-клеток (CD3+CD16+CD56+), а также лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации (CD3+HLA-DR+, CD3+CD25+), что свидетельствует об активации Т-клеточного звена иммунитета у пациентов с ССП. У больных АГ и ОЖ происходит статистически значимое (по сравнению со здоровыми) повышение количества лимфоцитов (лейкоцитов), экспрессирующих CD95-антиген (CD45+CD95+). Увеличение у больных АГ и ОЖ ИРИ (соотношение CD3+CD4+/CD3+CD8+) выше 2 свидетельствует о прогрессировании заболевания.

Относительное содержание NKТ-клеток и экспрессия активационных маркеров и CD95-антигена (Fas/АРО-1) на лимфоцитах периферической крови у обследованных: 1 - здоровые; 2 - пациенты с гипертонической болезнью II-III стадии при I-II степени ожирения; 3 - пациенты с гипертонической болезнью II-III стадии при III степени ожирения и морбидном ожирении

Литература

1. Абрамовских О.С. Состояние иммунной системы у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией с наличием дислипопротеинемии: Автореф. дис. - канд. мед. наук. - Челябинск, 2003. - 22 с.

2. Бернштейн Л.М. // Успехи геронтологии. - 2005. - Вып. 15. - С. 51-64.

3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. - IV пересмотр. - М., 2009. - 80 с.

4. Запорожец Т.С., Майстровский К.В., Раповка В.Г. и др. // Тихоокеанский мед. журн. - 2009. - № 3. - С. 100-105.

5. Земсков А.М., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 319 с.

6. Ковальчук Л.В., Никонова А.С., Хорева М.В. и др. // Вестн. РГМУ. - 2010. - № 1. - С. 11-18.

7. Ковальчук Л.В., Шевченко О.П. // Вестн. РГМУ. - 2010. - № 1. - С. 6-10.

8. Мазаев В.П., Попова Ю.М., Шевченко А.О. и др. Тезисы V Российская конференция с иностранны м участием "Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии". - М., 2003. - С. 96.

9. Никитин В.Ю., Сухина И.А., Цыган В.Н. и др. // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2007. - № 1. - С. 65-71.

10. Пигаревский П.В. // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 4. - С. 21-26.

11. Потапнев М.П. // Иммунология. - 2002. - № 4. - С. 237-242.

12. Райт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. - М., 2000. - 582 с.

13. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 345 с.

14. Шевченко А.О., Червякова Н.В., Пономарева С.В., и др. // Клин. лаб. диагн. - 2004. - № 9. - С. 56.

15. Ющук Н.Д., Дудина К.Р., Знойко О.О. и др. // Тер. арх. - 2005. - № 11. - С. 32-37.

16. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - 607 с.

17. Alfonso C., Karlsson L. // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - Vol. 18. - P. 113-142.

18. Azzawi M., Hasleton P. // Cardiovasc. Res. - 1999. - Vol. 43. - P. 850-8599.

19. Bjorkbacka H. // Curr. Opin. Lipidol. - 2006. - Vol. 17. - P. 5 2 7- 5 3 3 .

20. Cain B.S., Meldrum D.R., Dinarello C.A. et al. // Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 27. - P. 1309-1318.

21. Cristofaro P., Opal S.M. // Drugs. - 2006. - Vol. 66. - P. 15 - 2 9 .

22. Crowley S.D., Song Y.S., Lin E.E. et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2010. - Vol. 298. - P. 1089-1097.

23. Czyz A., Kolacz E., Angerer D. et al. // Kardiol. Pol. - 2005. - Vol. 62. - P. 189-200.

24. Dhawan S., Singh S., Aggarwal B.B. // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol. 27. - P. 2172-2179. 25. Frantz S., Ertl G., Bauersach J. // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2007. - Vol. 4. - P. 444-454.

26. Godfrey D.I., Kronenberg M. // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 1379-1388.

27. Guzik T.J., Hoch N.E., Brown K.A. et al. // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204. - P. 2449-2460.

28. Harrison D.G., Gongora M.C. // Med. Clin. North Am. - 2009. - Vol. 93. - P. 621-635. 29. Hengartner M.O. // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 770-776.

30. Herrada A.A., Contreras F.J., Marini N.P. et al. // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184. - P. 191-202.

31. Imhoff B.R., Hansen J.M. // Biochem. J. - 2009. - Vol. 424. - P. 4 9 1- 5 0 0 .

32. Innamorato N.G., Rojo A.I., Garcia-Yague A.J. et al. // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 680-689.

33. Jackson S.H., Devadas S., Kwon J. et al. // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5. - P. 818-827.

34. Lamas O., Marti A., Martinez J.A. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 56, suppl. 3. - P. 42-45.

35. Li H., Sun B. // J. Cell Mol. Med. - 2007. - Vol. 11. - P. 8 8 - 9 5 .

36. Libby P., Ridker P.M., Masery A. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1135-1143.

37. Madhur M.S., Lob H.E., McCann L.A. et al. // Hypertension. - 2010. - Vol. 55. - P. 500-507.

38. Marvar P.J., Thabet S.R., Guzik T.J. et al. // Circ. Res. - 2010. - Vol. 107. - P. 263-270.

39. Mercer J.C., Ragin M.J., August A. // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2005. - Vol. 37. - P. 1337-1343.

40. Moriuchi H., Moriuchi M., Fauci A.S. // J. Immunol. - 1997. - Vol. 158. - P. 3483-3491.

41. Prabhu S.D. // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95. - P. 1140-1153.

42. Religa P., Kazi M., Thyberg J. et al. // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2000. - Vol. 20. - P. 419-426.

43. Rifkin I.R., Leadbetter E.A., Busconi L. et al. // Immunol. Rev. - 2005. - Vol. 204. - P. 27-42.

44. Sandor F., Buc M. // Folia Biol. (Praha). - 2005. - N 51. - P. 18 8 -19 7.

45. Schwarz B.A., Bhandoola A. // Immunol. Rev. - 2006. - Vol. 209. - P. 47-57.

46. Sen C.K., Packer L. // FASEB J. - 1996. - Vol. 10. - P. 7 0 9 -7 2 0 .

47. Shan K., Kurrelmeyer K., Seta Y. et al. // Curr. Opin. Cardiol. - 1997. - Vol. 12. - P. 218-223.

48. Sima A.V., Stancu C.S., Simionescu M. // Cell Tissue Res. - 2009. - Vol. 335. - P. 191-203.

49. Takeda K., Akira S. // Int. Immunol. - 2005. - Vol. 1. - P. 1 -14 .

50. Terrell A.M., Crisostomo P.R., Wairiuko G.M. et al. //Shock. - 2006. - Vol. 26. - P. 226-234.

51. Testa M., Yeh M., Lee P. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 28. - P. 964-971.

52. Torre-Amione G. // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 95. - P. 3 - 8 .

53. Weber C., Erl W., Pietsch A. et al. // Arterioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14. - P. 1665-1673.

54. Yeh E.T.H., Anderson H.V., Pasceri V.et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 974-975.