Genetic approaches to nutrition personalization

AbstractThe paper presents the results of studies conducted in recent years, which show that nutrients and bioactive food components, directly or indirectly regulate the functional activity of genes influencing gene transcriptome, proteome and metabolome. A definition of «nutrigenomics» – the science that emerged at the turn of nutrition and genetics, and studies the relationship of human nutrition with the characteristics of its genome in order to understand how food affects gene expression, and ultimately, on human health. It is shown that the cellular and molecular level, nutrients, first serving as a ligand, the receptors are transcription factors, and secondly, as a substrate or intermediate metabolites are incorporated into metabolic pathways whose products control the expression of genes and, thirdly, positive or negative effect on signaling pathways. We present results of their research, which characterize the rate of prevalence of polymorphisms of genes that are markers of risk for obesity. On the basis of domestic and foreign studies concluded that genetic markers can be used for the diagnosis and prognosis of alimentary-dependent diseases such as obesity, and as well as a predictor for the development of a personalized diet and forecast its performance.

Keywords:nutrigenomics, obesity, genetic polymorphisms

Вопр. питания. - 2012. - № 6. - С. 4-11.

Успехи генетики и молекулярной биологии, расшифровка генома человека и новые достижения в науке о питании способствовали накоплению многочисленных данных о том, что именно пища с ее многообразием компонентов обеспечила генетическое разнообразие в организме. Процессы эволюции и селекции привели к программированию генома с различиями внутри популяции, касающимися потребностей в пищевых веществах, особенностей всасывания и усвоения пищи, индивидуальной чувствительности (рис. 1). Собственно и сама экспрессия гена осуществляется по командам, которые передаются с пищей. Именно эти обстоятельства послужили основанием для развития нутригенетики и нутригеномики.

Нутригеномика - наука, возникшая на стыке диетологии и генетики, изучает связь питания человека с характеристиками его генома. Ее цель - раскрытие влияния пищи на экспрессию генов и, в итоге, на здоровье человека.

Результаты исследований последних лет показали, что нутриенты и биологически активные компоненты пищи прямо или опосредованно регулируют функциональную активность генов, оказывая влияние на геном, транскриптом, протеом и метаболом. На клеточном и молекулярном уровнях пищевые вещества, во-первых, выполняя функцию лигандов, действуют на рецепторы факторов транскрипции, во-вторых, в качестве субстратов или промежуточных метаболитов встраиваются в метаболические пути, продукты которых контролируют экспрессию генов, и, в-третьих, положительно или отрицательно воздействуют на сигнальные пути [5, 17, 36, 47].

Многие пищевые вещества, в основном микронутриенты, используются в качестве кофакторов ферментов или как часть их структуры (металлоэнзимы) для синтеза, репарации, метилирования и предотвращения окислительного повреждения ДНК. Так, при дефиците в рационе каротиноидов, витаминов С и Е, обладающих антиоксидантными свойствами, а также цинка, кофактора ферментов супероксиддисмутазы и эндонуклеазы IV, наблюдается увеличение уровня разрывов ДНК и хромосом. Дефицит ниацина и никотиновой кислоты, участвующих в синтезе (АДФ-рибоза) полимеразы, фермента репарации ДНК, способствует увеличению однонитевых разрывов ДНК и чувствительности ее к мутациям [17].

В популяционных исследованиях, проведенных в Южной Австралии показана связь 9 микронутриентов с состоянием генома [5, 17, 18]. При высоких уровнях потребления витамина Е, ретинола, кальция, фолиевой и никотиновой кислот в периферической крови значительно уменьшалось количество лимфоцитов с малым размером ядер на 28, 31, 33, 46 и 49% соответственно. В то же время с повышением уровня рибофлавина, пантотеновой кислоты, биотина и β-каротина этот показатель возрастал на (соответственно на 36, 51, 65 и 18%). Полученные данные свидетельствуют о том, что изменение уровня потребления микронутриентов может привести к нарушению стабильности генома [18].

Одним из микронутриентов, оказывающих значительное воздействие на геном, является фолиевая кислота, выполняющая роль донора метильных групп в цикле S-аденозилметионина, которые затем используются в процессах метилирования ДНК и синтеза дезоксинуклеотидов de novo. В экспериментах in vitro показано, что повреждение генома, вызванное дефицитом фолиевой кислоты, сходно с таковым при воздействии на организм человека вредных факторов (в частности микотоксинов, ионизирующего излучения и др.).

Степень поражения хромосом в культуре лимфоцитов человека, вызванная снижением в пределах физиологических колебаний (от 120 до 12 нмоль/л) концентрации фолата, эквивалентна острому воздействию 0,2 Gy ионизирующего излучения (Х-лучи), т.е. дозе, примерно в 10 раз большей допустимого ежегодного предела безопасности [17].

Результаты популяционных исследований показали, что полиморфизмы гена метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), кодирующего синтез ключевого фермента метаболизма фолиевой кислоты, ассоциированы с увеличением рисков формирования дефекта нервной трубки, развития сердечно-сосудистых заболеваний (в связи с высоким уровнем гомоцистеина и низким - фолатов), остеопороза и в то же время снижают риск возникновения рака толстой кишки [57]. Однако следует отметить, что функциональная роль генетических полиморфизмов фермента в этиологии этих заболеваний до конца не изучена, хотя, предположительно, связана с нарушением синтеза, репарации и метилирования ДНК.

Наиболее распространенным является вариант С677Т в экзоне 4 гена MTHFR. При этом частота встречаемости мутантного аллеля неодинакова у представителей разных национальностей. Так, среди европейцев она колеблется от 19% (у жителей Великобритании) до 55% (у населения Испании), в азиатских популяциях - от 2% (у индонезийцев) до 38% (у китайцев), в США - от 45,2% (у американцев мексиканского происхождения) до 11,0 (у темнокожих неиспанского происхождения) [68]. У гомозиготных носителей по мутантному аллелю активность фермента понижена на 70%, у гетерозиготных - на 35%. Одновременно в сыворотке крови понижен уровень фолиевой кислоты и повышена концентрация гомоцистеина. Нарушения в метаболизме фолиевой кислоты и гомоцистеина, в свою очередь, вносят значительный вклад в частоту заболеваемости и смертности взрослого населения и детей [4, 67, 68].

В то же время показано, что обеспеченность организма фолиевой кислотой способна скрыть генетические мутации. Например, потребление фолата в количестве 200 и 400 мкг/сут приводит к снижению концентрации гомоцистеина соответственно на 60 и 90%. Более высокий уровень фолиевой кислоты в рационе не оказывает существенного влияния на дальнейшее снижение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови [54, 68]. В исследованиях, проведенных в США, показано, что использование биологически активных добавок (БАД), содержащих фолиевую кислоту, и обогащенных ею пищевых продуктов (муки) снижает риск развития дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий у новорожденных, что позволило рекомендовать эти БАД всем женщинам детородного возраста [10, 30].

Другим примером регулирования экспрессии генов компонентами пищи может служить влияние нерастворимых пищевых волокон на полиморфизм гена ангиотензиногена, который, способствуя удержанию натрия в крови человека, характеризуется заменой метионина (М) на треонин (Т) в позиции 235 полипептидной цепи данного белка, вырабатываемого в печени. Показано, что наличие мутантного аллеля в гомозиготном состоянии (фенотип ТТ) ассоциируется с риском развития гипертонической болезни. В ходе длительного наблюдения (в течение 1 года) было установлено, что у пациентов с фенотипом ТТ, находившихся на диете с повышенным содержанием нерастворимых пищевых волокон, понижалось артериальное давление (в отличие от пациентов, обладающих фенотипами ММ и ТМ) [24].

Пища и отдельные ее компоненты могут оказывать влияние на эпигенетическую модификацию генома и тем самым контролировать активацию или "молчание" генов, потенциально определяя риск развития хронических заболеваний, независимо от последовательности пар оснований в генетическом коде. Эпигеном, представленный метильными, ацетильными, фосфатными и другими химическими группами, связанными с ДНК и ассоциированными с белком, обеспечивает сверхорганизацию структуры, которая и влияет на активацию генов. Одним из путей такого моделирования является метилирование ДНК, степень которого зависит от потребления фолиевой кислоты, витаминов группы В (В12 и В6), холина, метионина, поставляющих метильные группы. Установлено, что и другие компоненты пищи (такие как генистеин, комустерол и полифенолы) также влияют на метилирование ДНК, хотя механизм этого неизвестен [38].

Эпигенетическая модификация может быть также достигнута путем метилирования гистонов - белков, вокруг которых спиралевидно упакована ДНК.

Есть также данные о том, что геномный импринтинг может осуществляться путем метилирования ДНК или модификации гистона с последующим блокированием экспрессии одного из аллелей в зависимости от родительского происхождения. Так, в исследованиях на мышах показано, что нарушения питания могут приводить у животных, находящихся в стадии лактации, к возникновению эпигенетических модификаций и в дальнейшем влиять на потомство, в некоторых случаях увеличивая риск развития у него хронических заболеваний. В ряде работ показано, что включение в рацион самок мышей фолиевой кислоты, витамина В12, холина и бетаина до беременности, а также во время беременности и лактации может приводить к увеличению степени метилирования ДНК и подавлению экспрессии доминантного гена, обусловливающего окраску шерсти и предрасположенность к развитию диабета и ожирения. Аналогичные результаты получены при включении в рацион животных генистеина; в этой ситуации отмечен более высокий уровень метилирования ДНК у потомства, у которого во взрослом состоянии значительно реже наблюдалась избыточная масса тела [38].

Благодаря развитию генетики стало понятно, что индивидуальная реакция человека на пищевые продукты обусловлена его генотипом. Нутригенетика - новая область науки о питании, направленная на изучение генетических вариантов, их идентификацию, классификацию, влияние на потребление и метаболизм нутриентов и биологически активных веществ у различных групп населения, в том числе лиц, страдающих алиментарно-зависимыми заболеваниями.

Генетические полиморфизмы - это отчасти продукты адаптивного развития человека в различных условиях питания, в том числе в условиях нехватки или недоступности пищи или значительного ее дефицита [58]. Однонуклеотидные полиморфизмы, возникающие посредством мутаций с последующим распространением в пределах популяции, являются первичной формой генетического разнообразия. Многие из них ассоциированы с питанием и могут быть "рецепторами" для положительного отбора в эволюционном процессе. Кроме того, характер питания может способствовать ускорению распространения мутаций в пределах популяции, внося свой вклад в ее генетическое разнообразие.

В качестве примера можно привести однонуклеотидный полиморфизм в регуляторном участке гена лактазы. У носителей мутантных аллелей лактаза продолжает синтезироваться и во взрослом состоянии, хотя у наших далеких предков синтез этого фермента осуществлялся только в период грудного вскармливания. Появление мутации было связано с развитием молочного животноводства. Так, в России в настоящее время до 60-70% населения являются носителями мутантных аллелей, что позволяет употреблять молоко без неблагоприятных последствий для организма. В то же время в Китае, где молоко не является традиционным пищевым продуктом, данный полиморфизм отмечен только у 2% населения [14].

Следует подчеркнуть, что целый ряд генетических полиморфизмов, первоначально возникших как проявление адаптации к определенным условиям окружающей среды, может выступать в качестве факторов риска развития различных заболеваний. Например, полиморфизм гена HFE приводит к нарушению синтеза мембранного белка, регулирующего абсорбцию железа, в результате чего все железо, поступающее с пищей, идет в кровоток, независимо от реальных потребностей организма. В регионах, где рацион населения дефицитен по железу, наличие этого полиморфизма является хорошим фактором для имеющих его людей. Однако в регионах, богатых железом, это может приводить к перегрузке организма последним и отложению его во внутренних органах [57].

Фенотипическое проявление полиморфизмов может защитить организм от неблагоприятного воздействия биологически активных компонентов пищи. Например, установлено, что кофеин является фактором риска развития остеопороза у женщин пожилого возраста: при потреблении его в количестве более 300 мг в день значительно снижается плотность костной ткани. Однако носительницы полиморфизма Taq I (ТТ генотип) гена рецептора витамина D (VDR) составляют исключение даже при употреблении значительно большего количества кофеина [53, 62].

Примером зависимости проявления полиморфизма генов от диеты также может служить влияние кальция и жира на полиморфизм Fok I гена рецептора витамина D. На основании данных популяционных исследований, проведенных в группе жителей Сингапура китайского происхождения, было установлено, что риск развития рака толстой кишки повышен у лиц, обладающих ff-генотипом (на 84%), а также Ff-генотипом (на 51%) по сравнению с имеющими FF-генотип. В то же время у лиц с мутантными аллелями риск развития этой патологии был в 2,5 раза выше при низких уровнях кальция и жира в диете, хотя сами по себе эти нутриенты не являются факторами риска развития рака толстой кишки [62].

Таким образом, изучение однонуклеотидных полиморфизмов является мощным молекулярным инструментом для изучения роли питания человека в сохранении здоровья или развитии различных заболеваний. В этом отношении совместные клинические, молекулярно-биологические и эпидемиологические исследования могут внести чрезвычайно важный вклад в оптимизацию питания.

Методические подходы нутригеномики и нутригенетики в последнее время широко применяются для изучения алиментарно-зависимых заболеваний, что позволяет обеспечить понимание механизма взаимодействия генов и пищевых компонентов в их этиологии и патогенезе. В частности, сегодня серьезной медицинской проблемой во многих странах мира является широкое распространение ожирения и избыточной массы тела, что связано не только с малоподвижным образом жизни, доступностью высококалорийной пищи (особенно в индустриально развитых странах), но и с генетической предрасположенностью. Избыточная масса тела и, особенно, ожирение являются существенными факторами риска развития ряда заболеваний, прежде всего сердечнососудистых и сахарного диабета (СД) типа 2. Появление ожирения и избыточной массы тела в детском возрасте увеличивает риск более ранней смерти во взрослом состоянии. Кроме того, в ряде исследований показана связь избыточной массы тела со снижением познавательного процесса и проявлением признаков слабоумия, включая развитие болезни Альцгеймера [15, 27, 46, 56, 65].

В различных популяциях выявлено более сотни генетических полиморфизмов, в той или иной степени связанных с ожирением и избыточной массой тела [26, 65, 66]. Карта генов человека, ассоциированных с ожирением, суммирована [54]. Однако при изучении ассоциаций генетических полиморфизмов с риском развития ожирения и избыточной массы тела получены неоднозначные результаты. Наиболее изучены на сегодняшний день однонуклеотидные полиморфизмы гена, имеющего официальный символ FTO и местоположение 16q12.2, который связан с наличием в организме жировой массы и ожирением [1]. Многочисленные исследования продемонстрировали выраженную ассоциацию полиморфизма rs9939609 с увеличением индекса массы тела (ИМТ) [20, 34, 49, 51, 69, 70]. Так, при обследовании 234 женщин белой расы, находившихся в климактерическом периоде, у лиц с гомозиготным типом носительства мутантного аллеля АА rs8050136 ИМТ составлял 32,8 кг/м2 по сравнению таковым (31,0 кг/м2, р<0,05) у лиц с генотипом СС [48]. Показано, что у носителей полиморфизма rs9939609 гена FTO масса тела в среднем на 1,2 кг и окружность талии на 1 см больше, чем у людей, у которых этот аллель отсутствует. Наличие 2 аллелей риска сопровождается увеличением массы тела в среднем на 3 кг и повышением риска развития ожирения в 1,67 раза [19, 26].

Однако при изучении ассоциаций полиморфизмов этого гена с фенотипическими и метаболическими проявлениями ожирения в разных популяциях получены неоднозначные результаты. Наиболее тесная связь с избыточной массой тела обнаружена у представителей европейской, японской и мексиканской популяций, обладающих полиморфизмом rs9939609 гена FTO [31, 34, 37, 69]. В результате многочисленных исследований показано, что частота встречаемости аллеля риска для ожирения варианта rs9939609 довольно высока и составляет 46% среди жителей Западной и Центральной Европы, 51% - среди уроженцев Западной Африки и 16% - среди населения Китая [25, 27, 49]. Особенно существенная связь между вариантом rs9939609 гена FTO и избыточной массой тела и ожирением выявлена в европейской популяции. При обследовании во Франции лиц европейского происхождения установлено, что аллель А этого варианта можно рассматривать в качестве фактора риска в развитии ожирения и СД типа 2 [43]. Результаты обследования мужчин призывного возраста в Дании, больших групп населения (более 1000 человек с ожирением и без него) в Испании, Германии и Бельгии, а также американцев европейского происхождения показали определенную ассоциацию полиморфизма rs9939609 с увеличением ИМТ [21, 35, 50, 52, 70]. Интересно отметить, что при обследовании 206 практически здоровых пожилых людей из Западной Европы у носителей аллеля риска ожирения варианта rs9939609 гена FTO было обнаружено уменьшение примерно на 8% объема лобных долей головного мозга и на 12% затылочных долей, что было ассоциировано с увеличением ИМТ [27, 28]. У обследованных китайского происхождения связь между полиморфизмом гена FTO и ожирением хотя и выражена в меньшей степени, чем у европейцев, однако сравнима с влиянием, выявленным у европейцев [11]. Так, изучение этого полиморфизма в группе китайцев Тайваня показало его выраженную связь с ИМТ, но отсутствие такой связи с СД типа 2. Результаты обследования китайцев Ханьшуй, родившихся и проживающих в Шанхае и Пекине (3210 человек), не подтвердили, что полиморфизм гена FTO вносит значительный вклад в развитие ожирения и сахарного диабета типа 2 [11, 32]. Однако при обследовании представителей других национальностей, проживающих в Китае, была подтверждена выраженная связь между полиморфизмом гена FTO и метаболизмом глюкозы [13, 33], а также риском развития СД типа 2 [6, 29]. Особенно отчетливая связь между вариантом rs9939609 гена FTO и ожирением обнаружена у проживающих в Пекине детей и подростков [9, 16]. Молекулярно-генетические исследования, проведенные в больших группах населения Японии и Южной Кореи, также выявили ассоциации нескольких однонуклеотидных полиморфизмов гена FTO, в том числе rs9939609, с ожирением [31, 37]. Однако изучение полиморфизмов FTO-гена у африканского населения Гамбии показало отсутствие положительной корреляции данного гена с массой тела обследуемых [25].

Несмотря на многочисленные исследования гена FTO, молекулярный механизм ассоциации его вариантов с ожирением изучен недостаточно. Ген кодирует синтез белка гомологичного AlkB - белку репарации ДНК. Семейство этих белков использует железо (II), α-кетоглутарат и диоксиген для окислительной репарации алкилнуклеотидов в однонитевых ДНК и РНК. В экспериментах in vitro было установлено, что рекомбинантный белок FTO участвует в окислительном деметилировании 3-метилтимина в однонитевой ДНК и 3-метилурацила - в РНК [35].

В исследованиях на грызунах было показано, что мРНК гена FTO детектируется во многих тканях организма, но в наибольшем количестве - в дугообразном ядре гипоталамуса, главным образом в областях, регулирующих голод/насыщение пищей, причем уровень изменения экспрессии зависит от степени голодания и других факторов, но не от уровня лептина [21, 59, 65]. Результаты исследований мутантных аллелей гена FTO (rs9939609) у детей в возрасте 4-5 лет показали, что у них отсутствует чувство насыщения пищей, т.е. дети указанного возраста могут потреблять пищу, когда они не голодны [66].

Если связь гена FTO с повышенным потреблением энергии с пищей [23] в настоящее время доказана, то влияние этого гена на расход энергии при различном уровне физической активности у лиц с ожирением нечетко выражено [44]. Показано, что снижение калорийности рациона способствует уменьшению массы тела независимо от генотипа FTO [61].

Существуют данные о связи полиморфизма гена FTO с лептином, который синтезируется в белой жировой ткани и, секретируясь затем в кровяное русло, регулирует процессы потребления пищи и расход энергии посредством центральных и периферических механизмов. При ожирении отмечается лептинорезистентность, которая препятствует нормальному проявлению эффектов данного гормона. Это, очевидно, можно объяснить наличием тесной связи между уровнем гормона в сыворотке крови и величиной жировой массы [41].

Согласно имеющимся данным, в неонатальный период лептин играет важную роль в развитии ожирения посредством воздействия на гипоталамическую регуляцию энергетического баланса [48]. В то же время в гипоталамусе детей и подростков обнаружена выраженная экспрессия гена FTO [42]. При исследовании 655 европейских подростков (среди них было 365 девушек) в возрасте 14,6±1,2 года также была выявлена связь между полиморфизмом rs9939609 гена FTO и концентрацией сывороточного лептина [41]. На основании этого авторы сделали вывод, что лептин может быть посредником между полиморфизмом гена FTO rs9939609 и выраженностью ожирения.

В ФГБУ "НИИ питания" РАМН изучали [8] ассоциации варианта rs9939609 гена FTO с ожирением у 394 взрослых (262 мужчин и 132 женщины, возраст обследуемых - 20-70 лет), работников металлургических предприятий, проживающих в Свердловской области Российской Федерации. У 34% обследованных был генотип ТТ, у 47,5% - генотип АТ и у 18,5% - генотип А, причем у женщин, страдающих ожирением, чаще встречался генотип АА (чем у мужчин с ожирением). У всех обследуемых с ожирением выявлена значительно более высокая частота генотипа АА (27,7%), чем у лиц с ИМТ <30,0 (13,0 и 36,8% соответственно). У носителей генотипа АА вероятность развития ожирения составила 3,0 (p=0,008), а у носителей генотипов АА+АТ - 1,73 (p=0,1).

В другом исследовании, также проведенном в НИИ питания РАМН, полиморфизм rs9939609 гена FTO изучали у проживающих в Московском регионе 94 человек, страдающих избыточной массой тела и ожирением. Частота встречаемости мутантного аллеля была достаточно высокой и составляла 83% (43% при гомозиготном носительстве). При этом полиморфизм rs9939609 гена FTO обнаруживался у женщин несколько чаще, чем у мужчин [2, 63, 64]. У пациентов с генотипами АА и АТ чаще (в 1,5-2 раза) отмечалось повышение уровней холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Частота выявления сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы у носителей мутантного аллеля также была значительно выше. У носителей мутантного аллеля, особенно при гомозиготном типе (АА), были более высокие масса тела и ИМТ. Абсолютная и относительная величина жировой массы оказалась статистически достоверно выше (р1<0,05, р2<0,02) у носителей генотипа АА rs9939609 гена FTO, чем у носителей генотипа ТТ; промежуточное положение заняли носители АТ-генотипа. Содержание триглицеридов в сыворотке крови также было достоверно выше (р<0,02) у носителей мутантного аллеля rs9939609 гена FTO.

Другим генетическим полиморфизмом, повышающим риск ожирения, является полиморфизм гена β3-адренорецепторов (ADRB3), который играет важную роль в регуляции величины жировой массы и связан с развитием СД. В настоящее время разрабатываются синтетические стимуляторы этих рецепторов, которые, возможно, смогут применяться при лечении, повышая интенсивность обменных процессов.

Первоначально β-адренорецепторы (ADRB) разделяли на ADRB1 и ADRB2. Впоследствии в результате фармакологических и молекулярно-генетических исследований было показано существование еще одного подтипа - ADRB3. Последовательность аминокислот в ADRB3 на 40-50% идентична таковой для β1- и β2-адренорецепторов [7]. Известно, что ADRB являются посредниками при повышении функциональной активности сердечно-сосудистой системы под воздействием стресса, однако сведения о наличии и функции ADRB3 в этой системе противоречивы. В отличие от β1- и β2-адренорецепторов подтип ADRB3 обладает гораздо более высоким сродством к норадреналину, чем к адреналину, и при стимуляции вызывает меньше побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Установлено, что воздействие на ADRB3 в эндотелии коронарных артерий и артерий молочной железы обусловливает вазодилатацию этих сосудов [12, 55]. Наряду с этим активация β3-адренорецепторов приводит к усилению катехоламинстимулированного липолиза в белой жировой ткани и термогенеза в бурой. Общее содержание ADRB3 в организме может варьировать в зависимости от увеличения массы тела, наличия инсулинорезистентности и СД 2 типа. Очевидно, что при снижении функции этого рецептора может наступить ожирение. Это позволяет рассматривать ADRB3 в качестве гена - кандидата ожирения. Мутация в кодоне 64 из ADRB3 приводит к замене триптофана на аргинин (Trp64Arg) в белке рецептора, что ассоциируется с повышенной массой тела, ранним развитием СД типа 2 и повышением резистентности к инсулину. Результаты обследования, проведенного на 11 тыс. человек, свидетельствуют о том, что у лиц с наличием варианта Trp64Arg отмечаются более высокий при нормальном гомозиготном генотипе ИМТ (в среднем на 0,30 кг/м2) и более раннее (на 22 года) развитие СД типа 2 [22].

Известно, что даже небольшая потеря массы тела (5%) под влиянием диеты и физических упражнений является эффективным средством лечения ожирения и связанных с ним осложнений, в частности метаболического синдрома и СД типа 2 [39, 40, 60].

Группой авторов [45] показано, что у носителей генотипов Trp64/Arg64 и Arg64/Arg64, страдающих ожирением (но не СД), применение низкокалорийной диеты (1520 ккал, 52% углеводов, 25% жиров и 23% белков) обусловливает менее выраженное снижение массы тела, жировой массы, окружности талии, уровня глюкозы в сыворотке крови и величины HOMA, чем у обследованных с теми же заболеваниями, но являющихся носителями генотипа Trp64/Trp64.

При исследовании полиморфизма гена ADRB3, проведенном в ФГБУ "НИИ питания" РАМН [3, 8] на той же группе пациентов с избыточной массой тела и ожирением, проживающих в Московском регионе, показано, что 12% из них являлись носителями мутантного аллеля при гетерозиготном носительстве. Полученные данные сопоставимы с результатами зарубежных исследований, которые свидетельствуют о том, что 84,6% пациентов с ожирением имеют генотип Trp64Trp и 15,4% генотип Trp64Arg ADRB3 [45]. Среди носителей генотипа Trp64Arg ожирение наблюдалось у 91% обследуемых, а среди носителей генотипа Trp64Trp - у 81%. СД типа 2 выявляли у лиц с генотипом Trp64Arg практически в 5 раз чаще, чем при генотипе Trp64Trp. Кроме того, у этих пациентов также отмечались достоверно более высокие значения величины ИМТ, абсолютной и относительной жировой массы. В процессе 2-недельного применения низкокалорийной диеты (1500 ккал) величина редукции массы тела у пациентов с генотипом Trp64Arg была на 16% менее выражена, чем у носителей аллеля дикого типа. Наряду с этим у носителей генотипа Trp64Arg отмечено более высокое содержание в сыворотке крови глюкозы и мочевой кислоты, что подтверждает данные зарубежных исследований [22, 45, 60] об ассоциации полиморфизма гена ADRB3 с выраженностью гипергликемии, инсулинорезистентностью, наличием метаболического синдрома и СД типа 2, а также более ранним развитием этого заболевания.

В заключение следует отметить, что данные литературы и результаты собственных исследований позволяют говорить о необходимости использования генетических маркеров для генодиагностики алиментарно-зависимых заболеваний, в частности ожирения, а также в качестве предиктора для разработки персонифицированной диетотерапии и прогноза ее эффективности.

Литература

1. База данных Национального Центра Биотехнологической информации США, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/? term - FTO.

2. Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. // Вопр. питания. - 2011. - № 3. - С. 13-17.

3. Батурин А.К., Погожева А.В., Сорокина Е.Ю. и др. // Вопр. питания. - 2012. - № 2. - С. 23-27.

4. Фетисова И.Н., Добролюбов А.С., Липин М.А., Поляков А.В. // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - Т. Х. - С. 1-12.

5. Ames B.N. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, N 47. - P. 17589-17594.

6. Andreasen C., Kirstine L., Stender-Petersen et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, N 1. - P. 95-101.

7. Bardou М., Rouget С. et al. // BMC Pregnancy and Childbirth. - 2007. - Vol. 7, suppl. 1. - P. 14-21.

8. Baturin A., Anohina O., Sorokina E. et al. // Obes. Facts. - 2012. - N 5. - P. 106-109.

9. Bo X., Yue S., Meixian Z. et al. // BMC Medical Genetics. - 2010. - N 11. - P. 107-111.

10. Botto L., Olney R., Erickson J. // Med Genet. - 2004. - Vol.125. - P.12-21.

11. Сhang Y.-C., Liu P., Lee W. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 2245-2252.

12. Dessy C., Moniotte S., Ghisdal P. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 948-954.

13. Do R., Bailey S.D., Desbiens K. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 1147-1150.

14. Enattah N.S., Sahi T., Savilahti E. et al. // Nat. Genet. - 2002. - Vol. 30. - P. 233-237.

15. Elias M.F., Elias P.K., Sullivan L.M. et al. // Neurobiol. Aging. - 2006. - N 1. - P. 11-16.

16. Fang Н., Yanping L., Du S. et al. // BMC Med. Genet. - 2010. - N 11. - P. 136-139.

17. Fenech M. // Food Chem. Toxicol. - 2008. - Vol. 46, N 4. - P. 13 6 5 -13 7 0 .

18. Fenech M., Noakes M., Clifton P. et al. // Br. J. Nutr. - 2005. - Vol. 93. - P. 353-360.

19. Frayling T., Timpson N., Weedon M. et al. // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 889-894.

20. Freathy R, Timpson N., Lawlor D. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 1419-1426.

21. Fredriksson R., Hagglund M., Olszewski P. et al. // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149, N 5. - P. 2062-2067.

22. Fujisawa T., Ikegami H. et al. // Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 2441-2444.

23. Gerken T., Girard C., Tung Y. et al. // Science. - 2007. - Vol. 318. - P. 1469-1472.

24. Hegele R., Jugenberg M.et al. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15. - P. 124-130.

25. Hennig B., Fulford A., Sirugo G. et al. // BMC Med. Genet. - 2009. - N 10. - P. 21-25.

26. Hinney A., Hebebrand J. // Obes. Facts. - 2008. - N 1. - P. 3 5 - 4 2 .

27. Ho A., Stein J., Hua X. et al. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. - 2010. - 93 p.

28. Hoa A., Steina J., Huaa X. et al. // PNAS. - 2010. - Vol. 107, N 18. - P. 8404-8409.

29. Horikoshi M., Hara K., Ito C. et al. // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, N 12. - P. 2461-2466.

30. Honein M., Paulozzi L., Mathews T. et al. // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2981-2986.

31. Hotta K., Nakata Y., Matsuo T. et al. // J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 53, N 6. - P. 546-553.

32. Huaixing Li, Ying Wu, Ruth J. et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 264-268.

33. Jacobsson J., Klovins J., Kapa I. et al. // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32, N 11. - P. 1730-1735.

34. Jess T., Zimmermann E., Kring S. et al. // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32, N 9. - P. 1388-1394.

35. Jia G., Yang C., Yang S. et al. // FEBS Lett. - 2008. - Vol. 582, N 23-24. - P. 3313-3319.

36. Kaput J., Rodriguez R. // Physiol. Genomics. - 2004. - Vol. 16. - P. 16 6 -17 7.

37. Karasawa S., Daimon M., Sasaki S. et al. // Endocr. J. - 2010. - Vol. 57, N 4. - P. 293-301.

38. Kauwell G. // J. Am. Diet. Assoc. - 2008. - P. 1056-1059.

39. Kopelman P. // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 635-643.

40. Knowler W., Barret-Connor E., Fowler S. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 393-403.

41. Labayen I., Ruiz J., Ortega F. et al. // Int. J. Obes. - 2011. - Vol. 35. - P. 66-71.

42. Lappalainen T., Tolppanen A., Kolehmainen M. et al. // Obesity. - 2009. - Vol. 17. - P. 832-836.

43. Legry V., Cottela D. et al. // Metabolism. - 2009. - P. 971-975.

44. Lein E., Hawrylycz M., Ao N. et al. // Nature. - 2007. - Vol. 445. - P. 168-176.

45. de Luis D., Sagrado М., Aller R. et al. // Eur. J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 18. - P. 587-592.

46. Maffeis C., Tato L. // Horm. Res. - 2001. - Vol. 55, N 1. - P. 4 2 - 4 5 .

47. Mead M.N. // Environ. Health Perspect. - 2007. - Vol. 115, N 12. - P. 582-589.

48. Mitchell J., Church T., Rankinen T. et al. // Obesity. - 2010. - Vol. 18. - P. 641-643.

49. Mьller TD, Hinney A, Scherag A. et al. // BMC Med. Genet. - 2008. - Vol. 17, N 9. - P. 85-89.

50. Olszewski P., Fredriksson R., Olszewska1 A. et al. // BMC Neuroscience. - 2009. - Vol. 10. P. 129-132.

51. Peeters A., Beckers S., Verrijken A. et al. // Mol. Genet. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 481-484.

52. Rankinen T., Zuberi A., Chagnon Y. et al. // Obesity. - 2006. - Vol. 14. - P. 529-644.

53. Rapuri P.B., Gallagher J.C. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 74. - P. 694-700.

54. Robitaille J., Hamner H., Cogswell M. et al. // Am. J Clin Nutr. - 2009. - Vol. 89. - P. 1269-1273.

55. Rozec B., Serpillon S., Toumaniantz G. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46. - P. 351-359.

56. Samanic C., Chow W., Gridley G. et al. // Cancer Causes Control. - 2006. - Vol. 17. - P. 901-909.

57. Stover P., Caudill M. // J. Am. Diet. Assoc. - 2008. - Vol. 108. - P. 14 8 0 -14 8 7.

58. Stover P. // Food Nutr. Bull. - 2007. - Vol. 28, N 1. - P. S.101-115.

59. Tews D., Fischer-Posovszky P., Wabitsch M. // Horm. Metab. Res. - 2010. - Vol. 42. - P. 75-80.

60. Thomas G., Tomlinson B. et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. - Vol. 25. - P. 545-551.

61. Timpson N., Emmett P., Frayling T. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 88. - P. 971-978.

62. Trujillo E., Davis C., Milner J. // J. Am. Diet. Assoc. - 2006. - Vol. 106. - P. 403-413.

63. Tutelian V., Baturin A., Pogozheva A. et al. 11th European Nutrition Conference Fens. - Madrid, 2011. - P. 285.

64. Tutelian V., Baturin A., Pogozheva A. // Obes. Facts. - 2012. - Vol. 5, N 1. - P. 106-110.

65. Walley A., Blakemore A. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15, N 2. - P. 124-130.

66. Wardle J., Carnell S. // Ann. Behav. Med. - 2009. - Vol. 38. - P. 2 5 - 3 0 .

67. Weisberg I., Tran P. // Mol. Genet. Metab. - 1998. - Vol. 64, N 3. - P. 169-172.

68. Yang Q., Botto L., Gallagher M. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 88, N 1. - P. 232-246.

69. Zabena C., Gonzбlez-Sбnchez J. et al. // Obes. Surg. - 2009. - Vol. 19, N 1. - P. 87-95.

70. Zimmermann E., Skogstrand K, Hougaar D.M. et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 5. - P. 159-168.