Features of cytokines and hormone status in type 2 diabetes patients at alimentary exposure

AbstractDiabetes mellitus (DM) is a main noninfectious disease, making significant influence on patients quality of life and life time. The medico-social role of diabetes is defined by wide prevalence of a disease in population and high risk of development of incapacitating complications. Therefore, considerable efforts of modern medicine focused on the study of etio-pathogenetic mechanism and the possibility of dietetic correction in this disease. In this review discusses efficacy of dietary therapy in type 2 diabetes, the role of insulin-like growth 1 (IGF-1)/insulin of pathogenesis microvascular complications. The role of inflammation in the development of microvascular complications, in the first place cytokines, act on the insulin signal pathway and affect the intracellular inflammatory kinase cascade was shown. Also, it is shown that adipose tissue inflammation modulates B-cell function and promotes progressive reduction of insulin secretion. When blood glucose levels are elevated, Glucagon-like peptide – 1stimulates insulin secretion, decrease glucagon secretion, improve B-cell function, and slows gastric emptying It determines the necessity of fulfillment of further researches of cellular and humoral immunity in diabetes mellitus and the development of personal methods in prevention and treatment of this disease.

Keywords:type 2 diabetes, cytokines, hormone peptides

Вопр. питания. - 2012. - № 3. - С. 58-65.

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) представляет собой серьезную медико-социальную проблему с сохраняющейся тенденцией к росту числа больных с хроническим течением, ранней инвалидизацией и сосудистыми осложнениями. Распространенность этого заболевания ежегодно превышает ожидаемые параметры.

По данным Международной федерации диабета, заболеваемость СД 2 носит эпидемический характер [23], превышая по темпам распространения все неинфекционные заболевания. За последние 20 лет численность больных СД 2 типа в мире увеличилась почти в 3 раза: с 130 млн в 1990 г. до 360 млн в 2011 г. Прогнозируется, что к 2020 г. общая численность больных СД составит 438 млн, причем более 90% составят пациенты СД 2. По данным официальной статистики, в РФ в 2011 г. числилось 3,27 млн больных СД 2 [1, 22], однако с учетом невыявленных случаев заболевания возможно превышение зарегистрированного уровня в 2-3 раза.

Согласно определению ВОЗ, к СД относится группа метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [52, 69, 78]. При СД 1 нарушение углеводного обмена связано с гибелью базофильных клеток эндокринной части поджелудочной железы, что приводит к абсолютной недостаточности инсулина. При СД 2 нарушения углеводного обмена вызваны преимущественно резистентностью к инсулину и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным дефектом секреции инсулина, сочетающимся с инсулинорезистентностью (ИР).

Социальная значимость СД 2 состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и высокой летальности, обусловленной поздними сосудистыми осложнениями - микроангиопатией (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатией (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатией. Успех терапии СД 2 определяет, с одной стороны, прогноз жизни пациентов, а с другой - снижение финансовых расходов на лечение этого тяжелого хронического заболевания. Прямые затраты на СД включают стоимость лекарственных препаратов, лечение в стационаре, диагностику, контроль пациентов с СД 2, санаторно-курортное лечение, а также личные затраты пациента и членов его семьи на терапию диабета. Так, в США в 2007 г. общая сумма затрат на лечение диабета оценивалась в 147 млрд долларов. Значительная часть этих средств (116 млрд долларов) была израсходована на оказание медицинской помощи, связанной главным образом с лечением осложнений. В России прямые затраты, связанные с СД, в 2003 г. составили 249,07 млрд рублей (8,5 млрд долларов) [29].

Общепризнанно, что оптимально сбалансированная диета при СД 2 требует контроля калорийности, количества и качественного состава белка, жира, углеводов, пищевых волокон (ПВ), адекватного содержания витаминов, макро- и микроэлементов, соответствующих потребностям каждого конкретного больного [1]. Основные параметры диеты, характеризующие ее химическую структуру и калорийность, определены, регламентированы и рекомендованы для применения в клинической практике многочисленными организациями: экспертной группой ВОЗ, Исследовательской группой по изучению питания при СД (DNSG), Европейской ассоциации по исследованию диабета (EASD), Американской диабетической ассоциацией и др.

Вместе с тем успехи диабетологии и нутрициологии в расшифровке механизмов влияния эссенциальных нутриентов, биологически активных веществ и их комбинаций на основные звенья патогенеза СД 2, в том числе на ИР, связанную с уровнем медиаторов воспаления, включая провоспалительные цитокины - интерлейкины (ИЛ) ИЛ-6, ИЛ-1β, фактор некроза опухолей-α (ФНО-α) и др. [25, 34, 41, 49], обусловливают необходимость модификации и конкретизации ряда существующих положений по формированию белкового, жирового, углеводного, витаминного и минерального состава диеты. В исследованиях показано, что насыщенные жиры и трансизомеры ненасыщенных жирных кислот могут вызывать нарушение иммунитета организма и развитие ИР после еды. Так, потребление пищи, богатой жирами, сопровождалось повышением уровня ИЛ-18 и снижением содержания адипонектина, указывая на снижение чувствительности к инсулину после приема жирной пищи. Нежирная пища, богатая углеводами, напротив, снижала уровень ИЛ-18 независимо от наличия или отсутствия СД 2. Через 2-4 ч после приема жирной пищи уровень провоспалительных цитокинов в крови повышался не только у больных СД 2, но и у здоровых людей [25].

В связи с вышеизложенным становится понятно, насколько актуально не только понимание механизмов развития СД, но и поиск персонифицированных методов диагностики и лечения этого заболевания, включая применение диетотерапии.

Цитокиновый статус у больных СД 2

Одной из проблем диабетологии является изучение патогенеза микро- и макрососудистых осложнений СД 2, гормонально-метаболических аспектов развития осложнений, разработка и внедрение в практическое здравоохранение методов их профилактики и лечения. В последнее время большой интерес вызывает механизм межклеточных взаимодействий, регуляция которых осуществляется системой цитокинов. Они определяют тип и длительность иммунного ответа, контролируют развитие и течение пролиферативных и других процессов [3].

Цитокины - пептидные медиаторы иммунной системы, необходимые для ее развития, функционирования и взаимодействия с другими системами организма. Большинство цитокинов продуцируется не постоянно, быстро синтезируется и секретируется, поэтому в сыворотке они могут присутствовать в очень малых (пикомолярных) количествах [19].

Одним из условий развития ответа клеток на действие цитокинов является их соединение с мембранными рецепторами, которые обеспечивают передачу сигналов внутрь клетки [27].

В последнее время обсуждается роль цитокинов в развитии СД и его поздних осложнений (ретинопатии и нефропатии) [24]. Считается, что именно эти соединения непосредственно участвуют в процессе фиброгенеза, определяя степень выраженности склероза [17].

Цитокины способны не только непосредственно повреждать структуру базальной (БМ) и клеточных мембран, но и стимулировать синтез новых цитокинов [6]. Регенерация поврежденной БМ при СД резко понижена и извращена за счет повреждения осуществляющих ее клеток и нарушения мембрано- и межклеточных взаимодействий в микрососудах [2, 10].

Существуют данные о значении цитокинов в формировании атеросклеротических повреждений [67]. В последние годы появились клинические и экспериментальные работы, показывающие, что одним из патогенетических механизмов атеросклероза является генерализованное или хроническое воспаление, о степени выраженности которого можно судить по содержанию в крови таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, фибриноген [16, 65].

ФНО-α относится к провоспалительным цитокинам, продуцируется макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, фибробластами, клетками некоторых опухолей [13, 36]. В норме ФНО-α играет фундаментальную физиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаях способен оказывать патологическое действие, участвуя в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушениях и метаболическом истощении при различных заболеваниях человека инфекционной и неинфекционной природы [62]. ФНО-α участвует в регуляции иммунных процессов и апоптоза [72]. Его локальное действие приводит к повышению миграции клеток, активации фагоцитоза, повышенной продукции провоспалительных цитокинов, клеточному сдвигу в сторону Т-хелперного звена [9].

В ряде работ описан повышенный уровень ФНО-α в крови у больных СД 1 и 2 [30, 55, 75]. Хорошо изучена роль ФНО-α в развитии СД 1 и доказано его цитотоксическое воздействие на β-клетки поджелудочной железы in vivo [53]. Имеются данные о том, что ФНО-α может приводить к развитию ИР у больных СД 2 [54], которая в дальнейшем обусловливает развитие сосудистых осложнений СД и ухудшение качества жизни больных.

В многочисленных работах продемонстрировано стимулирующее влияние ФНО-α и ИЛ-6 на мезангиально-клеточную пролиферацию в опытах in vitro. Ряд авторов при исследовании биоптатов почечной ткани выявили высокий уровень мРНК ИЛ-6 и ФНО-α в области пролиферации мезангиальных клеток (МК) [73]. Обнаружена тесная корреляционная зависимость между высоким уровнем ИЛ-6 [31], ФНО-α [53] в моче и диффузной мезангиальной пролиферацией в нефробиоптатах у больных IgA-нефропатией, мезангиопролиферативным гломерулонефритом (МПГН) без IgA-депозитов, МПГН с IgM-депозитами. При исследовании детей, страдающих IgA-нефропатией, S. Inaba [50] обнаружил сильную корреляцию между уровнем сывороточного ФНО-α и выраженностью мезангиально-клеточной пролиферации. В ряде работ было показано стимулирующее действие ФНО-α на адгезию моноцитов и лимфоцитов к МК in vitro [56]. Некоторые авторы [68] выявили повышенные значения ФНО-α только у мужчин, страдающих СД.

ИЛ-1β является продуктом активированных макрофагов и, в меньшей степени, других типов клеток (Т-лимфоцитов, естественных киллеров, нейтрофилов, кератиноцитов, астроцитов, фибробластов, клеток Лангерганса, дендритных, эндотелиальных, синовиальных, гладкомышечных и мезангиальных клеток) [26]. ИЛ-1β способен запускать каскад продукции других цитокинов, приводящих к активации Т- и В-лимфоцитов [20]. Стимуляторами его синтеза являются грамположительные бактерии и их эндотоксин, вирусы, иммунные комплексы (ИК) [47]. Подавляется секреция ИЛ-1β глюкокортикоидами и некоторыми простагландинами [11]. Установлено, что продукты гликирования белков и липидов могут стимулировать макрофаги, которые в свою очередь начинают вырабатывать ФНО-α, ИЛ-1β, повреждая эндотелий сосудов [61]. Согласно [56], ИЛ-1β играет важную роль в патогенезе диабетической нефропатии (ДН). Указанные авторы исследовали участие ИЛ-1β в развитии ДН у корейцев, страдающих СД 2. Аллель ИЛ-1β чаще обнаруживали у больных СД 2 с ДН, чем у больных СД 2 без ДН, и значительно реже среди здоровых. Кроме того, ими выявлена взаимосвязь между уровнем ИЛ-1β и поражением почек, что позволяет предполагать возможное участие ИЛ-1β в развитии ДН [56].

Известно, что ИЛ-4 продуцируется Т-клетками. Способность ИЛ-4 ингибировать ремоделирование тканей стенки сосудов при атеросклерозе и уменьшать синтез фибриногена гепатоцитами, а также стимулировать свертывание крови и активировать фибринолиз позволяет отнести его к противовоспалительным цитокинам [76]. Данные, описывающие уровень ИЛ-4 у больных СД, немногочисленны. Однако рядом авторов отмечено снижение уровня этого цитокина в крови. Так, выявлено, что ИЛ-4 обладает свойством протекции и предотвращает развитие СД 1 в моделях на грызунах. У больных СД 1 уровень ИЛ-4 понижен, причем у больных в "медовом месяце" заболевания он выше, чем при манифестации болезни, но значительно ниже, чем у здоровых людей [33]. При длительности заболевания более 2 лет уровень ИЛ-4 характеризуется широким разбросом значений, однако в среднем он ниже, чем у здоровых [6]. Это позволяет заключить, что дисбаланс воспалительных и противовоспалительных цитокинов может играть роль в стимуляции воспалительного и аутоиммунного процесса в поджелудочной железе, в частности в ее островках Лангенгарса, и приводить к развитию СД 2.

В противоположность этим данным описывается роль ИЛ-4 в повреждении β-клеток при СД 1. Некоторые авторы [46] показали, что введение анти-ИЛ-4 моноклональных антител in vivo на мышах нейтрализует развитие СД 1. Среди других функциональных особенностей ИЛ-4 в организме в исследованиях in vitro отмечено снижение продукции общей фракции ИЛ-4 при хронической почечной недостаточности в 2 раза [5].

Выявлено достоверное повышение уровня ИЛ-6 в плазме крови больных СД 2 по сравнению с таковым у обследованных без диабета [60], показана зависимость повышения ИЛ-6 от длительности заболевания СД 2 [44]. Однако существуют [35] данные, согласно которым уровень ИЛ-6 у больных СД 2 не отличался от такового у здоровых людей. Также описывается [79] снижение уровня ИЛ-6 в островках поджелудочной железы у больных СД 1 типа. Установлено [64], что ИЛ-6 может реабсорбироваться, катаболизироваться и экскретироваться почечными канальцами, поэтому его уровень в моче связан не только с пролиферацией МК, но и со степенью нарушения почечных функций.

Как известно, ИЛ-8 вырабатывается моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами, нейтрофилами, фибробластами и клетками эндотелия. Он стимулирует хемотаксис нейтрофилов, субпопуляции Т-лимфоцитов и базофилов, активирует выброс лизосомальных ферментов нейтрофилами, их дегрануляцию и повышает сродство нейтрофилов и моноцитов к эндотелиальным клеткам [74].

Выделяют несколько видов интерферонов (ИФН). Так, ИНФ-α вырабатывается В-лимфоцитами, естественными киллерами (NK-клетки), моноцитами и макрофагами. Он обладает антивирусной активностью, повышает поверхностную экспрессию антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости (МНС) на клетках разных типов [14]. В то же время ИНФ-γ, вырабатываемый в основном лимфоцитами и NK-клетками [18], является важным медиатором между Т-лимфоцитами и макрофагами, оказывает большое влияние на иммунную систему организма и функцию разных тканей организма. Он увеличивает поверхностную экспрессию антигенов I класса МНС на клетках различных типов, повышает поверхностную экспрессию антигенов II класса МНС на антигенпрезентирующих клетках; обладает новоопухолевой активностью, активирует макрофаги, стимулирует иную цитотоксичность, увеличивает макрофагальный киллинг.

Гормональный статус у больных СД 2

Наиболее важные глюкозорегулирующие факторы - это гормоны, регуляция секреции которых является сложным процессом. Глюкоза, особенно ее содержание в плазме крови, - самый важный фактор, определяющий секрецию глюкозорегулирующих гормонов, включая инсулин, глюкагон, адреналин, соматотропин и кортизол [12].

Инсулин - основной гормон, снижающий концентрацию глюкозы, подавляет ее эндогенную продукцию и стимулирует ее утилизацию инсулинчувствительными тканями, понижая концентрацию глюкозы в плазме [1]. Инсулин подавляет продукцию глюкозы печенью и стимулирует поглощение глюкозы, запасание и утилизацию тканями, такими как мышцы и жировая ткань. В постабсорбционном состоянии инсулин регулирует концентрацию глюкозы в тканях, прежде всего за счет ограничения продукции глюкозы печенью. Для стимуляции утилизации глюкозы необходимы более высокие концентрации инсулина, которые возникают после приема пищи. В дополнение к прямому воздействию на гепатоциты инсулин уменьшает продукцию глюкозы печенью путем снижения содержания жирных кислот, предшественников глюконеогенеза и концентраций глюкагона в кровотоке, а также путем усиления вагусных эффектов, возможно, через воздействие на гипоталамус [12].

В основе патогенеза СД 2 лежит ИР (снижение опосредованной инсулином утилизации глюкозы тканями), которая реализуется на фоне секреторной дисфункции β-клеток эндокринной части поджелудочной железы [6]. Недавно показано, что инсулин обладает выраженными противовоспалительными свойствами, что поможет глубже понять патогенез СД 2 [34]. С годами у пациентов СД 2 возрастают сывороточные концентрации антиактиватора плазминогена-1 и С-реактивного белка [42]. Сначала этот факт не удавалось объяснить, но потом обнаружилось, что инсулин оказывает выраженное провоспалительное действие и подавляет синтез обоих белков [37, 38].

Известно, что избыток антиактиватора плазминогена-1 и С-реактивного белка сопряжен с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [59]. Предположение о противовоспалительном действии инсулина появилось, когда стало известно, что этот гормон способен расширять артерии, вены и сосуды микроциркуляторного русла [25]. В дальнейшем эксперименты, доказывающие противовоспалительное действие инсулина, впервые были проведены in vitro на эндотелиальных клетках аорты человека. В ходе этих экспериментов выяснилось, что инсулин в физиологических концентрациях подавляет экспресиию провоспалительной молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), хемокинов, белка хемотаксиса моноцитов-1 и основного провоспалительного фактора транскрипции NFkB в этих клетках [32]. К тому же оказалось, что инсулин ингибирует матриксную металлопротеиназу-9 и фактор роста эндотелия - 2 основных медиатора, участвующих в распространении воспаления и повышении проницаемости сосудов. Показано также, что инсулин оказывает антиагрегационное действие как in vitro, так и in vivo. Этот его эффект обусловлен активацией NO-синтазы тромбоцитов, высвобождением окиси азота и, как следствие, усилением синтеза цГМФ гуанилатциклазой [25]. Антиагрегационное действие инсулина способствует усилению его противовоспалительной активности, поскольку тромбоциты несут лиганд рецепора CD 40, при связывании с рецептором активирующий воспаление [58].

Глюкагон, адреналин, соматотропин и кортизол являются контринсулярными гормонами. В ответ на падение концентрации глюкозы в плазме α-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы секретируют глюкагон в систему портального кровообращения. Считают, что в физиологических условиях он действует только на печень, не стимулирует липолиз, а в комбинации с низкой концентрацией глюкозы он поддерживает кетоногенез в печени. В течение нескольких минут глюкагон активирует гликогенолиз и до некоторой степени глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью. Несмотря на продолжающуюся гиперглюкагонемию, продукция глюкозы возвращается к базальным коэффициентам через 90 мин, хотя гормон продолжает поддерживать концентрацию глюкозы. Вместо этого увеличение концентрации глюкагона вызывает дальнейшее повышение концентрации глюкозы, что является результатом индуцированной глюкозой секреции инсулина и, возможно, ауторегулирующего эффекта гипергликемии, хотя в этом могут участвовать и другие факторы. Глюкагон в отличие от адреналина не мобилизует предшественников глюконеогенеза. Сам по себе глюкагон оказывает относительно небольшое влияние на глюконеогенез [43].

Гормоноподобные пептиды

В крови идентифицированы многие соединения, обладающие структурным и функциональным сходством с классическими гормонами, в том числе с гормонами островковой ткани поджелудочной железы. Их источниками служат клетки органов, которые не принято относить к эндокринной системе. Этот факт лишь подчеркивает относительность традиционных представлений об эндокринной системе и свидетельствует об участии практически любой ткани в гормональной (эндо-, пара- или аутокринной) регуляции жизнедеятельности организма.

Отдельного внимания заслуживают белки семейства инсулиноподобных факторов роста (ИФР). К ним относятся ИФР-1 и ИФР-2 [21] - близкие по строению одноцепочечные полипептиды, обладающие высокой гомологией с проинсулином [57]. ИФР-1 играет важную роль в пре- и постнатальном развитии организма. Биологическая активность этого цитокина многогранна: он обеспечивает пролифирацию, рост и дифференцировку различных клетов, а также пролонгирует срок их жизни. Его синтезируют в первую очередь гепатоциты под контролем гормона роста, а также клетки других органов и тканей [21]. В крови ИФР-1 взаимодействует со специфическими белками, получившими название белков, связывающих ИФР-1. Они играют роль модуляторов действия ИФР-1, которые опосредованно специфически связаны с рецепторами ИФР-1R [66]. ИФР-1 - достаточно мощный митоген для эндотелиоцитов, он усиливает экспрессию факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов и фактора роста фибробластов [15].

Среди множества механизмов развития микрососудистых осложнений СД (например, диабетическая нефропатия и диабетическая ретинопатия) одним из важнейших является действие ИФР, влияющих на функцию сосудов непосредственно или посредством стимуляции других механизмов. В почках гормон роста и ИФР-1 играет важную роль в регуляции почечной гемодинамики и абсорбции Ka+, Na+ и воды. Показано, что почечные клубочки являются местом синтеза и действия ИФР-1. Непосредственно в почках ИФР-1 является сильным митогеном для мезангиальных клеток клубочка, стимулирует продукцию протеогликана, фибронектина и каллогена IV типа. Кроме того, за счет увеличения объемов клубочков под воздействием ИФР-1 при растягивании клеток мезангия может стимулироваться продукция трансформирующего фактора роста-β, который считается основным фактором развития дистрофических изменений в почках. В эксперименте было показано, что начальной гипертрофии и гиперфункции почек при СД предшествует повышение уровня ИФР-1 [28]. В патогенезе развития диабетической ретинопатии ИФР-1 не только является мощным митогеном для эндотелиоцитов, но и ускоряет хемотаксис эндотелиоцитов, которые мигрируют в процессе интраокулярной неоваскуляризации из глубоких слоев сетчатки в стекловидное тело, где и происходит образование новых сосудов. Накапливаясь во внутриглазной жидкости, ИФР-1 может стать причиной рубеоза радужной оболочки [70]. При пролиферативной диабетической ретинопатии уровень ИФР-1 в сыворотке крови и стекловидном теле повышается [71].

На разных стадиях нефропатии, возникающей при СД 1, была изучена экскреция ИФР-1 и фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) показано, что у больных с микроальбуминурией и протеинурией их выведение с мочой выше, чем у больных с нормальной альбуминурией (для ИФР-1 соответственно р=0,004 и р=0,00008; для ФРЭС - р=0,06 и р=0,02). Экскреция ростовых факторов обратно коррелировала со скоростью клубочковой фильтрации и уровнем Hb (для ИФР соответственно r=-0,43 и 0,41; для ФРЭС - r=-0,14 и -0,27).

У больных с нормо- и микроальбуминурией экскреция ИФР-1 была связана с толщиной клубочковой и канальцевой базальной мембраны (r=0,59 и r=0,53) и числом малых отростков подоцитов (r=-0,69). Экскреция ФРЭС коррелировала с объемом мезангия (r=0,69) и толщиной клубочковой базальной мембраны (r=0,53). ИФР-1, в отличие от ФРЭС, положительно коррелировал с НbА1с (r=0,47 и r=0,02). Можно сделать вывод, что повышенная экскреция с мочой ИФР-1 и ФРЭС у больных СД 1 связана с развитием нефропатии и может использоваться для ранней диагностики этого осложнения [4]. Следует отметить, что при СД 2 и ожирении часто отмечается резистентность не только к инсулину, но и к ИФР-1. В таких условиях он перестает стимулировать поглощение глюкозы мышцами in vitro. Иными словами, изменение уровня ИФР-2 предсказывает скорость прибавки массы тела у больных СД 2.

Глюкагоноподобные пептиды

В последние годы получило развитие новое и перспективное направление в лечении СД 2, основанное на использовании эффекта инкретинов [8]. Многочисленные убедительные данные, свидетельствующие о важной роли таких гормонов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) [1]. Так называемый инкретиновый эффект впервые был описан в 1960-х гг., когда заметили, что прием глюкозы внутрь вызывает значительно более сильную секрецию инсулина, чем такое же количество глюкозы введенное внутривенно. Эффект возрастания секреции инсулина при попадании глюкозы в ЖКТ был назван кишечной секрецией инсулина. Впоследствии было установлено, что инкретиновый эффект обусловлен мощной стимуляцией секреции инсулина пищеварительными гормонами [25, 77], а позднее было доказано, что инкретиновый эффект у больных СД 2 существенно ниже, чем у здоровых людей.

Инкретины инактивируются ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4) в NHH-терминальной части и характеризуются коротким периодом полужизни (6 мин для ГИП и 2 мин для ГПП-1) [39]. ГПП-1 - это основной инкретин, регулирующий метаболизм углеводов. Он секретируется при нагрузке глюкозой и после приема пищи эпителиальными клетками слизистой оболочки стенки ободочной и подвздошной кишки [48, 40]. ГПП-1 оказывает непосредственное влияние не только на синтез инсулина поджелудочной железой, но и на состояние и функциональную активность печени, желудка, мозга, сердечной мышцы [8]. ГПП-1 стимулирует обусловленную глюкозой секрецию инсулина, подавляет секрецию глюкагона (особенно после еды), замедляет опорожнение желудка (которое при СД 2 может быть ускорено) [48, 78]. ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии. Как только уровень глюкозы плазмы снижается до нормального (приблизительно до 4,5 ммоль/л) инсулиностимулирующий эффект ГПП-1 исчезает. Помимо стимуляции секреции инсулина, ГПП-1 оказывает воздействие на все этапы процесса биосинтеза инсулина, т.е. подготавливает запасы инсулина к его секреции, предупреждает истощение запасов инсулина вследствие стимуляции его секреции.

ГПП-1 вызывает снижение секреции глюкагона. Предполагают, что этот эффект может быть опосредован непрямым действием через стимуляцию секреции инсулина и соматостатина или прямым действием ГПП-1 на α-клетки поджелудочной железы, поскольку в них обнаружены и рецепторы к ГПП-1. Подтверждением прямого действия ГПП-1 на α-клетки поджелудочной железы является тот факт, что у больных СД 1 (при полном отсутствии секреции инсулина) введение ГПП-1 подавляло секрецию глюкагона и снижало гликемию. Подавление секреции глюкагона под воздействием ГПП-1 также носит глюкозозависимый характер [8].

Кроме того, этот инкретин усиливает чувство насыщения после приема пищи, снижает потребление пищи и аппетит, действуя, вероятно, через центральную нервную систему [45]. Поскольку рГПП-1 были найдены в ядрах гипоталамуса, отвечающих за процессы насыщения, воздействие на эти рецепторы может влиять на пищевое поведение [63]. У пациентов с СД 2, лиц с ожирением, ИР наблюдается значительное снижение инкретинового эффекта, т.е. снижение секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой при сохранной его секреции в ответ на внутривенную нагрузку глюкозой [8]. Снижение инкретинового эффекта ведет за собой нарушение инсулинового ответа на прием углеводов и, соответственно, повышение уровня глюкозы в крови. Установлено, что снижение инкретинового ответа у больных СД 2 связано с более низкой секрецией ГПП-1 (при сохранной секреции ГИП). На стадиях предиабета (т.е. у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе) также отмечается снижение секреции ГПП-1, однако менее выраженное, чем у больных, страдающих СД 2 [25]. Из представленных данных следует, что сниженный инкретиновый эффект у пациентов с СД 2 является, скорее, следствием, а не причиной развития диабета.

Таким образом, накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о необходимости раннего выявления и коррекции модифицируемых факторов риска развития и прогрессирования СД 2. Такой подход позволит замедлить и/или предупредить прогрессирование поражения внутренних органов и увеличить продолжительность жизни больных СД и улучшить ее качество. Проблема функционирования системы цитокинов до сих пор мало изучена, поэтому необходимы исследования роли цитокинов в патогенезе СД 2 и его осложнений. Успехи развития современной иммунологии показали эффективность применения антител к цитокинам и факторам роста при некоторых аутоиммунных, онкологических и вирусных заболеваниях, что определяет необходимость исследования клеточного и гуморального иммунитета при СД и разработки персонифицированных методов профилактики и лечения этого заболевания, в том числе с использованием современных инновационных технологий лечебного питания. Одним из таких методов является персонифицированная диетотерапия, направленная на восстановление нарушенного гомеостаза глюкозы, снижение избыточной массы тела, нормализацию артериального давления и коррекцию других факторов риска сосудистых осложнений, включая маркеры воспаления, способствующие развитию ИР.

Литература

1. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 704 с.

2. Балаболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2001. - 320 с.

3. Бондарь И.А. / / Пробл. эндокринол. - 2007. - № 2. - С. 34-40.

4. Бондарь И.А., Климентов В.В. // Пробл. эндокринол. - 2007. - № 2. - С. 5.

5. Громова Е.Г. // Иммунология. - 2002. - № 1. - C. 61-62.

6. Дедов И.И. Эндокринология. - M.: Медицина. - 2000. - 630 с.

7. Дедов И.И. , Шестакова М.В., Миленькая Т.М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия. - М.: Медицина. - 2001. - 176 с.

8. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа. - М.: Медицина, 2010. - 60 с.

9. Клебанова Е.М. // Клин. мед. - 2006. - № 8. - С. 40-43.

10. Князева Л.А. // Иммунология. - 2005. - № 3. - С. 175-177.

11. Корнева Е.А, Е.Г. Рыбакина, Е.Е. Фомичева. // J. Immunorehabil. - 1998. - № 10. - P. 38-48.

12. Кроненберг Г.М.. Мелмед Ш., Полонски К.С. и др. Эндокринология по Вильямсу. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 280 с.

13. Мадеева Д.В. // Вопр. биол. мед. и фармацевт. химии. - 2007. - № 1. - С. 49-55.

14. Нефед В.Л. Диагностическое и прогностическое значение нарушений цитокинового статуса в развитии ангиопатий при сахарном диабете второго типа: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Саратов, 2008. - 22 с.

15. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. - M.: Медицина, 1995. - 26 с.

16. Пархоменко А.Н. // Укр. кардиол. журн. - 2002. - № 2. - С. 11-17.

17. Паунова С.С. // Нефрология и диализ. - 2005. - № 2. - C. 130-134.

18. Риккен Карл-Хайнц. Воспаление: ключевая функция процесса излечения. - M.: Арнебия, 2005. - 80 с.

19. Сергеева Т.В. // Рос. педиатр. журн. - 2000. - № 5. - С. 20-22.

20. Симбирцев А.С. // Иммунология. - 1999. - № 4. - С. 9-15.

21. Сыроедова О.Н. // Пробл. эндокринол. - 2008. - № 2. - С. 7-10.

22. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. - М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 452 с.

23. Тишова Ю.А., Калиниченко С.Ю. // Леч. врач. - 2010. - № 3. - С. 15. 24. Третьяк Е.Б. // Вестн. офтальмол. - 2010. - № 6. - С. 53-57.

25. Фонсека В. Метаболический синдром. - М.: Практика, 2011. - 272 с.

26. Фрейдлин И.С. // Мед. иммунол. - 2001. - № 4. - С. 499-514.

27. Черешнев В.А. // Там же. - 2001. - № 3. - С. 361-368.

28. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. - М.: Медицинское информационное агенство, 2009. - 482 с.

29. Ягудина Р.И. Фармакоэкономика сахарного диабета второго типа. - М.: Медицинское информационное агенство, 2011. - 352 с.

30. Abdel A. // Eastern Mediterranean Health J. - 2001. - N 4/5. - P. 671-678.

31. Akutsu Y. // Hokkaido Igaku Zasshi. - 1994. - N 4. - P. 686-696.

32. Aljada A., Dandona P. // Metabolism. - 2000. - N 1. - P. 147-150.

33. Berman M.A. // J. Immunol. - 1996. - Vol. 10. - P. 4690-4696.

34. Carr D.B., Utzschneider K.M. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 2 0 8 7- 2 0 9 4 .

35. Dandona P., Aljada A. // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 1448-1454.

36. Dandona P., Aljada A. et al. // Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 3257-3265.

37. Drucker D.J. // Endocrinology. - 2001. -Vol. 142. - P. 521-527.

38. Drucker D.J. // Diabetes. - 1998. - Vol. 47. - P. 159-169.

39. Eitner F. // Kidney Int. - 1997. - Vol. 51. - P. 69-78.

40. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 1126. - P. 2735-2752.

41. Gustavson S.M., Chu C.A., Nishizawa M. et al. // Am. J. Physiol. - 2003. - Vol. 285. - P. 534-544.

42. Erbagci A.B. // Clin. Biochem. - 2001. - Vol. 34, N 8. - P. 6 4 5 - 6 5 0 .

43. Flint A., Raben A., Astrup A. et al.. // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101. - P. 515-520.

44. Hammond K.J. // Exp. Med. - 1998. - Vol. 7. - P. 1047-1056.

45. Hogoust K.A. lnterleukin-1 (IL-1) release from monocyte cells stimulated with lipopoly-sacharide // J. Cell Biol. - 1990. - P. 464-465.

46. Holst J.J. // Trends Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 10. - P. 2 2 9 - 2 3 5 .

47. Holst J.J., Gromada J. // J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 287. - P. E199-E206.

48. Inaba S. // Nephron. - 1996. - Vol. 4. - P. 518-522.

49. Karlsson M.G. // Acta Diabetol. - 1998. - Vol. 3. - P. 137.

50. Kreymann B., Williams G. // Lancet. - 1987. - Vol. 2. - P. 1300-1304.

51. Lee W.T. // Korean J. Intern. Med. - 1994. - N l. - P. 1-8.

52. Lechleitner M. // Ibid. - 2000. - Vol. 248. - P. 67-76.

53. Lechleitner M. // Diabet. Med. - 2002. - Vol. 11. - P. 949-953.

54. Lee S.H. // Am. J. Nephrol. - 2004. - N 4. - P. 410-414.

55. Lewitt M.S. // Eur. J. Endocrinol. - 2010. - Vol. 163(2). - P. 233-242.

56. Libby P., Simon D.I. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 17 18 -17 2 0 .

57. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 113 5 -114 3 .

58. Lim H.S. // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 2524-2528.

59. Lopez-Virella M. F. // Ann. Med. - 1996. - Vol. 28. - P. 347-354.

60. Mysliwska J. // Horm. Metab. Res. - 1998. - N 3. - P. 158-161.

61. Naslund E., Barkeling B., King N. et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1999. - Vol. 23. - P. 304-311.

62. Nakamura A. // Nephron. - 1995. - N 4. - P. 416-420.

63. Nishimura F. // J. Periodontol. - 2003. - N 1. - P. 97-102.

64. Nauck M.A., Wollshlager D. et al. // Diabetologia. - 1996. - Vol. 36. - P. 15 4 6 -15 5 3 .

65. Papanicolaou D.A. 10th International Congress of Endocrinology. - San Francisco; Bethesda: Endocrine Soc Pr., 1996. - P. 3 4 6 .

66. Pfeiffer A. // Horm. Metab. Res. - 1997. - N 3. - P. 111-114.

67. Ratter F. // Int. Immunol. - 1999. - N 4. - P. 519-527.

68. Ruggiero D., Lecomte M. et al. // Diabet. Metab. - 1997. - N 1. - P. 3 0 - 4 2 .

69. Spranger J., Pfeiffer A.F. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2001. - N 2. - P. 438-450.

70. Su X. // J. Immunol. - 2000. - N 5. - P. 2523-2532.

71. Taniguchi Y. // Nephron. - 1996 . - N 4. - P. 652-660.

72. Thomson A.W. The Cytokine. - Lond.: Science, 1994. - 615 p.

73. Ubink-Veltmaat L.J. // Eur. J. Epidemiol. - 2003. - Vol. 8. - P. 7 9 3 - 8 0 0 .

74. Vasse M. // Br. J. Haematol. - 1996. - Vol. 4. - P. 955-961.

75. Vilsbol T., Holst J.J. // Diabetologia. - 2004. - Vol. 47. - P. 357-366.

76. World Health Organisation. Defenition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and Complication: Report of WHO Consultation. - 1999. - P. 99.

77. Yamagata K. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1996. - N l. - P. 37-46.

78. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 824-830.